Актуальность проблемы редких (орфанных) болезней в нашей стране настолько возросла, что привлекает внимание органов государственной власти, медицинской общественности, средств массовой информации, родителей больных детей и родительских ассоциаций.

Проблема редких (орфанных) болезней актуальна не только для нашей страны, но и для подавляющего большинства стран мира. За последние два года (2011-2012) в Европе проведено более 20 рабочих совещаний, посвященных проблеме редких болезней. Возросшая острота проблемы обусловлена прежде всего расширением возможностей ранней диагностики этой группы болезней и появлением эффективных способов лечения больных, страдающих орфанными заболеваниями. Внедрение высокотехнологических способов диагностики многих наследственных болезней (современные методы аналитической биохимии, энзимодиагностики, молекулярно-генетические и др.) дали возможность ранней верификации редкой патологии и включения высокоэффективных методов терапии ряда тяжелых орфанных болезней, от которых больные неизбежно погибали. Но до сих пор многие из этих заболеваний остаются некурабельными. Кроме того, к болезням-«сиротам» привлечено внимание медиков различных специальностей в связи с тенденцией к увеличению их числа и отсутствием своевременной диагностики и лечения в региональных центрах. При этом очевидно, что фармацевтическим компаниям невыгодно вкладывать финансовые ресурсы в разработку лекарств, не имеющих в перспективе коммерческого успеха, в то же время эта патология представляет высокий уровень экономического и социального бремени для общества и государства.

Особенно актуальна проблема редких болезней для педиатрии и клинической генетики детского возраста, так как, по данным Европейского союза организаций больных редкими заболеваниями (EURORDIS), более 75% редких наследственных болезней манифестируют в раннем возрасте, в 65% случаев они приводят к тяжелым инвалидизирующим расстройствам, часто имеют неблагоприятный прогноз. Кроме того, в 35% случаев они служат причиной смерти детей на первом году жизни. Почти половина больных детей с редкими наследственными болезнями страдает задержкой нервно-психического развития, нарушениями психомоторной активности или имеют сенсорную недостаточность.

Орфанные болезни протекают часто под маской других, более распространенных заболеваний, что не позволяет врачу быстро заподозрить у больного редкое заболевание. Среди факторов, препятствующих быстрому решению проблемы орфанных болезней, можно выделить следующие:

- редкость орфанных болезней и синдромов;

- трудности диагностики, отсутствие или недоступность верификации патологии;

- зачастую поздняя диагностика;

- зачастую ошибочная диагностика (более 40%);

- отсутствие методов эффективного лечения или его недоступность;

- тяжелые социальные последствия орфанных заболеваний;

- низкое качество оказания медицинской помощи;

- недостаток информации о редких болезнях.

Более 80% редких (орфанных) болезней имеют наследственную природу. Они могут отличаться по типам мутаций, однако вся группа характеризуется достаточно жесткой генетической детерминацией развития болезни, и клиническая гетерогенность заболевания определяется в большей степени типами мутационных повреждений гена, чем факторами окружающей среды.

На сайте Национальных институтов здоровья США (http://www.nih.gov/) приведены сведения о 5768 редких болезнях. По данным общеевропейского справочного портала по редким заболеваниям Orphanet (www.orpha.net) [1], их зарегистрированное число составило на конец 2007 г. около 6 тыс. (5857 нозологических форм), постоянно увеличивается и к настоящему времени приближается к 7 тыс. нозологических форм. Растет количество научно-исследовательских и клинических лабораторий, в которых диагностируются редкие болезни (более 1500), сформировано 283 регистра, отмечено более 500 лекарств, имеющих показания для использования при орфанных наследственных заболеваниях. В Европе страдают редкими заболеваниями почти 30 млн человек, накапливается опыт их наблюдения и лечения, поэтому необходим обмен информацией и взаимообмен данными по диагностике, лечению и взаимодействию между больными, врачами, исследователями, представителями фарминдустрии и правительственными учреждениями по проблемам этих болезней [2].

