Энтеропатии (ЭП) - общее название болезней, объединяемых патологическими (воспалительными, геморрагическими эрозивно-язвенными и атрофическими) изменениями тонкой кишки. Современные методы исследования позволяют получить информацию о патоморфологических и функциональных изменениях кишки, однако из-за их сходства при многих нозологических формах дифференциальная диагностика ЭП остается одной из сложнейших в клинике внутренних болезней.

Цель настоящей статьи заключается в нозологической систематизации ЭП, изложении принципов дифференциальной диагностики и лечения.

Наиболее известные ЭП и вызывающие их этиологические факторы представлены в табл. 1.

Таким образом, ЭП могут быть: 1) известной и неизвестной этиологии; 2) первичными и вторичными, т.е. связанными с патологией других органов и систем; 3) острыми (инфекционные, токсические, аллергические) и хроническими.

Этиология. К ЭП известной этиологии (специфическим) относятся глютенчувствительная целиакия (ГЦ), ЭП, вызываемые бактериями, вирусами, грибами и паразитами, лекарствами (НПВП, антибиотики и др.), пищевыми аллергенами. ЭП могут вызывать физические факторы (радиация), аномалии развития и приобретенные нарушения проходимости артериовенозных и лимфатических сосудов (МФ), васкулиты, болезни печени, почек, крови, соединительной ткани, эндокринной и иммунной систем. Правильно установленный нозологический диагноз при ЭП известной этиологии дает возможность добиться выздоровления с восстановлением структуры слизистой оболочки тонкой кишки (СОТК) или глубокой клинико-морфологической ремиссии при исключении влияния этиологического фактора и выполнении оптимальной программы лечения [1].

Наиболее тяжелыми и прогностически сомнительными являются ЭП неизвестной этиологии, т.е. неспецифические. К ним относятся целиакия, не чувствительная к глютену (рефрактерная), гипогаммаглобулинемическая спру (ГГГС), коллагеновая спру, аутоиммунная ЭП с образованием антител к энтероцитам, гранулематозный энтерит (БК), идиопатический негранулематозный еюноилеит, эозинофильный гастроэнтерит, ЭП, развивающаяся при РТПХ. Хотя причины этих ЭП остаются неизвестными, но механизмы понимания патологического процесса находятся на молекулярном уровне, а биологическая терапия оказалась настолько эффективной в подавлении воспаления, что конечной точкой ремиссии может быть достижение полного восстановления структуры и функции тонкой кишки.

Патоморфологическая картина ЭП не имеет патогномоничных нозологических критериев. Тем не менее патогистологическая картина ГЦ, болезни Уиппла, ГГГС, коллагеновой спру, гранулематозного илеита Крона и некоторых других позволяет установить нозологический диагноз.

Для ГЦ характерны снижение высоты ворсинок (атрофия), углубление (гиперплазия) крипт, инфильтрация лимфоцитами и плазмоцитами собственной пластинки и эпителиоцитов (межэпителиальные лимфоциты - МЭЛ). Исключение из рациона растительного белка глютена, содержащегося в пшенице, ржи и ячмене, приводит к постепенному восстановлению СОТК. Если лечение не оказывает заметного влияния на СОТК, то речь должна идти о рефрактерной форме целиакии. Различают 2 типа рефрактерной целиакии. При 1-м типе СОТК инфильтрирована нормальным лимфоплазмоцитарным фенотипом. При 2-м типе МЭЛ представлены аберрантным клоном лимфоцитов, предрасположенных к развитию Т-кле­точной лимфомы.

При ГГГС структура СОТК сходна с таковой при ГЦ, но отличается почти полным отсутствием в инфильтрате плазматических клеток, продуцирующих основные классы иммуноглобулинов - ИГ (рис. 1).

К редким формам относится аутоиммунная ЭП. Для нее характерны хроническая диарея, тяжелый синдром нарушенного всасывания, сходная с целиакией атрофия ворсинок и гиперплазия крипт, лимфоплазмоцитарная инфильтрация собственной пластинки СОТК с повышенным количеством МЭЛ. У некоторых больных снижено содержание ИГ А. Патогенез аутоиммунной ЭП связан с появлением антител к собственным энтероцитам. Больные не отвечают на АГД, течение болезни отличается неблагоприятным прогнозом.

