Терапия гиполипидемическими препаратами, в первую очередь статинами, является важнейшей частью лекарственного воздействия, направленного на снижение риска развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) на самых разных этапах сердечно-сосудистого континуума [1]. Современные клинические рекомендации (КР) достаточно четко регламентируют основные принципы назначения статинов, настаивая на достижении так называемых целевых уровней холестерина (ХС) липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) [1-3]. Поскольку терапия статинами проводится длительно, в течение многих лет, врачей уже много лет беспокоит вопрос о возможных побочных действиях препаратов этой группы. Данные многочисленных исследований как контролируемых, так и наблюдательных, свидетельствуют, что в целом терапия статинами является вполне безопасной и редко дает побочный эффект [1-4]. Тем не менее статины, как и другие группы препаратов, используемые в кардиологии, имеют ряд противопоказаний к назначению, среди которых заболевания печени (в основном в стадии обострения) занимают определенное место. Кроме того, у некоторых категорий больных, в первую очередь имеющих те или иные сопутствующие заболевания, риск побочных действий статинов существенно выше [1, 3].

Долгое время обсуждается вопрос о возможности и безопасности назначения статинов больным с сопутствующими заболеваниями печени. В соответствии с современными КР прямых противопоказаний к назначению статинов вне обострения этих заболеваний и в отсутствие повышения уровня трансаминаз нет. Более того, считается, что статины могут благотворно влиять на течение ряда заболеваний печени [5]. Тем не менее крупные метаанализы и систематические обзоры стабильно фиксируют возможность незначительного, но стойкого повышения уровня печеночных трансаминаз при длительной терапии статинами [6], а КР настаивают на прекращении терапии статинами в тех случаях, когда этот уровень в 3 раза превышает верхнюю границу нормы [1, 2].

В ряде исследований отмечено, что практикующие врачи весьма осторожно назначают (или вообще не назначают) статины больным с сопутствующими заболеваниями печени [7], стараясь использовать при этом минимальные дозы этих препаратов. Вследствие этого целевые уровни ХС ЛПНП у таких больных почти никогда не достигаются [8], соответственно есть все основания считать, что такая терапия вред ли будет эффективной в отношении предупреждения сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ).

Неоднократно высказывалось мнение, что для пре­дупреждения нарушения функции печени у таких больных можно использовать так называемые гепатопротекторы, в частности урсодеоксихолевую кислоту (УДХК); это нашло отражение в современных российских КР [2, 3]. Однако существуют лишь единичные небольшие исследования, подтверждающие действенность такого подхода для повышения эффективности и безопасности терапии статинами [9-11].

Целью настоящего исследования являлась оценка эффективности и безопасности сочетанного применения статинов и УДХК у больных, страдающих теми или иными хроническими заболеваниями печени, с высоким риском развития ССО.

Протокол исследования РАКУРС (изучение влияния на эффективность и безопасность теРАпии статинами у больных с нарушенной фунКцией печени УРСодеоксихолевой кислоты) подробно описан ранее [8]. Не имея возможности провести контролируемое рандомизированное исследование, мы решили попытаться выполнить поставленную цель в рамках наблюдательного исследования. Для этой цели был создан специальный регистр больных в 4 поликлиниках Москвы и 4 регионах Российской Федерации (Владивосток, Екатеринбург, Ростов-на-Дону, Новосибирск - по 2 поликлиники в каждом городе), в который врачи за строго определенный период времени включали всех больных, соответствующих критериям включения. Планировалось внести в регистр 300 больных.

Критериями включения были: возраст от 18 лет и старше (без ограничения); подтвержденный диагноз ССЗ, связанного с атеросклерозом, и/или сахарного диабета (общий ХС ≥4,5 ммоль/л или ХС ЛПНП ≥2,0 ммоль/л), т.е. заболеваний, при которых в соответствии с современными КР показана терапия статинами в качестве профилактики ССЗ; ранее верифицированный диагноз заболеваний печени, желчного пузыря и/или желчевыводящих путей (данные из медицинских карт, выписок или анамнеза) и/или измененные лабораторные показатели при включении в программу, подтверждающие патологию печени; наличие письменного информированного согласия пациента на использование персональных данных в соответствии с законодательством Российской Федерации.