Редкие заболевания - это, как правило, патологические состояния, встречающиеся с определенной частотой, жизнеугрожающие или хронические прогрессирующие заболевания, без лечения приводящие к смерти или инвалидизации больного. Порог отнесения заболевания к редким широко варьирует в разных странах: его колебания составляют от 1:1500 до 1:25 000 населения страны. В США редким считается заболевание, если им страдает менее 200 тыс. населения, в Японии - менее 50 тыс., в Австралии - менее 2 тыс., в России, по предложению Формулярного комитета РАМН, - 10 тыс. больных, в Европейском Союзе (ЕС) - если его встречаемость реже 5:10 000, в Канаде - реже 1:2000 населения. Кроме абсолютного значения больных с редкими болезнями, в понятие орфанного (редкого) заболевания включается и фактор распространенности.

Как видно из представленной в табл. 1 распространенности редких болезней ряду стран мира, абсолютные или частотные критерии остаются недостаточно обоснованными.

В связи с тем, что существующие перечни редких болезней, составленные в странах ЕС, США, Японии, Австралии, Великобритании и других включают главным образом (на 80%) наследственные и врожденные болезни, понятие «редкие (орфанные) болезни» часто объединяет преимущественно эти группы заболеваний.

При рассмотрении проблемы редких болезней выделяют два понятия - распространенность (prevalence) - количество больных с определенным заболеванием, живущих в данный момент времени (например, на начало текущего года, чаще на 100 тыс. населения), и частоту (incidence-коэффициент заболеваемости) - количество впервые зарегистрированных в определенный момент времени (например, за год). Более значимым критерием, по-видимому, был бы показатель частоты редкого заболевания, который отражал бы первичную заболеваемость, однако определить частоту каждого орфанного заболевания довольно сложно, так как массовый неонатальный скрининг на эту патологию не проводится и фактически частота этих болезней в подавляющем большинстве неизвестна. На практике пользуются расчетными показателями частоты или распространенности.

EURORDIS предлагаются следующие подходы к расчету распространенности: 1) если известна частота определенного заболевания и манифестация болезни наблюдается при рождении ребенка - то как частоту при рождении, помноженную на (ожидаемую продолжительность жизни или ожидаемую общую продолжительность жизни в популяции); 2) для других редких болезней - как частоту, помноженную на среднюю продолжительность при данном редком заболевании; 3) в тех случаях, когда неизвестна ни частота, ни распространенность, то указывается суммарное число случаев редкого заболевания, описанных во всех доступных литературных источниках.

Однако остаются различными подходы к оценке частоты редких заболеваний, а также используемые критерии для включения тех или иных болезней в категорию орфанных. Нередко отнесение этой патологии к группе редких не базируется на объективных параметрах или в качестве критерия используется определенное абсолютное количество зарегистрированных заболеваний в той или иной стране. Трудности поиска критериев заключаются и в том, что в странах с малым числом жителей (малые популяции) с точки зрения статистической значимости трудно определить частоту заболевания и вполне может быть оправдан абсолютный показатель - общее количество зарегистрированных больных с редкими болезнями. Для стран с большой численностью населения такой критерий мало приемлем и более целесообразным представляется использование оценки частот заболевания в качестве критерия редкости болезней. Но имеющиеся данные свидетельствуют о том, что некоторые страны с большим количеством населения тем не менее используют этот критерий для оценки распространенности орфанных болезней; колебания частот заболеваний в разных странах также очень велики.

