Угрожающий жизни «катастрофический» антифосфолипидный синдром (КАФС) - редкий вариант антифосфолипидного синдрома (АФС), который встречается у 1% больных с АФС и характеризуется высокой летальностью, достигающей 50% [1, 2], поражением не менее 3 органов в течение не более 1 нед и наличием лабораторных признаков АФС (циркуляция антикардиолипиновых антител и/или антител к β2-гликопротеину 1-го типа (β2-ГП-1) и/или волчаночного антикоагулянта) [3]. В отличие от «классического» АФС при катастрофическом его варианте тромбообразование происходит преимущественно в сосудах малого калибра (капилляры, артериолы, мелкие артерии), что создает гистологическую картину тромботической микроангиопатии.

Патогенез КАФС до конца не изучен. В последнее десятилетие предложено несколько гипотез. Гипотеза молекулярной мимикрии объясняет роль инфекции в развитии КАФС [4]. Полагают, что возбудители инфекции могут индуцировать синтез зависимых от β2-ГП-1 антифосфолипидных антител (аФА) благодаря феномену молекулярной мимикрии - гомологии (структурной и конформационной) некоторых вирусных и бактериальных антигенов с эпитопами β2-ГП-1. Гипотеза «тромботического шторма», предложенная в 1998 г. C. Kitchens [5], основана на предположении о персистировании процесса непрерывного тромбообразования у пациентов с ассоциированным с аФА гиперкоагуляционным состоянием системы гемостаза вследствие дисбаланса между активацией внутрисосудистого свертывания крови и депрессией механизмов антикоагуляции (фибринолиза и естественных антикоагулянтов - протеин С, антитромбин). Гипотезу о роли активации эндотелиальных клеток в развитии КАФС подтверждает установленная более 10 лет назад способность зависимых от β2-ГП-1 аФА вызывать этот процесс [6], приводя к утрате естественной тромборезистентности эндотелия и изменению его фенотипа на протромботический [7, 8]. При учете ведущей роли повреждения эндотелия в генезе микроциркуляторных тромбозов при классических формах ТМА (гемолитико-уремический синдром - ГУС, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура - ТТП) и сходство их клинических проявлений с КАФС концепция ведущей роли активации эндотелиальных клеток в патогенезе последнего представляется вполне убедительной. Наконец, недавно предложена гипотеза, придающая основное значение в патогенезе КАФС системному воспалительному ответу, обусловленному избыточной продукцией и высвобождением цитокинов из поврежденных некротизированных тканей, аналогично таковому при сепсисе [9]. Значительная выраженность системного воспалительного ответа при сепсисе приводит к полиорганной недостаточности (ПОН) с гипоперфузией, гипоксией тканей и коагуляционными нарушениями [10], что напоминает клинические проявления КАФС. По-видимому, в патогенезе КАФС имеется сочетание всех упомянутых механизмов, что, однако, нуждается в дальнейшем уточнении.

Накопленные данные свидетельствуют о возможной ключевой роли активированного комплемента в патогенезе как классических форм тромботических микроангиопатий (ТМА), так и вторичных, в том числе КАФС, что согласуется с теорией первичного повреждения эндотелия (комплемент, активированный при взаимодействии с аФА, напрямую повреждает эндотелий капилляров) [6].

С конца 90-х годов прошлого века отмечается нарастающий интерес к изучению патологии системы комплемента как важного звена патогенеза многих заболеваний, в том числе ТМА. Первым заболеванием из группы ТМА, ключевым звеном патогенеза которого, как доказано в последние 10 лет, является нарушение регуляции альтернативного пути активации комплемента, стал атипичный гемолитико-уремический синдром (аГУС) [11]. Это заболевание характеризуется развитием микроангиопатической гемолитической анемии (МАГА), тромбоцитопении и почечной недостаточности и обусловлено генетическими аномалиями в системе комплемента [12, 13], что позволяет рассматривать его как опосредованную комплементом ТМА. Наследственные дефекты обнаруживают как в генах, кодирующих синтез компонентов комплемента (С3), так и в генах регуляторных белков, контролирующих его активность (факторы H, I, MCP, В). В последнее время получены также данные, подтверждающие роль дисрегуляции комплемента в развитии других форм ТМА - типичного ГУС, ассоциированного с инфекцией Escherichia coli, продуцирующей шига-токсин (STEC-ГУС) и ТТП [14]. Поскольку клинико-морфологическая картина КАФС во многом идентична классическим формам ТМА (ГУС и ТТП), есть основания предполагать возможность существования сходных патогенетических звеньев этих заболеваний. Это предположение согласуется с более ранними исследованиями Н.Л. Козловской и соавт. [15], продемонстрировавших значительную частоту гипокомплементемии у больных с ассоциированной с АФС нефропатией при первичном АФС (ПАФС) и вторичном АФС (ВАФС) и достоверно более низкий уровень гемолитической активности комплемента у больных с волчаночным нефритом (ВН) и циркулирующими аФА по сравнению с таковым у больных без аФА.