При болезни Уиппла в макрофагах собственной пластинки СОТК поселяются бактерии Уиппла (Tr. whippelii), маркерами которых служат PAS-положительные включения (рис. 3).

БК характеризуется развитием воспаления стенки кишки с формированием гранулем в подслизистом слое, содержащих гигантские эпителиоидные клетки Пирогова-Лангханса (см. рис. 4, а на цв. вклейке).

Экссудативная ЭП может быть первичной (вследствие аномалии развития) и вторичной. Вторичный синдром экссудативной ЭП развивается в результате механической или функциональной блокады лимфатических сосудов тонкой кишки воспалительной или опухолевой природы. Он может сопутствовать болезни Уиппла, васкулитам, правожелудочковой сердечной недостаточности. Гистологическими признаками экссудативной ЭП служат ворсинки, заполненные лимфой. В собственной пластинке СОТК видны расширенные лимфатические сосуды, приобретающие вид лимфатических «озер» (рис. 5).

Клиническая картина ЭП характеризуется хронической диареей, симптомами мальабсорбции (МА) и аутоиммунными нарушениями. Болевой синдром отсутствует или выражен незначительно, но при нарушении проходимости тонкой кишки может быть ведущим в клинической картине.

В табл. 2 приведены основные типы диареи при ЭП и механизмы, лежащие в их основе.

При инфекционной ЭП отмечается водянистая диарея, которая является следствием избыточной секреции воды и электролитов в просвет кишки. Основными активаторами секреции служат бактериальные токсины, вирусы, лекарственные и биологически активные вещества.

В механизме диареи при МА ведущую роль играет повышение осмотического давления неабсорбированного химуса, вызывающего задержку воды в просвете кишки. Стул становится обильным с большим количеством продуктов гидролитического расщепления нутриентов. При исследовании крови часто выявляется микроцитарная или В12-дефицитная анемия, причиной которой служит снижение всасывания железа, витамина В12 и фолиевой кислоты. Снижение в сыворотке крови концентрации ионов калия, кальция, магния и хлора, белка и холестерина указывает на плохое всасывание их в тонкой кишке.

В патогенезе диареи при БК, инфекционных и других ЭП с повреждением СОТК преобладает экссудация воды, электролитов и белка в просвет кишки. Стул жидкий, часто с кровью и гноем. Характерны боли в животе, лихорадка, анорексия, похудение и отеки. В анализах крови наблюдаются лейкоцитоз, повышение СОЭ, уровня С-реактивного белка, фекального кальпротектина, гипоальбуминемия и гипопротеинемия.

БК характеризуется прогрессирующим течением. Различают 3 ее фенотипа, или формы: воспалительную (люминальную), cтенозирующую и пенетрирующую (экстралюминальную), осложняющуюся межкишечными и иными свищами, абсцессами и инфильтратами в брюшной полости. В отличие от БК негранулематозный неспецифический еюноилеит не имеет склонности к стенозам и экстралюминальным осложнениям.

Основным проявлением ЭП, ассоциированной с артериовенозными МФ кровеносных и лимфатических сосудов, могут быть рецидивирующие кровотечения, источником которых служат повреждения (изъязвления) артериовенозных ангиоэктазий. На рис. 6 представлена серозная оболочка тонкой кишки при лапароскопии (а) и микрофото (б) СОТК (операционная биопсия) больного с МФ (гемангиоэндотелиоматозом) тонкой кишки с рецидивирующими кровотечениями.

При лимфангиоэктазиях возникает избыточная потеря белка в просвет кишки.

Диагноз и дифференциальный диагноз. Нозологическая диагностика болезней тонкой кишки улучшается по мере усовершенствования иммунологических, рентгенологических и особенно эндоскопических методов [2]. На рис. 7 показаны возможности каждого из них в распознавании энтеропатий.