Если исходить из представленных во многих странах положений о частоте редких болезней, то к категории редких следует относить почти все наследственные болезни. При этом не учитываются как принятые в медицинской генетике понятия о частоте наследственных болезней, так и важнейшее свойство генетически обусловленных заболеваний, а именно их генетическая гетерогенность. С нашей точки зрения при определении частоты редких генных наследственных болезней необходимо исходить из частоты носительства патологического гена в популяции и использовать его в качестве критерия разделения болезней на редкие и частые наследственные болезни. В популяциях человека существует широко распространенное явление, которое в медицинской генетике определяется как наследственный сбалансированный полиморфизм, о нем говорят в случае, если частота даже наиболее редкого аллеля составляет не менее 1%. Системы генетического полиморфизма поддерживают беспредельную генетическую гетерогенность человеческих популяций и обеспечивают уникальную генотипическую индивидуальность [4-7].

При рецессивном типе наследования может длительно существовать скрытое гетерозиготное носительство мутационного гена, а рецессивное наследственное заболевание возникает в случае брака двух гетерозиготных носителей в результате образования гомозиготы по мутантному гену. Многие фенотипически здоровые люди являются скрытыми носителями рецессивных генов, передают их своим детям, а те, унаследовав в свою очередь вредный рецессивный ген, остаются здоровыми, так как нормальный аллель нейтрализует действие мутантного. Вероятность встречи в браке двух носителей одинакового рецессивного гена невелика. Если носительство данного рецессивного гена отмечается у 1% (0,01) населения, то вероятность вступления в брак двух его обладателей составляет (0,01)² =0,0001, т.е. в среднем лишь 0,01% всех браков заключаются между носителями данного рецессивного гена.

Вероятность встречи в браке двух носителей одинакового рецессивного мутантного гена повышается в десятки раз, если он заключается между родственниками (например, между двоюродными братом и сестрой), так как они могут унаследовать один и тот же рецессивный ген от своего общего предка. В случае рецессивного заболевания 25% детей получат мутантный рецессивный аллель от обоих родителей и будут поражены наследственным рецессивным заболеванием.

При расчете частоты редкого заболевания следует также учитывать генетическую гетерогенность моногенных наследственных болезней, которая создает определенные сложности отнесения одной и той же нозологической формы к редким или частым наследственным болезням. Например, фенилкетонурия классическая, связанная с недостаточностью фенилаланингидроксилазы, встречается в популяции с частотой 1:7000 и должна быть отнесена к частым наследственным болезням, в то же время фенилкетонурия, связанная с недостатком тетрагидроптеринового комплекса (частота 1:100 000), входит в категорию редких. Таким образом, введение объективного критерия позволяет четко разграничить редкие и частые наследственные болезни и создает определенные преимущества при верификации известных и вновь идентифицированных заболеваний и планировании практических мероприятий в отношении орфанных (редких) болезней, встречающихся в детском возрасте.

Ограничительными факторами при оценке частоты и распространенности орфанных болезней выступают и технические трудности - недостаточная достоверность данных, плохое ведение документации, сложность верификации патологии и ошибочные диагнозы, большие различия в показателях по разным регионам даже в пределах одного государства и др.

Несмотря на то что один из критериев редкости орфанного заболевания - показатель распространенности - широко варьирует в разных странах (от 1:1000 до 1:200 000 населения), в настоящее время во многих странах пришли к выводу, что статус редкого заболевания следует закреплять законодательно, и к редким болезням относят врожденные и наследственные заболевания, частота которых не превышает определенной цифры, установленной законодательными актами. Так, в США в 1983 г. был принят закон, регламентирующий статус болезни-«сироты» (редкие, орфанные болезни) и препарата-«сироты». Согласно этому закону около 1600 известных к тому времени заболеваний (наследственных и ненаследственных) были признаны редкими, а около 300 лекарств были отнесены к препаратам-«сиротам». Аналогичные законодательные акты приняты и в других странах: в Сингапуре (1991), Японии (1993), Австралии (1997), Южной Корее (1995), Канаде (1995), странах ЕС (1995) и ряде других.

Во многих странах формируются списки орфанных лекарств. Так, в США за период с 1983 по 2007 г. составлен список орфанных лекарственных средств из 1793 наименований, из которых к 2007 г. только 322 получили одобрение Федеральной службы лекарств (FDA) [11]. Для 34 стран ЕС постановлением его комиссии №847/2000 от 27.04.2000 был создан реестр лекарственных средств для лечения редких заболеваний, на основании которого статус лекарств-«сирот» был присвоен 450 препаратам.