В связи с этим представляется оправданным изучение изменений в системе комплемента при КАФС независимо от причины АФС (первичный, вторичный). В данной статье приведены первые результаты этого исследования на примере больных КАФС, особенности заболевания которых отражены в представленных клинических наблюдениях.

Наблюдение 1. Женщина 39 лет с отягощенным акушерским анамнезом. При обследовании после самопроизвольного выкидыша на сроке 18 нед беременности выявлены высокие титры антител к двуспиральной ДНК, кардиолипину (аКЛ) и волчаночный антикоагулянт (ВА). Отмечены артериальная гипертония (АГ) и протеинурия не более 1 г/сут без изменения мочевого осадка, суставной синдром, яркая эритема на лице, ливедо на конечностях. Госпитализирована в клинику нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М. Тареева. Диагностирована системная красная волчанка (СКВ) с поражением почек и вторичным АФС. Для уточнения характера нефропатии (ВН? АФС-нефропатия?) выполнена биопсия почки, при которой выявлена картина ВН V класса (мембранозная нефропатия). Лечение преднизолоном в умеренных дозах позволило купировать суставной синдром, однако иммунологические показатели активности СКВ, как и серологические маркеры АФС, сохранялись в высоких титрах длительное время. С профилактической целью назначались антиагреганты (ацетилсалициловая кислота 100 мг/сут). Несмотря на это, у больной развились повторные тромбозы глубоких вен голени, нарастала протеинурия, прогрессировала АГ. Лечение интенсифицировано за счет терапии низкомолекулярными гепаринами (НМГ) в острый период тромбозов с последующим назначением варфарина, а также иммуносупрессивной терапии в виде пульсовой терапии преднизолоном в сочетании с циклофосфаном (ЦФА). В результате лечения достигнута неполная ремиссия ВН: суточная протеинурия не превышала 0,5 г, АД стабилизировано на нормальном уровне, однако высокий титр антител к ДНК, аКЛ и ВА сохранялся. Таким образом, высокую иммунологическую активность СКВ, резистентную к иммуносупрессивной терапии, можно считать особенностью заболевания.

