Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) - эффективные средства контроля острой и хронической боли, широко используемые в комплексной терапии хронических ревматических заболеваний (РЗ). При этом большинство ревматологов рассматривают НПВП как необходимое, но при этом только симптоматическое средство, применение которого позволяет уменьшить страдания и повысить качество жизни пациентов, но не способно изменить течение заболевания [1, 2].
Подобное суждение в целом оправдано в отношении использования НПВП при таких РЗ, как ревматоидный артрит (РА) и остеоартроз (ОА). До сих пор отсутствуют клинические данные, подтверждающие способность НПВП замедлять деструкцию суставов при этих нозологических формах; более того, использование некоторых НПВП (например, индометацина) может способствовать прогрессированию ОА [3].
Однако есть РЗ, при которых НПВП оказывают не только симптоматическое, но и отчетливое патогенетическое действие. Это большая группа серонегативных спондилоартритов, в частности анкилозирующий спондилит (АС).
Патогенез АС связан с хроническим аутовоспалением, которое возникает на фоне наследственной предрасположенности и имеет в своей основе нарушение регуляции активности Т-лимфоцитов - цитотоксических клеток CD8+ (Т-киллеров). Главным плацдармом патологического процесса в дебюте АС становятся энтезисы - область прикрепления связок, сухожилий и фасций к кости. Инфильтрация этой области лимфогистиоцитарными клетками и гиперпродукция цитокинов - интерлейкинов (ИЛ) 1, 6, а также фактора некроза опухоли (ФНО) приводит к выраженному деструктивному воспалению костной ткани - остеиту [4-6]. Одновременно с воспалительным процессом (на фоне его стихания или даже в отсутствие выраженных воспалительных изменений) в области пораженных энтезисов развивается весьма характерный для АС процесс хондроидной метаплазии и дефектной эндохондральной оссцификации. Слияние отдельных участков дефектного остеогенеза приводит к формированию синдесмофитов и анкилоза, который проявляется прогрессирующим нарушением функции позвоночника [7-9].
Как и при других РЗ, современная концепция лечения АС предполагает целенаправленное воздействие на основные элементы патогенеза этого заболевания. Соответственно главными «мишенями» фармакотерапии при АС следует считать хроническое воспаление и эктопический остеогенез в области энтезисов и связок позвоночного столба.
Одним из наиболее мощных средств противовоспалительной терапии считаются генно-инженерные биологические препараты (ГИБП) - антицитокиновые средства, такие как ингибиторы ФНО (этанерсепт, инфликсимаб, адалимумаб и др.). Эти препараты эффективно подавляют системные и локальные проявления острого воспаления при АС; однако в отличие от РА их структурно-модифицирующее действие при этом заболевании отсутствует [10-12]. К настоящему времени показана способность ингибиторов ФНО тормозить образование синдесмофитов лишь при их длительном (6-8 лет) применении [13-15].
Как ни удивительно, но «старые добрые» НПВП в этом плане гораздо перспективнее: имеются серьезные основания считать, что длительный непрерывный прием этих препаратов в противовоспалительных дозах позволяет не только эффективно контролировать симптомы АС, но замедлять рентгенологическое прогрессирование этого заболевания [16-18].
НПВП, основное действие которых связано с блокадой циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) и подавлением синтеза простагландинов (ПГ), способны задерживать развитие воспалительного повреждения ткани. Ведь ПГ не только медиаторы боли; эти активные вещества оказывают множество биологических эффектов, лежащих в основе воспалительной реакции. Они вызывают хемотаксис основных «агрессоров» - нейтрофилов и макрофагов, повышают проницаемость сосудов, стимулируют дегрануляцию тучных клеток, влияют на свертывающую систему крови, стимулируют катаболизм хрящевых и костных клеток и т.д. [1, 19].
Одним из важнейших биологических феноменов, определяющих хронизацию иммунного воспаления, является неоангиогенез - процесс активного формирования новых кровеносных сосудов, «врастающих» в область, затронутую патологическим процессом. Развитие грануляционной ткани, персистенция хронического синовита и формирование паннуса при РА, а также опухолевая прогрессия немыслимы без ангиогенеза. Этот процесс относится к числу ассоциированных с ЦОГ-2, поэтому НПВП, являющиеся ингибиторам ЦОГ-2, способны замедлять развитие новообразованной сосудистой ткани [20-23]. С этим фармакологическим эффектом, помимо влияния на хроническое иммунное воспаление, во многом связано антипролиферативное действие НПВП, определяющее их противоопухолевый потенциал [23].
