Выведение натрия из организма здорового человека хорошо изучено: уровень экскретируемого натрия примерно соответствует уровню потребленного натрия. Однако это равновесие нарушается в случае, если повышается уровень активности ангиотензина II (АТII), что приводит к изменению натрийуреза (НУ). Ранее нами описаны типы натрийуретических кривых (НУК) [1] в зависимости от концентрации натрия и колебания в течение суток.

Наиболее значительное повышение активности АТII отмечается у пациентов с артериальной гипертонией (АГ) и хронической сердечной недостаточностью (ХСН) [2]. Пациенты с АГ и ХСН в большинстве случаев нуждаются в мочегонных препаратах. Диуретики оказывают различное по силе и продолжительности влияние на диурез и НУ, изменяя его выраженность и динамику. Характер изменения НУ и его влияние на течения заболевания не изучалось.

Целью исследования стало изучение влияния петлевых диуретиков с различным периодом полувыведения на изменения НУ у больных с ГБ и ХСН. Для изучения этого влияния проведено открытое сравнительное исследование в параллельных группах.

Исследование проводилось в соответствии с правилами ICH GCP и одобрено этическим комитетом ГКБ №4, ГБОУ ВПО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России.

Критерии включения: мужчины и женщины в возрасте 18 лет и старше; АГ I-II стадии, 1-2-й степени; наличие признаков ХСН; употребление поваренной соли более 6 г/сут; наличие подписанного информированного согласия пациента на участие в исследовании.

Критерии исключения: тяжелая сопутствующая патология при состоянии декомпенсации, вычисленная по формуле Кокрофта-Голта скорость клубочковой фильтрации (СКФ) менее 60 мл/мин/1,73 м²; тяжелые или неконтролируемые АГ на момент отбора (систолическое артериальное давление - САД выше 180 мм рт.ст. или диастолическое артериальное давление - ДАД выше 110 мм рт.ст.); нефротический синдром; беременность, период лактации.

Скрининговое обследование больных для включения в исследования осуществляли на основании базы данных пациентов, принимавших участие в эпидемиологическом исследовании по изучению влияние поваренной соли на НУ [1]. Таким образом, все пациенты, включенные в исследование, имели заранее известный НУ. На момент включения в исследование их состояние обусловливало необходимость подбора доз ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и назначения мочегонных препаратов.

Средний возраст участников исследования составил 47±7,5 года, клиническая характеристика пациентов и характеристика принимаемых препаратов представлена в табл. 1.

После подбора дозы ингибиторов АПФ, β-блокаторов, блокаторов кальциевых каналов доза препарата составляла 75% от терапевтической.

Пациенты распределены по принципу четных и нечетных чисел на 2 группы, получавшие торасемид SR (n=28) или торасемид IR (n=28).

Метод определения НУ. Уровень НУ определяли в 8 порциях мочи по Зимницкому с помощью спектрофотометрического анализа. Использовались тест-системы МЭТ-Cl-РС и МЭТ-Креатинин-РС.

Метод определения белок Тамма-Хорсфалла (ТНР). Белок ТНР определяли с помощью иммуноферментного анализа (ИФА), реактивов ИФА набор Human T-H glycoprotein, THP ELISA.

Метод определения АТII. Концентрацию АTII определяли в плазме методом ИФА.

Характеристика исследуемых препаратов. Между собой сравнивали торасемид SR (замедленного высвобождения) и IR (немедленного высвобождения). Пациенты получали торасемид SR или IR в дозах, равных 10 мг/сут, в 9 ч утра.

Методы статистической обработки материала. Для статистической обработки полученных данных использовали программное обеспечение Statistica 6.1 и SPSS 20.0. Нормальность распределения определяли с помощью критерия Шапиро-Уилка. При изложении результатов пользовались методами непараметрической и параметрической статистики. Количественные показатели представлены в виде среднего значения (M) ± стандартное отклонение (S) или медианы (25-й процентиль; 75-й процентиль). Для сравнения групп применяли критерий Вилкоксона. Частоту воздействия факторов риска определяли с помощью критерия отношения шансов (ОШ). С целью выявления связи факторов между собой использованы многомерная и логит-регрессионная модель, непараметрический метод ранговой корреляции Спирмена. Для описания времени перехода из одного события в другое применяли метод Каплана-Мейера. Статистически значимыми считали различия при р<0,05.

Типы НУ под воздействием мочегонных препаратов. Ранее нами описано 3 типа НУК (рис. 1):

1-й тип - изогипонатрийуретический тип: крайне низкие концентрации натрия во всех порциях мочи 0-50 ммоль/л и отсутствие колебаний концентрации натрия более 50 ммоль/л при сравнении проб (изогипонатрийурия);

2-й тип - гипонатрийуретический тип: концентрации натрия во всех порциях мочи 50-100 ммоль/л (гипонатрийурия) и умеренные колебания натрия в моче в течение суток, равные 100 ммоль/л, а также отсутствие колебаний натрия в течение суток при сравнении проб;

3-й тип - изонатрийурический тип: умеренное снижение концентрации натрия во всех порциях мочи от 100-200 ммоль/л, отсутствие колебаний натрия в пробах мочи более 100 ммоль/л (изонатрийурия).