Через 6 лет после манифестации болезни пациентка перенесла острую кишечную инфекцию, после которой состояние резко ухудшилось: вновь появились эритема на лице, яркие капилляриты на коже ладоней и стоп, лихорадка, анемия, артралгии мелких суставов, выраженный астенический синдром. Отмечено нарастание АГ, которая приобрела резистентность к привычной антигипертензивной терапии и сопровождалась интенсивными и длительными головными болями, которых не было ранее. Протеинурия увеличилась незначительно, однако впервые зарегистрировано снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) при практически нормальном уровне креатинина. Кроме того, впервые за время наблюдения появились признаки поражения желудочно-кишечного тракта (ЖКТ): боли в животе и диарея. Госпитализирована в клинику в декабре 2007 г. При эндоскопическом исследовании выявлено тотальное поражение ЖКТ (геморрагии и множественные эрозии слизистой оболочки пищевода, желудка, кишечника). С учетом отрицательных результатов анализов на кишечные инфекции эти изменения рассматривались как проявления ишемического поражения ЖКТ в рамках АФС. Во время госпитализации отмечены признаки микроангиопатического гемолиза: гемоглобин 100 г/л, повышение уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ) до 633 ед/л и тромбоцитопения 85·10⁹/л. Принимая во внимание сочетание поражения почек и ЖКТ у больной с вторичным АФС, высокой иммунологической активностью СКВ и гематологическими изменениями, диагностировали вероятный КАФС с развитием острой ТМА органов ЖКТ и почек. В результате лечения НМГ, применения инфузий свежезамороженной плазмы (СЗП), пульсовой терапии глюкокортикостероидами удалось на короткий период стабилизировать процесс, нормализовать гематологические показатели: гемоглобин 129 г/л, тромбоциты 159·10⁹/л, ЛДГ 461 ед/л. Однако течение болезни осложнилось желудочно-кишечным кровотечением, развитие которого могло быть связано как с прогрессированием ТМА, приведшим к формированию язв, обнаруженных в желудке и прямой кишке при повторной эндоскопии, так и с терапией НМГ. Последние были отменены, что практически сразу привело к развитию острого илеофеморального тромбоза и потребовало усиления замещающей плазму терапии и возобновления гепаринотерапии. Несмотря на лечение СЗП, иммуносупрессантами и антикоагулянтами, проводимое в течение нескольких месяцев, процесс микроангиопатического тромбообразования приобрел рецидивирующее течение: 3 раза в течение года отмечались эпизоды КАФС с развитием тромбозов глубоких вен голени, поражением ЖКТ вплоть до образования язв пищевода, почек в виде резкого снижения СКФ и нарастающей АГ, резистентной к лечению тремя антигипертензивными препаратами, при умеренно выраженном мочевом синдроме (ПУ не более 1 г/сут, отсутствие гематурии). Все 3 эпизода КАФС обусловили необходимость инфузий больших объемов СЗП (за 4 мес перелито 16 л), длительного использования НМГ, что, однако, не позволило достичь стабильной ремиссии болезни. Продолжение плазмотерапии сопровождалось высоким риском развития аллергических реакций. Вероятно, столь агрессивное течение АФС поддерживала сохраняющаяся иммунологическая активность СКВ. Для преодоления резистентности СКВ к традиционной иммуносупрессивной терапии требовалось применение новых подходов к лечению, в связи с чем принято решение о назначении ритуксимаба. После проведения курса лечения ритуксимабом - по 500 мг внутривенно капельно еженедельно в течение 1 мес - купированы все проявления болезни. Констатирована ремиссия СКВ, сохраняющаяся до настоящего времени (в течение 5 лет), тромбозы не рецидивировали.

Наблюдение 2. Мужчина 40 лет ранее здоров, заболел остро, когда отметил появление мелких зудящих элементов на коже стоп и голеней. Позднее появились отечность голеностопных суставов, боли в стопах и ежедневное повышение температуры тела до 39 °С, самостоятельно принимал анальгин с кратковременным эффектом относительно лихорадки. Госпитализирован по месту жительства. При обследовании выявлена анемия (гемоглобин 109 г/л). Исключалась инфекционная патология, в том числе сепсис. Осуществлялись дезинтоксикационная, антибактериальная терапия, введение небольших доз преднизолона парентерально. Однако в течение 1 мес состояние пациента ухудшалось: сохранялась лихорадка и прогрессировала анемия (гемоглобин 78 г/л), появились и прогрессировали явления периферической полиневропатии, геморрагические, а затем язвенно-некротические изменения на коже нижних конечностей, присоединилось нарушение функции почек (уровень креатинина в сыворотке крови 1,6 мг/дл).

В тяжелом состоянии госпитализирован в клинику им. Е.М. Тареева. Тяжесть состояния была обусловлена лихорадкой до 40 °С, суставным синдромом и явлениями периферической полиневропатии с нарушением двигательной активности голеностопных суставов и суставов стоп, болевым абдоминальным синдромом, анемией, почечной недостаточностью. АД сохранялось нормальным. При обследование выявлены снижение уровня гемоглобина до 67 г/л, нормальное число тромбоцитов, лейкоцитоз 18·10⁹/л без изменений формулы, увеличение СОЭ до 62 мм/ч, нарушение функции почек (креатинин крови 2 мг/дл, гиперкалиемия 5,5 мэкв/л), умеренный мочевой синдром, повышение уровня ЛДГ до 540 ед/л. Обращало внимание удлинение активированного частичного тромбопластинового времени при отсутствии лечения антикоагулянтами, что могло свидетельствовать о наличии ВА. Иммунологическое исследование выявило повышение титра антител к ДНК и аКЛ. Проводили иммуносупрессивную пульсовую терапию преднизолоном и ЦФА, лечение вазапростаном, антибиотиками. Однако состояние больного ухудшалось: анемия прогрессировала, количество тромбоцитов уменьшилось с 220 до 76·10⁹/л, уровень ЛДГ увеличился в 2 раза, развилась сухая гангрена пальцев стоп, прогрессировало поражение нервной системы с развитием симметричного сенсомоторного полиневрита верхних и нижних конечностей и паралича стоп. В связи с развитием олигурии начато лечение сеансами гемодиализа (ГД). С учетом гематологических признаков ТМА инициирована плазмотерапия.