Основное значение для установления нозологического диагноза целиакии, коллагеновой и тропической спру, болезни Уиппла, ГГГС, эозинофильного гастроэнтерита имеет гистологическое исследование биоптатов СОТК, полученных из дистального отдела двенадцатиперстной кишки. Тем не менее надо иметь в виду, что сходная с целиакией атрофия ворсинок слизистой оболочки вблизи луковицы двенадцатиперстной кишки развивается у некоторых больных с кислотозависимыми заболеваниями вследствие влияния на нее пептического фактора. Диагностике ГЦ в этих случаях помогают иммунологические исследования на антитела к тканевой трансглутаминазе (АТтТГ), и антитела к диамидированному пептиду глиадина (АТДПГ), которые отсутствуют при пептических дуоденитах [3].

Атрофию ворсинок, напоминающую таковую при ГЦ, можно также увидеть у больных с общим вариабельным иммунодефицитом, особенно при наличии симптомов МА. В этом случае речь идет о ГГГС [1]. Для эозинофильного гастроэнтерита характерна эозинофильная инфильтрация стенки кишки, не имеющая отношения к аллергии пищевого или паразитарного происхождения (рис. 8).

Сложности диагностики ГЦ объясняются следующими факторами: 1) атрофия ворсинок распределяется неравномерно, поэтому требуется исследовать не менее 3-5 биоптатов, полученных из дуоденальной слизистой оболочки; 2) АТтТГ, характерные для ГЦ, на момент постановки диагноза могут отсутствовать [4]; 3) СОТК восстанавливается под влиянием АГД иногда очень медленно; 4) у некоторых больных рефрактерной целиакией 2-го типа с клональной экспансией МЭЛ с аберрантным фенотипом, не отвечающих на лечение АГД, развивается Т-клеточная лимфома, ассоциированная с ЭП. Правильный диагноз в этих случаях устанавливают при гистохимическом исследовании биоптатов, полученных из патологически-измененной СОТК, а также с помощью УЗИ, КТ, МРТ или позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ).

Ответ на АГД является тестом на целиакию, хотя некоторое клиническое улучшение может наблюдаться и при ЭП, не связанной с глютеном [5]. Поэтому этот симптом следует оценивать с осторожностью как диагностический признак. У больных с незначительным повышением количества АТтТГ ИГА и АТДПГ рекомендуется проводить тест на HLADQ2/DQ8. Диагностика целиакии с использованием генотипов HLA-DQ2 и HLA-DQ8 основана на тесной связи между ГЦ и определенными типами HLA: более чем у 95 % больных DQ2-положительные, а почти все остальные - DQ8-положительные.

К ЭП, не связанной с глютеном, относится ее аутоиммунная форма. Диагноз аутоиммунной ЭП является правомочным, если пациент с клинической картиной целиакии и аутоиммунными манифестациями не отвечает на АГД. Диагностике помогают первоначальные результаты серологических тестов на ГЦ, определение антител к энтероцитам или бокаловидным клеткам, тестирование на HLA DQ2/DQ8, повторная биопсия и сравнение гистологической картины с ранее выполненной биопсией СОТК.

Современные методы, хотя и расширили возможности распознавания ЭП, не решили многих проблем дифференциальной диагностики. Это связано с тем, что патоморфологические признаки ЭП (изменения слизистой оболочки, формы и высоты складок, просвета кишки, ее тонуса) не являются специфическими для конкретной нозологической формы. Так, афты СОТК, подобные обнаруженным у больного гранулематозным илеитом Крона (см. рис. 4), можно увидеть у больных с энтеропатией, ассоциированной с НПВП, и другими заболеваниями тонкой кишки.

Результаты исследования пораженного участка кишки, осуществляемого с помощью эндоскопического, рентгенологического и ультразвукового методов, дополняют друг друга. Глубокая эндоскопия тонкой кишки и капсульная эндоскопия высоко чувствительны и специфичны в обнаружении воспалительных проявлений СОТК. Более глубокие слои кишечной стенки доступны оценке при изображении кишки в поперечном сечении, позволяющем обнаружить стриктуры, свищи и абсцессы. Поэтому при БК одинаково большое значение имеют как осмотр поверхности кишки, позволяющий увидеть афты, изменение рельефа и диаметра просвета кишки, доступные эндоскопическому методу, так и оценка толщины всей стенки кишки с помощью УЗИ, КТ и МРТ, особенно с использованием контрастных растворов, введенных внутривенно.