Важно отметить, что многие этапы воспалительной агрессии, определяющие необратимые структурные изменения, связаны с экспрессией ЦОГ-2 и гиперпродукцией ПГ (прежде всего ПГЕ
В то же время НПВП могут подавлять развитие эктопической оссификации - процесса, столь важного для формирования синдесмофитов при АС. Влияние НПВП может определяться описанным выше механизмом торможения активации остеокластов и неоангиогенеза. Имеется неоспоримое доказательство данного фармакологического эффекта - практика применения НПВП для профилактики гетеротопической оссификации (ГО) после хирургических вмешательств.
ГО - патологический процесс, который характеризуется массивным отложением кристаллов кальция в мягких тканях после их обширного травматического повреждения. Эта патология нередко проявляется после «больших» ортопедических операций, таких как эндопротезирование коленных и тазобедренных суставов, правда, обычно в незначительной степени. Однако в отдельных случаях ГО очень выражена, что приводит к тяжелым функциональным нарушениям, вплоть до полного блока пораженного сустава. При этом спондилоартриты, в частности АС, - заболевания, прогрессирование которых сопровождается оссификацией элементов связочного аппарата, считается фактором риска (ФР) развития послеоперационной ГО [27, 28]. Применение НПВП в периоперационном периоде позволяет в существенной степени снизить вероятность развития этого осложнения, что подтверждается данными серии рандомизированных клинических испытаний. Так, согласно данным Кокрановского метаанализа 17 исследований, в которых изучался данный вопрос (всего 4763 больных, суммарная эффективность НПВП оказалась достаточно высокой: риск развития ГО на фоне приема средних и высоких (но не низких!) доз этих препаратов снизился на 59% [29].
Симптоматический эффект НПВП при АС не вызывает сомнений; эти препараты эффективно и быстро уменьшают боль и улучшают функцию суставов и позвоночника. При этом их терапевтический потенциал определяется в большей степени противовоспалительным, а не анальгетическим действием, что подтверждается значительным преимуществом в сравнении с плацебо и центральными анальгетиками.
Следует отметить, что эффект плацебо у пациентов с хронической болью очень выражен; что отчетливо видно при анализе действия различных анальгетиков при таких нозологических формах, как ОА и боль в нижней части спины. Так, согласно данным метаанализа R. Moor [30], эффективность НПВП при ОА превосходит результаты применения плацебо лишь на 20-30%.
При АС ситуация совершенно иная, особенно если речь идет о купировании симптомов, четко связанных с воспалением, таких, как ночные боли и утренняя скованность. В качестве иллюстрации можно привести данные 52-недельного исследования D. van der Heijde и соавт. [31], изучавших сравнительную эффективность эторикоксиба в дозе 90 и 120 мг, а также напроксена в дозе 1000 мг/сут у 387 больных АС. В начале исследования (первые 6 нед) одна из групп пациентов получала плацебо; на фоне такой «терапии» отмечалось уменьшение выраженности боли, в среднем на 12,6±2,3 мм (по 100-миллиметровой визуальной аналоговой шкале - ВАШ). Однако НПВП гораздо эффективнее: эторикоксиб снизил боль на 41,5±1,6 мм, а напроксен - на 33,7±2,3 мм. Различия особенно очевидны при анализе снижения ночной боли (шкала 0-3 балла): –0,18±0,06, –0,87±0,04 и –0,63±0,06, а также продолжительности утренней скованности: –5,5, –29,3 и –25,1 мин соответственно. Суммарно доля прерываний терапии из-за неэффективности составила в группе плацебо 47,3%, в группах эторикоксиба 7,8% (120 мг) и 9,8% (90 мг), напроксена - 20,2% [31].
Сходные результаты получены в работе M. Dougados и соавт. [32], проводивших 6-недельное сравнение эффективности целекоксиба, кетопрофена и плацебо у 246 пациентов с АС. Различие в снижении суммарной оценки боли (по ВАШ) оказалось не столь велико: в группе плацебо 3±29, кетопрофена 21±26, целекоксиба 27±30 мм. Однако в отношении ночной боли различие оказалось весьма значительным: –0,2±29,3, –16,0±31,7 и –17,7±39,3 соответственно, как и в отношении длительности утренней скованности: +7±128, –27±154 и –28±74 мин соответственно.
В последнее время накапливается все больше клинических данных, подтверждающих способность НПВП не только купировать симптомы, но и замедлять развитие АС.
Так, недавно опубликованы результаты исследования, показывающие способность НПВП существенно снижать активность АС, вплоть до развития ремиссии заболевания. J. Sieper и соавт. [33] сравнили эффективность комбинации инфликсимаб (5 мг/кг, классическая схема) + напроксен 1000 мг/сут и только напроксена 100 мг/сут у 156 больных АС. Комбинированная терапия ГИБП и НПВП оказалась более эффективной: частичная ремиссия по критериям ASAS через 6 мес лечения достигнута у 61,9% пациентов (p=0,002). При этом в контрольной группе аналогичный результат (что стало сюрпризом) также достигнут у достаточно большого, хотя и меньшего числа больных - 35,3%.