Принимая во внимание трудности формирования перечня редких (орфанных) заболеваний, членами Профильной комиссии по медицинской генетике Минздрава России было предложено сгруппировать орфанные (редкие) болезни в соответствии с Международной статистической классификацией болезней и проблем, связанных со здоровьем, 10-го пересмотра (МКБ-10). Выделенные 216 групп болезней были опубликованы на сайте Минздрава России (www.minzdrav.ru) [8]. Наиболее распространенные орфанные (редкие) болезни и их ожидаемая частота в российской популяции представлены в табл. 2.

В соответствии с Законом «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» обеспечение лекарственными средствами для лечения больных с редкими (орфанными) заболеваниями возложено на региональные бюджеты субъектов РФ. Для решения практических проблем лечения больных с этими болезнями было принято Постановление Правительства РФ №403 от 26 апреля 2012 г., в котором приведен Перечень редких (орфанных) наследственных заболеваний (табл. 3).

Согласно поручению Минздрава России специалистами-экспертами по представленным нозологическим формам разработаны стандарты, размещенные на сайте Минздрава РФ [8] и Федеральные клинические рекомендации (Протоколы) по диагностике и лечению редких (орфанных) заболеваний, которые приведены на странице Российского общества медицинских генетиков на сайте Медико-генетического научного центра РАМН [10].

Статус лекарственного средства для редкой патологии, или «сиротского» лекарственного средства, присваивается лекарству, которое используется для лечения жизнеугрожающего состояния либо в случаях, когда больному грозит инвалидность. Некоторые страны определяют абсолютное число больных, которое может быть положено при определении статуса «сиротского» средства. Например, в США необходимо, чтобы такой патологией страдали не более 5-10 тыс. человек. Статус лекарственного «сиротского» средства должен быть также закреплен законодательно. Частотный критерий редкого заболевания в странах ЕС составил не более 5 случаев на 10 тыс. пациентов (1 на 2 тыс. человек). В России показатель распространенности (10 на 100 тыс. населения) был закреплен в Федеральном законе №323-ФЗ от 21 ноября 2012 г. «Об охране здоровьях граждан в Российской Федерации».

Лекарство-«сирота» - это медицинский продукт, предназначенный для диагностики, профилактики и лечения редкого заболевания, не имеющий коммерческих перспектив, но отвечающий нуждам общественного здоровья (примеры орфанных лекарств см. в табл. 5).

Орфанные («сиротские») лекарства предназначены для диагностики, предупреждения или лечения опасных для жизни и здоровья редких заболеваний у небольшой части населения. Учитывая инновационный характер и высокий уровень технологий, применяемых для разработки и производства биопрепаратов для лечения этих заболеваний, небольшое количество пациентов и сравнительно небольшой объем производства, правительства ряда стран финансируют специальные программы, благодаря которым выпуск «невыгодных» или «сиротских» лекарств становится привлекательным для производства. Во многих странах приняты специальные законодательные акты, предоставляющие определенные льготы компаниям-разработчикам, стимулирующие интерес науки и бизнеса к инновационным биотехнологичным разработкам в этой области.

Одним из первопроходцев на рынке орфанных препаратов является шведская фармакологическая компания - «Swedish Orphan International» (основана в 1988 г.), которая имеет дочерние предприятия в 14 странах Европы.