ПЭТ с использованием меченной фтором-18 фтор-2-дезокси-D-глюкозы (ФДГ) является функциональным методом визуализации, который чувствителен к метаболизму глюкозы. ФДГ накапливается в местах активного воспалительного процесса в связи с гиперэкспрессией лейкоцитов в зоне переносчиков глюкозы и увеличением метаболической активности. С помощью ПЭТ можно определить воспаленные участки кишки и, что особенно важно, объективно оценить степень активности энтеропатии и определить конечную точку ремиссии, необходимую для оценки качества лечения. ПЭТ позволяет различить воспалительные и фиброзные стриктуры, т.е. связать результаты с адекватностью лечения, а также осуществить скрининг рака [6].

Особенные трудности представляет распознавание ЭП, причиной которой служит випома, гастринома, карциноид и другие НЭО. Основным клиническим проявлением ЭП при НЭО служит хроническая диарея, преимущественно водянистая, резистентная к терапии. При диффузном типе распределения нейроэндокринных опухолевых клеток в СОТК диагноз особенно труден и основан на выявлении в крови повышенной концентрации хромогранина А, соответствующего гастроинтестинального гормона (гастрина, вазоактивного интестинального пептида, серотонина и др.) и последующей верификации самой опухоли в кишечнике или поджелудочной железе.

На рис. 9 представлен алгоритм дифференциальной диагностики ЭП.

При выявлении у больного с атрофией ворсинок СОТК общего вариабельного иммунодефицита с нормальным уровнем альбуминов правомерным является диагноз ГГГС.

Дифференциальную диагностику со специфическими ЭП инфекционной этиологии осуществляют с применением бактериологических исследований. ЭП, связанную с дефицитом лактазы или других ферментов тонкой кишки, верифицируют с помощью биохимических тестов с определением их в биоптатах СОТК.

В заключение отметим, что только после исключения ЭП у больного с нормальной СОТК допустимо установить функциональное нарушение кишечника - функциональную диарею или синдром раздраженного кишечника в соответствии с Римскими клиническими критериями 2006 г.

Лечение больных ЭП может быть этиотропным, патогенетическим и симптоматическим. Ниже приведены принципы такой терапии.

1. Этиотропная терапия:

- элиминационные диеты: АГД, алактозная, гипоаллергенная;

- антибиотики;

- кишечные антисептики;

- противопаразитарные средства.

2. Патогенетическая терапия:

- 5-аминосалициловая кислота;

- глюкокортикостероиды (системные и топические);

- иммунодепрессанты: азатиоприн, 6-меркаптопурин, метотрексат;

- ингибиторы ?-фактора некроза опухоли: инфликсимаб, адалимумаб, цертолизумаб;

- мезенхимальные стромальные стволовые клетки;

- энтеропротекторы: энтеросан;

- пре- и пробиотики: бактистатин.

Симптоматическая терапия:

- ферментные препараты: креон, лактаза;

- энтеросорбенты: смекта, фильтрум;

- регуляторы моторики: тримебутин, лоперамид;

- регуляторы кишечной секреции: сандостатин.

Этиотропная терапия. В основе этиотропной терапии ГЦ лежит строгое пожизненное соблюдение АГД. Соблюдение этого принципа наряду с безусловно положительными влияниями несет много проблем. Они связаны с ограничениями социальных и бытовых условий жизни больного. Исключение из рациона пшеницы, ржи и ячменя существенно сужает качественный состав рациона, затрудняет его обеспечение (тем более что многие из продуктов - мясные, кисломолочные и др. содержат глютен в виде добавок), делает его более дорогим. В большинстве экономически развитых стран налажена маркировка продуктов на содержание глютена; больные получают денежные дотации. Специалисты в области пищевой промышленности работают над созданием генетически модифицированных сортов пшеницы, лишенных иммуногенных антигенных детерминант. Фармацевтическая промышленность приступила к созданию ферментных препаратов, способных расщеплять глиадин: проходит клинические испытания пролилэндопептидаза. Испытываются агенты типа октапептида АТ-1001, которые блокируют рецепторы зонулина, тем самым уменьшают проницаемость межэпителиальных соединений и приток глютена в собственную пластинку СОТК.