В исследование не включали пациентов, принимающих другие гепатопротекторы, пациентов с обтурационной желтухой, известной повышенной чувствительностью к препаратам УДХК, с рентгеноположительными (с высоким содержанием кальция) желчными камнями, нефункционирующим желчным пузырем, выраженными нарушениями функции почек, печени или поджелудочной железы, циррозом печени в стадии декомпенсации, с острыми инфекционно-воспалительными заболеваниями желчевыводящих путей, а также другими тяжелыми сопутствующими заболеваниями [8]. Кроме того, в исследование не включали больных, склонных нарушать график посещений своих лечащих врачей.

Если больной уже получал статины, то врач рекомендовал добавить к терапии УДХК. Поскольку на момент проведения исследования единственным препаратом УДХК, имеющим весь спектр показаний, удовлетворяющий задачам, поставленным в данном исследовании, был препарат урсосан («PRO.MED.CS Praha a.s.»), врачи рекомендовали именно его. Если больной не получал статины, то врач сначала рекомендовал начать их прием, а затем к лечению статинами рекомендовал добавить УДХК [8]. Общая продолжительность исследования составляла 6 мес.

Исследование проводилось в рамках обычной клинической практики. Пациенты покупали выписанные врачом лекарства в аптеках. Контроль за эффективностью и безопасностью терапии осуществляли на основе действовавших на момент проведения исследования КР [1-3].

Для контроля за соблюдением назначенной врачом схемы терапии разработана специальная анкета, одобренная Независимым этическим комитетом ГНИЦПМ. Пациенты, реально выполнявшие назначения врача и принимавшие (по данным анкетирования) препараты УДХК и статины, составили основную группу (группа вмешательства), а пациенты, не выполнявшие назначения врача и не принимавшие УДХК и статины, сформировали контрольную группу. В дальнейшем это позволило провести сравнительный анализ эффективности комбинированной терапии и монотерапии статинами между данными группами.

Для обработки материала использовали стандартные методы описательной статистики (вычисление средних, стандартных отклонений, стандартных ошибок, ранговых статистик и т.д.), дисперсионный анализ, а также и известные критерии значимости (χ², критерий t Стьюдента и т.д.). Результаты представлены как М±σ.

Всего в исследование включили 295 пациентов (115 пациентов в Москве, 32 во Владивостоке, 50 в Екатеринбурге, 50 в Новосибирске и 48 в Ростове-на Дону), однако в базу данных введены 262 карты (остальные карты содержали те или иные погрешности либо в них отсутствовала обязательная для исследования информация). Выбыли на разных этапах исследования 6 пациентов, 8 завершили исследование с незначительными отклонениями от протокола.

Общая характеристика включенных пациентов представлена в табл. 1.

Повышение активности аланинаминотрансферазы (АлАТ) более 40 ед/л в начале исследования регистрировалось у 81 пациента (максимально этот показатель составил 127 ед/л), т.е. примерно у каждого третьего, повышение аспартатаминотрансферазы (АсАТ) более 40 ед/л регистрировалось у 58 пациентов (максимально до 125 ед/л), а общего билирубина более 20,5 мкмоль/л - у 50 (максимально до 41,2 мкмоль/л), т.е. примерно у каждого пятого пациента.

Динамика уровня общего ХС и ХС ЛПНП в процессе исследования отражена в табл. 2.

При оценке лабораторных показателей, отвечающих за безопасность назначения статинов у пациентов с заболеваниями печени, не выявлено ухудшения в динамике показателей АлАТ и АсАТ, креатинфосфокиназы (КФК), γ-глутамилтранспептидазы (ГГТ), а также уровня билирубина сыворотки крови. Напротив, в целом отмечалось статистически значимое снижение уровня АлАТ, АсАТ, ЩФ и ГГТ (p<0,001), уровни общего билирубина и КФК в сыворотке крови в конце исследования существенно не изменились (p=0,65 и р=0,16 соответственно).

Анализ соблюдения больными назначенной схемы терапии показал, что к концу исследования статины продолжали принимать 193 больных, остальные либо изменили режим приема препарата, либо отказались ответить на этот вопрос. Что касается УДХК, то через 6 мес ее принимали 179 больных, 62 пациента либо изначально не принимали УДХК, либо прекратили ее прием в процессе исследования.

Сравнение исходных характеристик двух подгрупп: пациентов, продолжавших принимать УДХК на момент завершения программы, и пациентов, не принимавших УДХК к моменту ее завершения, представлено в табл. 3.