Характер течения заболевания и динамика клинико-лабораторных проявлений позволили диагностировать СКВ с КАФС, которым проявилось заболевание. В пользу данного диагноза свидетельствовали развитие ПОН с поражением 3 органов (почки, нервная система и кожа) за короткий период времени (1 нед), наличие серологических маркеров АФС и СКВ.

В результате проводимой в течение 3 нед терапии иммуносупрессантами, антикоагулянтами, инфузиями СЗП, сеансами плазмообмена (ПО) и ГД удалось улучшить состояние больного: купированы лихорадка, абдоминальный синдром, стабилизированы гематологические показатели (гемоглобин 110 г/л, тромбоциты 189·10⁹/л, ЛДГ 440 ед/л), органные поражения не прогрессировали. Однако развитие тяжелой пневмонии осложнило течение болезни и не позволило продолжить патогенетическое лечение в достаточном объеме. Инфекционное осложнение спровоцировало рецидив ТМА. Усугубилось поражение нервной системы: появились признаки поражения головного мозга с нарушением сознания до степени комы. Через 2 мес после манифестации болезни больной умер.

При патоморфологическом исследовании диагноз АФС был подтвержден. Выявлены ишемические изменения в почках - множественные инфаркты, в коже - сухая гангрена пальцев обеих стоп и нижней трети голеней, в головном мозге - обширный ишемический инсульт с формированием гематомы в теменной области, затылочных долей, подкорковых ядер и отеком головного мозга с дислокацией его ствола в большое затылочное отверстие. Обнаружены также множественные очаги некроза в задней стенке левого желудочка сердца и теле поджелудочной железы. Необходимо отметить, что при жизни больного, за исключением болей в животе, отсутствовали другие клинико-лабораторные признаки поражения этих органов (неоднократно выполнялась электрокардиография, проводились эхокардиография и ультразвуковое исследование органов брюшной полости).

Наблюдение 3. Мужчина 23 лет, с 12-летнего (с 2000 г.) возраста страдает АФС, который проявился развитием повторных тромбозов глубоких вен голени и подтвержден лабораторно (повышение титра аКЛ). Проводилось как консервативное, так и хирургическое лечение с положительным эффектом. Для профилактики рецидивов болезни назначена терапия гидроксихлорохином и варфарином, однако лечение последним было затруднено из-за наследственно-обусловленной повышенной чувствительности к препарату и необходимости постоянно корректировать дозу, в связи с чем быстро прекращено.