Среди пациентов, включенных в исследование, изогипонатрийуретический тип был у 14 (25%), гипонатрийуретический тип - у 16 (29%), изонатрийурический тип - у 26 (46%).

Доказательство связи с поражением тубулоинтерстициальной ткани (ТИТ) почек. Кривой изогипонатрийуретического типа соответствовал наибольший уровень корреляции с α1-микроглобулином - α1-МГ (R=0,62; p<0,05) и с β2-микроглобулином - β2-МГ (R=0,41; p<0,05); кривой гипонатрийуретического типа соответствовал уровень корреляции α1-МГ (R=0,35; p<0,05) и β2-МГ (R=–0,69; p<0,05); кривой изонатрийурического типа соответствует уровень корреляции α1-МГ (R=–0,86; p<0,05), β2-МГ (R=0,27; p<0,05). Приведенные выше данные свидетельствуют, что наибольшая положительная корреляция с 2 маркерами поражения ТИТ почек наблюдается при 1-м типе кривой, тогда как положительная корреляция с кривыми гипонатрийуретического и изонатрийурического типов проявлялась только с одним маркером поражения ТИТ почек.

Динамика типов НУК (гипонатрийуретического и изонатрийурического типов). Учитывая возможность перехода с течением времени НУК из одного типа в другой, мы продолжили наблюдение за пациентами, имеющими кривые гипонатрийуретического и изонатрийурического типа. Медиана этого наблюдения составила 29 (от 27 до 38) мес. При этом зафиксированы переходы от одного типа натрийуретической кривой к другому: в группе пациентов, получавших торасемид SR, тип кривой не изменился у 23 пациента, в гипонатрийуретический тип кривые перешли у 2 пациентов, в изогипонатрийуретический тип - у 3; в группе пациентов, получавших торасемид IR, в изогипонатрийуретический тип кривые перешли у 11 пациентов, в гипонатрийуретический тип - у 8, у 9 пациентов тип кривой не изменился, у 3 пациента с изначально изонатрийурическим типом кривой сформировалась кривая изогипонатрийуретического типа. На представленных рис. 2 и 3 показан переход от одного типа НУК к другому.

Влияние предшествующей АГ на динамику НУ. Для анализа типа кривых у пациентов в зависимости от длительности АГ на момент начала исследования пациентов разделили на следующие группы: АГ <5 лет (n=17), АГ от 5 до 10 лет (n=24), АГ >10 лет (n=15). На рис. 4 представлены общие (для групп SR и IR) данные по переходу от одного типа кривых к другому: чем длительней анамнез АГ, тем чаще ухудшалась натрийуретическая кривая.

Динамика типов НУК в зависимости от ТНР и уровня АТII. Для установления взаимосвязи влияния изначального типа НУК и исходного уровня ATII на уровень АТII, ТНР, длительность течения АГ, переход из одного типа в другой тип проведен многофакторный анализ и построены карты Парето. При этом выявлено, что в наибольшей степени тип кривой связан с повышением уровня белка ТНР, переходом кривой из одного в другой тип, длительностью АГ. Уровень АТII до лечения влиял на уровень АТII после лечения и был связан с длительностью АГ: чем дольше АГ, тем выше уровень влияния АТII. Кроме того, выявлена статистически значимая связь таких факторов, как длительность АГ и переход кривой из одного типа в другой.

Проведен многофакторный анализ связи типа НУК и получаемого препарата, длительности АГ с уровнем экскреции белка ТНР, активности АТII (табл. 2 и 3).

При анализе отношения уровня активности АТII и экскреции ТНР ко времени (см. рис. 5 на цв. вклейке) выявлено, что с течением времени увеличиваются активность АТII и выделение ТНР, свидетельствуя о поражении ТИТ почек.

Риск перехода кривой из одного типа в другой. При подсчете общего риска перехода кривой от одного типа к более худшему получены следующие результаты: вероятность перехода из изонатрийурического типа кривой к гипонатрийуретическому составляет 83,93% (ОШ 11,667); вероятность перехода из гипонатрийуретического типа кривой к изогипонатрийуретическому достигает 92,86% (ОШ 120,00). Как видно из представленных результатов, с течением времени и при наличии измененного НУ происходит достоверное ухудшение процесса экскреции натрия, увеличивается выделение ТНР, что является маркером прогрессирующего фиброза ТИТ почек При этом нарастает активность AТII, что доказывает необходимость мониторирование НУ у больных с АГ и ХСН, а также подтверждает необходимость рационального назначения диуретической терапии у пациентов этой группы: диуретики с пролонгированным периодом полувыведения существенно замедляют процессы повреждения ТИТ почек.