Вероятно, одним из первых исследований, показавших благоприятное влияние НПВП на снижение темпов прогрессирования АС, была опубликованная в 1976 г. работа J. Boersma [34]. Это ретроспективный анализ применения фенилбутазона (производное пиразолона) - препарата, который в настоящее время не используется из-за риска развития гематологических осложнений, но ранее считался одним из наиболее «сильных» НПВП. Оценив результаты лечения у 40 больных АС, автор отметил наилучший результат (отсутствие или существенное замедление оссификации позвоночника) у больных, регулярно принимавших фенилбутазон; умеренные результаты были у пациентов, получавших этот препарат нерегулярно, и быстрое развитие оссификации - у лиц, не получавших терапии [34].
Наиболее важным подтверждением структурно-модифицирующего действия НПВП при АС следует считать работу A. Wanders и соавт. [35]. В ходе этого исследования 205 больных АС в течение 2 лет получали целекоксиб в дозе 200 мг/сут; 50% из них ежедневно, независимо от наличия симптомов, а вторые 50% - только при необходимости купировать боль («по требованию»). Основным критерием оценки действия препарата было рентгенологическое прогрессирование. Исследователи использовали модифицированную шкалу Стоук оценки рентгенологических изменений позвоночника при АС (modified Stoke ankylosing spondylitis spine score - mSASSS), который рассчитывался на момент включения в исследование и по его окончанию. Оказалось, что ухудшение рентгенологической картины при регулярном использовании целекоксиба отмечалось в 2 раза реже, чем при его применении «по требованию». Так, число больных с любыми негативными изменениями и тех, у кого отмечалась выраженная отрицательная динамика, составило 23 и 45%, а также 11 и 23% соответственно (p<0,001).
Следует отметить, что замедление прогрессирования заболевания на фоне постоянного приема НПВП не ассоциировалось с более выраженным противовоспалительным эффектом: динамика индексов активности заболевания анкилозирующим спондилитом BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) и ASDAS (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score), а также лабораторных тестов в основной и контрольной группах не различалось [35].
В ноябре 2011 г. на конгрессе ACR представлены данные канадских ученых, которые провели аналогичное сравнение эффективности двух режимов назначения НПВП при АС. В эту работу включены лишь 40 пациентов, однако все они, и это принципиальная особенность, делающая полученные результаты особенно ценными, получали ГИБП (ингибиторы ФНО). Через 2 года у больных, получавших ГИБП без НПВП, средний счет mSASSS увеличился на 3,5 балла. При этом в группе пациентов, получавших комбинированную терапию, рентгенологические изменения практически не прогрессировали - mSASSS увеличился в среднем лишь на 0,2 балла. Как видно, НПВП в комбинации с ингибиторами ФНО обеспечивают существенно лучший патогенетический эффект при АС, чем ГИБП в виде монотерапии [36].
Столь же наглядно патогенетические возможности НПВП демонстрирует работа D. Poddubnyy и соавт. [37]. Исследуемую группу составили 164 больных (88 с достоверным АС и 76 с дорентгенологической стадией аксиального спондилоартрита), которые в течение 2 лет получали НПВП. Оказалось, что темпы рентгенологического прогрессирования у пациентов, регулярно принимавших НПВП в средних и максимальных дозах, достоверно ниже, чем у лиц, получавших эти препараты в небольших дозах «по требованию». Особенно четко это видно в подгруппе больных, исходно имевших синдесмофиты и у которых отмечалась явная системная воспалительная активность (повышение уровня С-реактивного белка - СРБ). Так, среднее значение mSSSA у регулярно принимающих НПВП составило лишь 1,81, в то время как у принимавших эти препараты «по требованию» 4,36 (р=0,02) [37].
Эстафету доказательств патогенетической роли НПВП при лечении АС приняли французские ученые M. Blachier и соавт. [38]. Они наблюдали 475 больных АС DESIR (Devenir des Spondylarthropathies Indifferenci?es R?centes, «Исходы недифференцированных спондилоартропатий»), оценивая динамику рентгенологических признаков осевого скелета. Наличие явного повреждения отмечено у 180 (37,9%) пациентов. Дальнейший анализ позволил выявить факторы, влияющие на развитие патологии скелета. Так, с прогрессированием АС ассоциировались прием алкоголя, повышение уровня СРБ и наличие признаков сакроилеита по данным магнитно-резонансной томографии; единственным фактором, с которым связано отсутствие повреждения, был хороший ответ на терапию НПВП (взвешенное отношение шансов 0,44) [38].