В 2009 г. после инсоляции развился первый эпизод макрогематурии. При обследовании в нефрологическом стационаре выявлены нарушение функции почек (уровень креатинина в сыворотке крови 1,5 мг/дл) и АГ (АД максимально до 160/100 мм рт.ст.), протеинурия менее 1 г/л. Кроме того, отмечены панцитопения (эритроциты 3,5·10¹²/л, тромбоциты 115·10⁹/л, лейкоциты 2,7·10/⁹ л), лимфаденопатия, гепато- и спленомегалия. При первой госпитализации в клинику им. Е.М. Тареева осенью 2009 г. обнаружены повышенный уровень антинуклеарного фактора, высокий титр антител к нативной ДНК, аКЛ, ВА, снижение уровня компонентов комплемента С3 и С4, что в сочетании с клиническими проявлениями позволило диагностировать СКВ с ВАФС. Особенностью заболевания явилось клиническое проявление болезни с симптомом АФС, который опередил развитие проявлений СКВ на 9 лет. Поражение почек рассматривалось как сочетание ВН с АФС-нефропатией, однако биопсия почки не выполнена из-за категорического отказа пациента. Начата активная иммуносупрессивная терапия. После проведения 3 сеансов лечения сверхвысокими дозами ЦФА в сочетании с приемом 32 мг/сут метипреда внутрь, введением НМГ подкожно и антигипертензивной терапии нормализовались иммунологические показатели, уровень лейкоцитов в крови, функция почек, стабилизировано АД, однако длительно сохранялась тромбоцитопения и положительный тест на ВА. Лечение ЦФА, а затем препаратами микофеноловой кислоты сопровождалось частыми инфекционными осложнениями, что существенно затрудняло терапию и требовало быстрого снижения дозы метипреда внутрь до поддерживающей. После 6 мес терапии НМГ вновь с осторожностью назначен варфарин; международное нормализованное отношение составляло 1,7-2,5, что соответствовало умеренному уровню антикоагуляции. В тот период обращено внимание на высокие уровень гемоглобина (170-190 г/л) и число эритроцитов крови (5,5-6,5·10¹²/л). Обследование больного в Гематологическом научном центре позволило диагностировать вторичный гипоксический эритроцитоз. Несмотря на персистирование ВА, констатирована ремиссия СКВ, сохранявшаяся на протяжении 2 лет - до февраля 2012 г., поддерживающая доза метипреда составляла 6 мг, для профилактики рецидивов тромбозов получал варфарин.

В феврале 2012 г. после длительного авиаперелета и смены климатических поясов состояние больного ухудшилось в течение нескольких часов: появились гиперемия склер, общая слабость, недомогание, лихорадка до 39 °С и одышка до 50 дыхательных движений в минуту. Был госпитализирован в отделение реанимации. Тяжесть состояния больного определялась нарастающей ПОН, прежде всего дыхательной, при которой требовалось проведение искусственной вентиляции легких. При обследовании отмечено быстрое нарастание почечной недостаточности (креатинин в сыворотке крови 2,1 мг/дл), появление мочевого синдрома (протеинурия 1 г/л, эритроцитурия 30-40 в поле зрения), развитие тромбоцитопении 30·10⁹/л, снижение уровня гемоглобина со 188 до 124 г/л, повышение активности ЛДГ 480 ед/л и печеночных трансаминаз. Выполнена компьютерная томография легких, выявившая признаки двустороннего диффузного поражения легочной ткани, гидроторакс, плеврит. Для исключения инфекционной патологии проведена бронхоскопия, выполнены бронхоальвеолярный лаваж и бактериологическое исследование мокроты, выявлен рост кишечной палочки и аспергилла. Иммунологическое исследование выявило повышение титров АНФ, анти-ДНК-антител, аКЛ, снижение концентрации компонента комплемента С3 при нормальном уровне С4. Диагностировано обострение СКВ с развитием КАФС, проведены сеансы пульсовой терапии метипредом и ЦФА (в дозах 3000 и 900 мг соответственно), доза метипреда внутрь увеличена до 40 мг, варфарин отменен, назначены НМГ. Проводилось также лечение антибактериальными и противогрибковыми препаратами. В результате лечения на 4-й день болезни явления дыхательной недостаточности купированы, возобновлена самостоятельная дыхательная деятельность. Улучшились показатели функции почек (уровень креатинина снизился с 2,1 до 0,9 мг/дл, СКФ оставалась сниженной), уровень гемоглобина сохранялся стабильным около 130 г/л, нормализовался уровень ЛДГ и печеночных ферментов, однако выраженность тромбоцитопении сохранялась прежней. При холтеровском мониторировании ЭКГ впервые выявлены признаки нарушения кровоснабжения миокарда. После купирования тяжелого состояния больной повторно госпитализирован в нефрологическое отделение клиники им. Е.М. Тареева. С учетом сохраняющихся признаков ТМА миокарда и почек проводились инфузии СЗП, продолжено введение метипреда и ЦФА в сверхвысоких дозах, для профилактики инфекционных осложнений внутривенно вводился иммуноглобулин G. Однако такой режим иммуносупрессии не позволил полностью стабилизировать патологический процесс: сохранялись протеинурия 1 г/сут, сниженная до 48 мл/мин СКФ, гиперкоагуляционный статус (повышение уровня D-димера) и лабораторные маркеры АФС (ВА). В связи с этим в июне 2012 г. проведен полный курс лечения ритуксимабом (по 500 мг внутривенно еженедельно, 4 инъекции), после чего констатирована полная клинико-лабораторная ремиссия СКВ и АФС, в том числе исчезновение длительно персистирующего ВА. В настоящее время поддерживающая иммуносупрессивная терапия представлена 4 мг метипреда и 200 мг гидроксихлорохина, профилактика тромботических осложнений проводится курсами сулодексида в комбинации с ацетилсалициловой кислотой.