На рисунке представлена частота достижения целевых уровней ХС ЛПНП в этих двух группах больных.

За время проведения исследования зарегистрировано 8 нежелательных явлений, с приемом изучаемых препаратов связаны существенное повышение активности ферментов печени (у 1 пациента) и диспепсия (у 1 пациента).

Основная цель исследования - оценка эффективности и безопасности УДХК в лечении больных с высоким риском развития ССЗ и наличием сопутствующих заболеваний печени выполнена в рамках наблюдательного исследования. Как известно, доказательность таких исследований существенно уступает контролируемым рандомизированным исследованиям (в первую очередь из-за невозможности получить не отличающиеся между собой по основным клиническим характеристикам основную и контрольную группы). Однако применение ряда специальных подходов (создание регистра для повышения репрезентативности включаемых больных, введение четких критериев включения и исключения) позволило сформировать достаточно однородную группу больных. Предъявляемые требования к пациентам о соблюдении визитов в медицинское учреждение (насколько это позволяла реальная клиническая практика) обеспечили выполнение относительно строгого протокола, а оценка степени соблюдения пациентами назначенной схемы терапии с помощью оригинального опросника позволила сформировать 2 группы больных - получавших изучаемую терапию УДХК (основная группа) и не получавших ее (контрольная группа).

Анализ данных показал отсутствие достоверных различий между больными, соблюдающими и не соблюдающими схему назначенной терапии (несмотря на их разный количественный состав), по демографическим показателям, распространенности факторов риска, тяжести течения изучаемых заболеваний. Таким образом, в рамках регистра, используя факт соблюдения схемы изучаемой терапии для разделения на группы вмешательства и контроля, удалось воспроизвести подобие рандомизированного исследования. Аналоги такого подхода нередко используются в последнее время [12].

В исследовании РАКУРС сформировались группы больных, получавших и не получавших УДХК. Эти группы оказались разными по численности, однако сопоставимыми по исходным показателям - прежде всего по возрасту, массе тела, выраженности исходных нарушений липидного обмена. Меньшую численность группы пациентов, не принимавшей УДХК, по-видимому, можно объяснить настойчивостью врачей в назначении основного изучаемого в исследовании препарата.

Следует отметить, что уровень ХС существенно снизился к концу исследования в обеих группах больных, как получавших, так и не получавших УДХК. Это, безусловно, стало следствием более активного применения статинов (повысилась мотивация врачей к соблюдению КР за счет факта участия в исследовании). Однако более значительное снижение основного показателя - уровня ХС ЛПНП - в группе, получавшей УДХК, дает право предположить, что именно этот препарат оказывал дополнительное воздействие на данный показатель. Полученные нами данные в целом согласуются с результатами проведенных ранее небольших исследований [9-11] и позволяют предположить, что УДХК либо оказывает собственное гиполипидемическое действие, либо способна влиять на эффект статинов.

Не менее важно и то, что в исследовании РАКУРС никакой отрицательной динамики показателей, отражающих функцию печени, не зафиксировано. Анализ ряда других исследований, в которых изучалась монотерапия статинами у больных без заболеваний печени, нередко выявлял небольшое, но статистически значимое повышение уровня печеночных трансаминаз [13, 14]. Отсутствие такового в нашем исследовании позволяет предположить, что УДХК действительно обладает определенными защитными свойствами в отношении печени.

Исследование РАКУРС позволяет сделать вывод о том, что среди больных с высоким риском развития ССО и сопутствующими заболеваниями печени в повседневной клинической практике вполне реально увеличить долю пациентов, получающих гиполипидемические препараты (статины), а одним из доступных путей решения данной проблемы является сочетанное применение статинов с УДХК (урсосаном).

Применение УДХК (урсосан) в сочетании со статинами приводит к более существенному, чем монотерапия статинами, снижению уровней общего ХС и ХС ЛПНП.

Комбинированный прием препарата УДХК и статинов приводит к статистически значимому снижению уровня АлАТ, АсАТ, ЩФ и ГГТ у пациентов, нуждающихся в терапии статинами и имеющими нарушения функции печени.

Сочетанное применение препарата УДХК и статинов позволяет увеличить число пациентов, получающих гиполипидемические препараты (статины) среди пациентов с заболеваниями печени и высоким риском развития ССО.