Таким образом, имеются достаточно веские основания утверждать, что НПВП способны замедлять развитие АС. При этом, по всей видимости, данный эффект лишь отчасти определяется противовоспалительным действием НПВП; можно предполагать, НПВП способны подавлять патологическую пролиферацию кости с формированием синдесмофитов, лежащую в основе прогрессирования необратимых изменений позвоночника при этом заболевании [39, 40].
Поэтому регулярное использование НПВП должно считаться одним из главных направлений современной фармакотерапии АС [41]. Конечно, обсуждая возможность патогенетического применения НПВП, нельзя сбрасывать со счетов проблему побочных эффектов [42]. Структурно-модифицирующие свойства НПВП проявляются при их приеме в течение длительного срока в терапевтических дозах. В этой ситуации риск развития специфических для данного класса осложнений, прежде всего в виде нарушения структуры и функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и сердечно-сосудистой системы (ССС), может стать основным фактором, ограничивающим терапевтический потенциал этих препаратов [19].
У многих больных АС возможен умеренный или высокий риск развития осложнения в виде нарушения структуры и функции верхних отделов ЖКТ. На это указывают данные проведенного нами обследования 614 пациентов с различными формами спондилоартрита, находившихся на стационарном лечении в клинике НИИР с 1996 по 2004 г. и прошедших эндоскопическое исследование верхних отделов ЖКТ. Среди них было 60,1% мужчин молодого и среднего возраста: 85% - лица младше 50 лет.
У значительного числа обследованных имелись стандартные ФР: язвенный анамнез у 18,9%, диспепсия у 67,5%, прием высоких доз НПВП у 16,6%. При этом множественные эрозии (>10) и/или язвы ЖКТ выявлены у 16,5% пациентов [43].
J. Zochling и соавт. [44] оценили безопасность применения НПВП у 1080 больных АС, получавших эти препараты не менее 12 мес в условиях клинической практики. Наиболее часто использовали диклофенак, напроксен и индометацин. Согласно полученным данным не менее 25% пациентов отметили развитие различных побочных эффектов, наиболее часто - гастралгии, головной боли и головокружения, а также тошноты. О развитии опасных осложнений не сообщалось. Частота побочных эффектов существенно различалась в зависимости от используемых НПВП; у принимавших индометацин их число доходило до 31,4%, целекоксиб - лишь 10,5% [44].
Серьезные опасения может вызывать и известная ассоциация между АС и воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК). Речь может идти не только о клинически явных формах этой патологии; у многих больных АС (по разным данным, почти 50%) отмечается бессимптомное воспаление слизистой оболочки тонкой кишки, сопровождающееся повышением ее проницаемости. Эти изменения могут расцениваться как серьезный ФР развития энтеропатии, вызванной НПВП, обострения или осложнений ВЗК [45-47].
Существенное значение могут иметь и осложнения в виде нарушения структуры и функции ССС. Хотя больные АС, нуждающиеся в активной противовоспалительной терапии, в основном молодые люди, тем не менее у них отмечается повышение риска развития ССЗ. Это определяется более быстрым прогрессированием атеросклероза и протромботическими нарушениями гемостаза, связанными с системным воспалением [48, 49]. В этом плане очень важна работа Y. Huang и соавт. [50], изучавших риск развития ишемической болезни сердца (ИБС) у пациентов с АС. Эти ученые сравнили частоту развития ИБС в когорте 4794 больных АС и 23970 лиц без РЗ и соответствовавших по полу и возрасту за 3-летний период. Риск развития ИБС оказался отчетливо выше в когорте больных АС: отношение риска 1,47 (1,13-1,92) [50].
В то же время эффективное устранение основных симптомов АС (в первую очередь хронической боли) и подавление системного воспаления на фоне приема НПВП может положительно влиять на продолжительность жизни больных. Например, G. Bakland и соавт. [51], наблюдавшие когорту из 667 больных АС, отметили отсутствие регулярного лечения НПВП как важный фактор, снижающий выживаемость пациентов (стандартизованный риск смерти 4,35).
Тем не менее возможность развития осложнений требует серьезной ответственности врача и тщательного учета ФР в виде нарушения структуры и функции как ЖКТ, так и ССС [2, 19]. Рациональный выбор НПВП (например, использование селективных ингибиторов ЦОГ-2 у пациентов с сопутствующей патологией ЖКТ или, напротив, неселективных НПВП с наилучшей кардиоваскулярной переносимостью - напроксен, в комбинации с гастропротекторами) у лиц с риском развития сердечно-сосудистых осложнений способен в значительной степени снизить опасность побочных эффектов и повысить вероятность терапевтического успеха. При длительном использовании НПВП необходимы регулярные обследования пациентов (включая общий и биохимический анализ крови, при необходимости - эзофагогастродуоденоскопию) не реже 1 раза в 3-6 мес.