Наблюдение 4. Женщина 58 лет, в течение многих лет страдала интенсивными длительными головными болями. Акушерский анамнез отягощен: все 4 беременности завершились преждевременными родами на сроке 28-30 нед. С 40 лет отметила повышение АД до 160/90 мм рт.ст., антигипертензивные препараты принимала ситуационно. Заболела остро, 29 мая 2010 г., когда через 1 нед после обострения хронического гайморита отметила появление интенсивных болей в животе опоясывающего характера, нарастающих головных болей с эпизодом потери сознания, выраженной слабости, тошноты, рвоты, уменьшение количества мочи. Госпитализирована в стационар по месту жительства. Состояние прогрессирующе ухудшалось, присоединились симптомы поражения центральной нервной системы - ЦНС (вялость, заторможенность), появилась и нарастала желтушность кожных покровов, усилились слабость, тошнота, развилась анурия. По данным анализов: анемия (гемоглобин 105 г/л), стремительное нарастание азотемии (уровень креатинина в крови за 2 сут увеличился с 1,3 до 5,9 мг/дл). Проводилась инфузионная, детоксикационная терапия, в связи с развитием острой почечной недостаточности (ОПН) и нарастанием симптомов уремии начато лечение сеансами ГД. Для обследования с целью уточнения диагноза переведена в клинику им. Е.М. Тареева. Состояние при поступлении крайне тяжелое, контакт затруднен в виду выраженной вялости, заторможенности. Кожные покровы желтушные, видимые слизистые оболочки иктеричны, голени и стопы пастозны. При обследовании выявлены нормальные уровни трансаминаз, однако уровень общего билирубина был повышен (44,3 мкмоль/л), отмечены усугубление анемии (гемоглобин 68 г/л), развитие выраженной тромбоцитопении (50·10⁹/л), более чем повышение в 9 раз уровня ЛДГ (5000 ед/л) и показателей внутрисосудистого тромбообразования (растворимых комплексов мономеров фибрина и D-димера). Исследован уровень ADAMTS-13, который составил 60% (референсные значения 90-112%). Проведенное обследование свидетельствовало в пользу ТМА, однако позволило исключить диагноз ТТП. Иммунологическое обследование выявило повышение уровня аКЛ (аКЛ класса IgG 26 МЕ/мл при норме до 10 МЕ/мл). С учетом отягощенного акушерского анамнеза, несомненных клинических симптомов острой ТМА (МАГА с высоким уровнем ЛДГ, тромбоцитопения, ОПН), внепочечных проявлений (поражение ЦНС, ЖКТ) у больной с аФА диагностирован КАФС, который развился, по-видимому, после перенесенной инфекции (острый гайморит) у пациентки с ПАФС. Через 5 дней после начала плазмозамещающей терапии, применения антикоагулянтов, проведения пульсовой терапии преднизолоном на фоне продолжающейся терапии, замещающей функцию почек отмечена положительная динамика в состоянии больной: нормализация количества тромбоцитов и уровня гемоглобина, снижение уровня ЛДГ, исчезновение желтухи. Несмотря на это, функцию почек нормализовать не удалось, пациентка осталась диализозависимой, хотя через 1 мес после развития болезни полностью нормализовались гематологические показатели и регрессировали симптомы поражения ЦНС.

У всех 4 пациентов с диагнозом КАФС (2 мужчин в возрасте 23 и 40 лет и 2 женщин 39 и 58 лет), из которых 3 страдали СКВ с ВАФС и 1 - ПАФС, диагноз КАФС был установлен на основании критериев КАФС (2002), включающих подтвержденное поражение 3 органов и более, систем или/и тканей, развитие болезни одномоментно или менее чем за 1 нед, морфологическое подтверждение окклюзии мелких сосудов в одном органе/ткани и лабораторное обнаружение аФА (ВА и/или аКЛ и/или антитела к β2-ГП-1) [3] (табл. 1).