У здорового человека экскреция натрия с мочой прямо пропорциональна количеству натрия в организме, в связи с чем колебания его содержания в организме незначительны, несмотря на то что поступление в организм может колебаться в значительных пределах. Строение и функционирование почек оптимально приспособлены для пассивного транспорта основной части натрия [3, 4]. Повышение АД главным образом служит физиологическим ответом, предназначенным для поддержания баланса натрия и объема внеклеточный жидкости в пределах нормы. Нарушение механизмов, ответственных за отношение давление/НУ, перемещает кривую «направо», так, чтобы более высокие уровни АД становились необходимыми для выделения достаточного количества натрия с мочой, требуемого для поддержания гомеостаза, и таким образом, постоянно сохранялись высокие уровни АД [5, 6]. В довольно большом количестве исследований доказана связь между соль-чувствительной АГ и поражением ТИТ; например, при индуцированном лекарственными препаратами интерстициальном нефрите АГ сопутствовала у 5 из 8 [7] пациентов, при ассоциированном с ВИЧ интерстициальном нефрите - у 59% больных. Имеются также экспериментальные исследования, в которых развитие АГ вызывали путем индукции воспаления в ТИТ, например при перегрузке белком или циклоспорином. Существуют экспериментальные модели, в которых поражение интерстициальной ткани вызвано перегрузкой поваренной солью [8]. Следует отметить, что тесная связь АГ и поражения ТИТ обусловлена нарушением процессов реабсорбции натрия, а следовательно и НУ [9]. Основным компонентом ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), который действует в почечных канальцах, является АTII, в частности, в раде исследований показано, что концентрация в почке АTII выше чем, циркулирующего в крови [10]. Кроме того, показано, что повышенная концентрация АTII в почке приводит к изменению местной гемодинамики, ухудшению функций нефронов и к структурным изменениям [11, 12]. АТII является одним из самым мощных факторов, способствующих задержке натрия в организме. Это происходит за счет как прямых механизмов сужения почечных артериол, изменения претубулярного кровотока и прямого воздействия на эпителиальные транспортные клетки, так и действия на альдостерон, что приводит к усилению реабсорбции натрия [12]. В исследовании, проведенном F. Visser и соавт. [13], изучалось влияние АТII на функцию почек у соль-чувствительных лиц с нормальным АД. Исследователи пришли к выводу, что для соль-чувствительных пациентов также характерна гиперактивация почечной РААС [14]. G. Kimura и В. Brenner [15] показали, что кривые давление-НУ различаются у соль-чувствительных и соль-резистентных пациентов с АГ. Кроме того, они авторы предложили три основных почечных механизма, приводящих к развитию АГ: повышение клубочково-сосудистого сопротивления, снижение в целом ультрафильтрации в почках и увеличение канальцевой реабсорбции натрия. R. Johnson и G. Schreiner [16] подчеркнули роль микрососудистых повреждений и тубулоинтерстициального фиброза в развитии соль-чувствительной АГ, сдвигая кривую давление-НУ вправо. Авторы показали, что введение АТII [17] и фенилэфрина [18] может приводить к повреждению почечных микрососудов и тубулоинтерстициальному фиброзу и соль-чувствительной АГ, даже когда гиперактивность симпатической части вегетативной нервной системы и РААС была достаточно краткосрочна. Сходные изменения в почках также описаны в нескольких экспериментальных моделях: в модели АГ, индуцированной циклоспорином, в модели естественного старения и в моделях соль-чувствительной АГ [19]. У соль-чувствительных пациентов на фоне диеты с высоким содержанием поваренной соли реабсорбция натрия в проксимальных канальцах была повышена по сравнению с таковой в групп соль-резистентных больных. На основании этих данных авторы пришли к выводу, что реабсорбция натрия в проксимальных канальцах является важным фактором, определяющим изменение отношения давление/НУ, которое происходит у соль-чувствительных пациентов с АГ независимо от изменения почечной гемодинамики [20, 21].

Все перечисленное подтверждается результатами нашего исследования, согласно которым пациенты с 1-м типом НУК (для нее характерна максимальная реабсорбция натрия) имели максимальный уровень АТII и наибольший уровень экскреции THP, что указывает на выраженные поражения ТИТ почки. Как показано в ряде исследований [22], пикообразный диурез, характерный для диуретиков с коротким периодом полувыведения, также приводит к ускорению фиброза в ТИТ почки. Согласно результатам нашего исследования это существенно ухудшает прогноз у пациентов, ускоряя процессы фиброза в почке, и провоцирует прогрессирование нарушений экскреции натрия.

С течением времени и при наличии измененного НУ происходит достоверное ухудшение экскреции натрия, увеличивается экскреция ТНР (что служит маркером прогрессирующего фиброза ТИТ почек) и нарастает активность AТII, что доказывает необходимость мониторирования НУ.