У нее широкий ассортимент (более 40 лекарств) от более чем 20 производителей. Целью работы компания считает «предоставление пациентам, медицинскому персоналу и фармацевтической промышленности всемирную сеть услуг, специализирующуюся на разработке, торговле и распространении орфанных лекарств для лечения редких заболеваний, а также препаратов и услуг для обеспечения соответствующих медицинских потребностей». В Российской Федерации проблема редких болезней становится все более актуальной, однако практические врачи недостаточно информированы об этих болезнях, их не диагностируют или диагностируют поздно, проблема орфанных болезней мало обсуждается в научной и медицинской печати. Расширение массового скрининга новорожденных в России до 5 нозологий - ФКУ, галактоземия, врожденный гипотиреоз, муковисцидоз и адреногенитальный синдром - позволило диагностировать одно из редких болезней (галактоземию), в то время как другие редкие заболевания выявляются только при появлении клинической симптоматики или проведении селективного скрининга.

Возможность системного подхода к лечению, в том числе и редких болезней, появилась в России с введением программы дополнительного лекарственного обеспечения. Распоряжением Правительства РФ №1328-р от 2 октября 2007 г. в перечень лекарств были включены препараты для лечения семи редких заболеваний: гемофилия, муковисцидоз, гипофизарный нанизм, болезнь Гоше, миелолейкоз, рассеянный склероз, а также после трансплантации органов и(или) тканей. В рамках так называемой программы «Семь нозологий» с 2008 г. в РФ лекарственные средства предоставляются в амбулаторных условиях в виде льготного обеспечения.

В настоящее время в России выявляются больные с такими редкими наследственными заболеваниями, как МПС II (синдром Хантера), МПС I (синдром Гурлер), МПС VI (синдром Марото-Лами), болезнь Гоше, Фабри, Нимана-Пика типа С, гомоцистинурия, органические ацидурии и другие, для лечения которых в России за последние годы зарегистрированы патогенетически целенаправленные препараты - церезим, альдуразим, элапраза, наглазим и другие, и некоторые больные начали получать курс лечения. Но хотя в России на данный момент и зарегистрировано несколько орфанных препаратов, до настоящего времени не определен их официальный статус.

Лечение больных с редкими (орфанными) заболеваниями относится к категории дорогостоящих. Так, по оценочным данным Европейского сообщества по редким болезням [1] при регистрации 10 тыс. больных стоимость составит 20 тыс. евро на 1 больного в год.

В соответствии с Постановлениями Правительства РФ №403 от 26 апреля 2012 г. и №1074 от 22 октября 2012 г. «О программе государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи на 2013 год и на плановый период 2014 и 2015 годов» предусмотрено решение осуществлять за счет средств бюджетов субъектов РФ финансовые затраты по редким болезням, чтобы обеспечить граждан в установленном порядке на территории РФ лекарственными препаратами для лечения заболеваний, включенных в перечень жизнеугрожающих и хронических прогрессирующих редких (орфанных) заболеваний, приводящих к сокращению продолжительности жизни гражданина или его инвалидности (ФЗ №1074-ФЗ, раздел IV. Источники финансирования обеспечения оказания медицинской помощи). Затраты на дорогостоящее лечение довольно велики. Так, если в 2008 г. 20 тыс. россиянам были необходимы дорогостоящие препараты, то в 2011 г. зарегистрировано более 77 тыс. нуждающихся.

В 2011 и 2012 г. на закупку лекарств из бюджета выделено почти 30 млрд руб.

Для успешного решения проблем орфанных болезней и лекарственных средств для их лечения в РФ предстоит провести огромную работу по многим направлениям. Необходима законодательная база и установление статусов редкого заболевания и лекарственного «сиротского» средства. Специальное законодательство позволит создать основу для стимулирования исследований и осуществления разработок орфанных лекарств.

Необходима особая патентная защита и создание эксклюзивных условий торговли, а также, при необходимости, ускоренный процесс регистрации орфанных лекарств на территории РФ. Крайне необходимы клинические исследования для регистрации лекарственных препаратов и для взрослых, и прежде всего для детей. Подтверждением эффективности подобных мероприятий служит повышенное внимание к орфанным препаратам со стороны властей в США, которое привело к тому, что на данный момент там существует 1400 наименований лекарственных средств, имеющих статус орфанных препаратов, из которых уже зарегистрированы 250. Более 500 наименований лекарств в странах Европы имеют статус орфанных, из которых зарегистрированы всего более 40.