Всем пациентам выполнено исследование функциональной активности первых 5 компонентов системы комплемента гемолитическим методом при помощи тест-системы, разработанной ГУ «Кировский НИИ гематологии и переливания крови» МЗ РФ (утверждена 28.05.2002 регистрационный номер Р №001453/01-2002). Принцип действия реагентов обусловлен избирательной инактивацией в них индивидуальных компонентов, восполняемых белками системы комплемента исследуемой сыворотки. Для получения комплементограммы проводят лизис сенсибилизированных кроличьими антителами бараньих эритроцитов раститрованной в виде прогрессивных двойных разведений сыворотки больного в присутствии соответствующего реагента (донорской сыворотки, лишенной определяемого компонента) для определения C1, C2, C3, C4, C5 или без реагента - для СН50. За нормальные значения приняты данные, полученные при титровании донорских сывороток. Для С1, С3, С4, С5 титр компонентов менее 128 считается пониженным, а более 512 - повышенным, для С2 и СH50 - соответственно менее 32 и более 256. Для простоты интерпретации результатов значения титров отображены цифрами от 0 до 10. Каждому титру от 4 до 2048 соответствует определенный уровень от 1 до 10. Таким образом, нормальные показатели для С1, С3, С4 и С5 составляют от 5 до 7, а для С2 и СH50 - от 4 до 6 (табл. 2).

Данный метод позволяет определить не количественное содержание различных компонентов комплемента, а их функциональную активность, что при целом ряде заболеваний является более ценным критерием для оценки комплементарного статуса больного [16].

У всех пациентов образцы крови для исследования брали в момент острого эпизода до начала плазмотерапии. У 3-го пациента исследование также проведено после процедуры ПО.

Показатели комплементограммы больных представлены в табл. 3.

У пациента №3 после проведения процедуры ПО уровни всех факторов комплемента, значительно сниженные в момент острого эпизода, практически нормализовались. Таким образом, у пациентов с КАФС независимо от того, страдали они СКВ с ВАФС или ААФС, оказались активированными и классический, и альтернативный пути комплемента.

У всех представленных в исследовании пациентов с КАФС в момент острого эпизода отмечены тромбоцитопения и МАГА, которые наблюдаются, по данным Международного регистра КАФС, у 46 и 16% больных соответственно [17]. Сочетание тромбоцитопении, МАГА и полиорганного поражения вследствие микроциркуляторных тромбозов соответствует представлению о КАФС как о микроангиопатическом АФС, сходном по своим клиническим проявлениям с другими ТМА [18]. Поскольку в патогенезе ТМА ключевая роль принадлежит повреждению эндотелия, привести к которому может в том числе воздействие аФА [19], предположение об ассоциированной с аФА активации эндотелиальных клеток как об одном из ведущих механизмов развития КАФС представляется вполне обоснованным.

Наиболее часто, учитывая спектр клинико-лабораторных проявлений, КАФС сравнивают с HELLP-синд­ромом (гемолиз, повышение уровня печеночных ферментов, тромбоцитопения), ТТП и синдромом диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови [20]. Однако у представленных нами пациентов клиническая картина и лабораторные показатели, скорее, напоминают таковые при аГУС. В пользу такого сходства свидетельствуют умеренная выраженность тромбоцитопении, тяжелое поражение почек, потребовавшее срочного начала диализной терапии у 2 больных, и ЖКТ, сниженные, однако превышающие необходимые для установки диагноза ТТП, показатели активности ADAMTS-13, которые были определены у 2 пациентов и составили 24 и 60% у больных №2 и 4 соответственно. Таким образом, как клинико-лабораторные данные, так и результаты специального исследования системы комплемента дают основания предполагать, что в развитии КАФС (независимо от того, возникает ли эта патология при ПАФС или ВАФС) одним из механизмов поражения эндотелия может быть активация комплемента.

В последнее время установлена важная роль комплемента в индукции процессов воспаления и тромбообразования у пациентов с АФС [21, 22]. Полагают, что связывающие комплемент аФА, с высокой частотой обнаруживающиеся у больных АФС, активируют систему комплемента, обусловливая повреждение эндотелия и активацию тромбоцитов с последующим «запуском» плазменного каскада коагуляции и тромбообразованием в сосудах артериального и микроциркуляторного русла [23-26].