У больных аллергическим гастроэнтеритом из рациона исключают пищевые аллергены. При болезни Уиппла применяют диету, бедную длинноцепочечными и обогащенную среднецепочечными триглицеридами, которые содержатся в продуктах энтерального питания (нутризон, портаген, энтритион, изокал и др.). Больным с нарушением всасывания назначают диету с повышенным количеством белка (до 130 г/сут). Основным методом устранения гипопротеинемии является длительное внутривенное введение содержащих белок растворов, в первую очередь альбумина и γ-глобулина. Всем больным показаны препараты калия, кальция, железа. Дважды в год назначают курсы лечения витаминами.

Пациентам с ЭП инфекционной этиологии назначают антибиотики.

При болезни Уиппла лечение начинают с введения цефтриаксона по 1 г внутривенно или внутримышечно каждые 24 ч в течение 2 нед. Затем назначают антибиотики, которые способны к проникновению через гематоэнцефалический барьер. К таковым относится сочетание триметоприма по 160 мг/сут с сульфаметоксазолом по 1,6 г/сут внутрь. Лечение обычно продолжается от 1 до 2 лет и прекращается только после исчезновения РАS-положи­тельных макрофагов в СОТК.

Пациентам с тропической спру и инфекционными гастроэнтеритами назначают обычно антибиотики из группы хинолонов второго поколения (ципрофлоксацин) и нитрофураны (фуразолидон и др.).

Патогенетическая терапия. При лечении ЭП неизвестной этиологии (БК, аутоиммунная ЭП, коллагеновая спру, рефрактерная спру, ГГГС) применяют системные и топические кортикостероиды (будесонид), препараты 5-аминосалициловой кислоты (пентаса), иммунодепрессанты (азатиоприн и др.), ингибиторы α-фактора некроза опухоли (инфликсимаб, адалимумаб, цертолизумаб).

В ЦНИИГ успешно применяется трансплантация аллогенных мезенхимальных стволовых стромальные клеток [7]. В случае осложнения рефрактерной целиакии развитием Т-клеточной лимфомы можно добиться полной ремиссии заболевания с помощью высокодозной полихимиотерапии и вливания аутологичных стволовых клеток [8].

С целью восстановления структуры и пищеварительно-транспортной функции СОТК применяются энтеропротекторы, например, энтероген. Он содержит гликопротеины, полисахариды, гликозаминогликаны, сиаломуцины, регуляторные пептиды, желчные и нуклеиновые кислоты, протеолитические ферменты. Препарат назначают по 1 капсуле (0,3 г) 3 раза в день за 15 мин до еды. Курс лечения продолжается 3 нед [9].

К препаратам с механизмом действия, направленным на улучшение структуры и функции кишечника, относятся также пробиотики. Вырабатываемые симбионтной микрофлорой короткоцепочечные жирные кислоты оказывают разностороннее действие на дифференциацию клеток, пролиферацию и апоптоз эпителиоцитов кишечника, индукцию продукции антимикробных пептидов, нейротрансмиттеров, гормонов, подвижность кишечника, иммунитет, межклеточные взаимоотношения и т.д. [10]. Поэтому пробиотики (бифиформ, пробифор и др.), пребиотики (инулин, лактулоза, лизоцим и др.) или их комбинации (бактистатин) находят все большее распространение в терапии болезней кишечника. Длительность приема составляет 2-3 нед.

Симптоматическая терапия. Симптоматические средства используются при лечении всех ЭП. Для улучшения кишечного пищеварения показаны ферментные препараты, улучшающие кишечное пищеварение (креон, лактаза), энтеросорбенты (смекта, фильтрум), регуляторы моторики кишечника (тримебутин, лоперамид), регуляторы кишечной секреции (соматостатин).

Нозологическая диагностика ЭП остается одной из сложных в клинике внутренних болезней. Особенно трудными для распознавания являются формы целиакии, не чувствительные к глютену (рефрактерная, коллагеновая и ГГГС) и аутоиммунные ЭП. Значительные сложности представляет дифференциальная диагностика гранулематозных и негранулематозных ЭП, эрозивно-язвенных поражений СОТК различной этиологии. Тем не менее существующие лабораторно-инструментальные методы исследования и предложенный алгоритм позволяют у значительного числа больных установить причину ЭП, назначить этиотропное лечение и добиться выздоровления.