С практической точки зрения при выборе тактики лечения все группы больных с редкими заболеваниями целесообразно разделить по оказанию специализированной помощи на 4 категории: 1) нуждающихся в систематическом лечении, для которых имеются разработанные лекарственные средства и зарегистрированные для применения на территории РФ (курабельные больные); 2) нуждающихся в систематическом лечении, для которых в мире разработаны лекарственные средства, но они не имеют регистрации для применения на территории РФ; 3) страдающих орфанными болезнями, для которых в мире не разработаны средства лечения; 4) страдающих орфанными болезнями и нуждающихся в паллиативной помощи. Такое разделение позволило бы определить этапность и первоочередность решения задач (сроки регистрации, статус лекарства, государственная поддержка и т.п.).

Несмотря на то что внимание к редким заболеваниям в России за последние 3-4 года резко возросло, остается много нерешенных проблем, и наиболее значимыми среди них являются:

1) определение клинических и исследовательских лабораторий, в которых диагностируются орфанные болезни, и спектра заболеваний, диагностика которых возможна в указанных лабораториях;

2) проведение отечественных научных разработок для создания научной базы решения проблем орфанных (редких) болезней;

3) формирование учреждений, оказывающих лечебную, диагностическую, организационную и паллиативную помощь больным с орфанными заболеваниями;

4) создание объективных критериев для формирования регистра орфанных болезней как первый шаг к решению вопросов редких наследственных заболеваний, встречающихся в детском возрасте; поэтапное формирование генетических регистров по редким наследственным болезням;

5) разработка мер по созданию отечественных лекарственных средств, технологий и медицинских изделий для лечения и реабилитации детей с редкими заболеваниями;

6) определение порядка регистрации лекарственных средств и специальных лечебных продуктов для лечения детей с орфанными заболеваниями;

7) порядок взаимодействия с фармацевтическими компаниями по стимулированию разработок и внедрения новых лекарственных средств для лечения и реабилитации больных с редкими наследственными заболеваниями (специальные законодательные акты, предоставляющие определенные льготы компаниям-разработчикам, стимулирующие интерес науки и бизнеса к инновационным биотехнологическим разработкам в этой области);

8) взаимодействие с международными орфанными организациями (NORD, EURORDIS, научные организации, фармацевтические компании и др.);

9) взаимодействие с некоммерческими, негосударственными, добровольными организациями здравоохранения и объединениями пациентов с редкими заболеваниями;

10) разработка системы государственного страхования лиц, страдающих «сиротскими» (орфанными) болезнями.

Для решения проблемы редких болезней предлагаются общественные национальные программы, федеральное регулирование, политика поддержки создания лекарств для редких болезней, научных исследований, гранты, сокращение налогов и др. [11].

Несомненную пользу для России принесло бы создание государственных и региональных целевых программ, утверждение стандартов по лечению орфанных болезней, решение вопроса о государственном лекарственном страховании, рассмотрение целевых федеральных субвенций субъектам РФ и др. Актуализация внимания к проблеме редких наследственных заболеваний в России и выработка объективных критериев для формирования регистра данной группы заболеваний станут первым шагом к решению вопросов редких наследственных заболеваний, встречающихся в детском возрасте и у взрослых.

Статья опубликована при финансовой поддержке ООО «Новартис Фарма» (Россия) в соответствии с внутренними политиками общества и действующим законодательством Российской Федерации. ООО «Новартис Фарма», его работники, либо представители не принимали участия в написании настоящей статьи, не несут ответственности за содержание статьи, а также не несут ответственности за любые возможные относящиеся к данной статье договоренности либо финансовые соглашения с любыми третьими лицами. Мнение ООО «Новартис Фарма» может отличаться от мнения автора статьи и редакции.

311443/HEOR/A4/10.14/5000