Низкие показатели общей гемолитической активности комплемента, выраженное снижение уровня компонентов С1 и С4 и умеренное С2, выявленные при исследовании системы комплемента у наших больных в момент острого эпизода болезни, свидетельствуют об интенсивном потреблении компонентов комплемента в процессе активации классического пути. Последняя характерна для пациентов с активным ВН, поэтому снижение исследованных показателей вполне естественно у больных с СКВ и вторичным АФС. Однако признаки активации классического пути комплемента, хотя и менее выраженные по сравнению с таковыми у больных СКВ, обнаружены и у пациентки с ПАФС. Таким образом, полученные результаты согласуются с данными других исследователей об активации классического пути комплемента при АФС [27].

Однако мы обнаружили также низкие уровни компонентов С3 и С5, свидетельствующие об активации альтернативного пути комплемента, причем уровни компонента С3 оказались ниже, чем С2, что позволяет предполагать преимущественную активацию именно альтернативного пути. Причина этого не вполне понятна. Нельзя исключить, что избыточная активация альтернативного пути комплемента при КАФС связана с нарушением функции белков-регуляторов, по аналогии с патогенезом аГУС. Возможно, у пациентов с КАФС имеются генетически детерминированные дефекты регуляторных компонентов системы комплемента, что может обусловливать предрасположенность к развитию системной ТМА при наличии аФА, аналогично тому, как генетическая тромбофилия является фактором риска развития венозных и/или артериальных тромбозов при классическом АФС (первичном и вторичном). Это предположение согласуется с гипотезой «двойного удара», объясняющей развитие любого тромбоза, в том числе микроциркуляторного, сочетанием нескольких факторов, причем один из них служит предрасполагающим, а другой (или другие) рассматривается как локальный триггер тромбообразования.

Для другого возможного объяснения активации альтернативного пути комплемента у больных КАФС следует использовать сведения о многообразных связях систем гемостаза и комплемента между собой [26-28]. Так, недавно в экспериментальных исследованиях установлено, что тромбин обладает активностью С5-конвертазы, приводя к генерации анафилотоксина С5а в отсутствие С3. Эти данные не только указывают на прямую связь комплемента и свертывающей системы крови, но и позволяют предполагать существование нового, зависимого от тромбина пути активации комплемента [29]. Другие экспериментальные работы показали, что активировать систему комплемента, воздействуя на компоненты С3 и С5, может помимо тромбина ряд факторов плазменного каскада коагуляции - IХа, Xа, XIа, а также плазмин [28]. Вклад в активацию альтернативного пути комплемента вносят также тромбоциты. Оказалось, что активация тромбоцитов, вызванная тромбином, приводит к экспрессии Р-селектина на мембране этих клеток, что вызывает активацию альтернативного пути на поверхности тромбоцитов [27]. Таким образом, можно предположить, что активированные факторы каскада коагуляции, особенно тромбин, который в избытке образуется при КАФС в процессе распространенного микротромбообразования, индуцированного аФА путем активации тромбоцитов и эндотелиальных клеток, в дальнейшем, возможно, способствуют дополнительной активации системы комплемента и поддерживают ее. Полученные нами результаты свидетельствуют об активации при КАФС как классического, так и альтернативного пути комплемента, включая их терминальный комплекс (снижение уровня компонента С5). Это дает основания полагать, что избыточно активированный комплемент может служить дополнительным фактором, повреждающим клетки эндотелия и тромбоциты, приводя к формированию порочного круга непрерывной и взаимоподдерживающей активации систем гемокоагуляции и комплемента. Наша точка зрения, таким образом, согласуется с высказанной ранее для объяснения механизма развития КАФС гипотезой «тромботического шторма», вклад в который, помимо собственно гиперактивации свертывающей системы крови, может внести неконтролируемая активация комплемента.

Хотя исследования роли комплемента в патогенезе КАФС до настоящего времени не проводились, косвенным доказательством справедливости предположения об ее важности являются несколько случаев успешного лечения экулизумабом (блокирующие компонент С5-антите­ла, предотвращающие формирование терминального комплекса комплемента - комплекса мембранной атаки), резистентных к стандартной терапии антикоагулянт