Долгосрочные результаты лечения взрослых больных острыми миелоидными лейкозами (ОМЛ) в течение последних 30 лет, несмотря на совершенствование терапии выхаживания и использования ряда новых, в том числе так называемых таргетных препаратов, принципиально не изменились. В среднем 5-летняя общая выживаемость больных моложе 60 лет по данным крупных кооперативных исследовательских групп составляет 35-50%, варьируя от 10 до 90% в зависимости от молекулярно-генетических особенностей лейкемии. Число летальных исходов, связанных с лечением, у этих больных составляет 7-18%. В лечении пожилых больных долгосрочные результаты не претерпели практически никаких изменений в течение 3 последних десятилетий и 5-летняя выживаемость не превышает 10-12%.

Именно ОМЛ является той областью клинической гематологии, в которой продолжаются интенсивные клинические и лабораторные исследования, направленные на любой положительный сдвиг в устоявшихся долгосрочных результатах.

Международные эксперты настоятельно советуют включать пациентов в клинические исследования и сохранять их биологические образцы для возможности дальнейшего исследования и установления корреляции между лабораторными данными и исходом заболевания. Использование принципов доказательной медицины в такой области, как гематология, является необходимым, поскольку, пожалуй, ни в какой другой области медицинских знаний не приходится постоянно сталкиваться с критическими ситуациями и принятием критических решений.

Считается, что ОМЛ заболевают в среднем 3-5 человек на 100 тыс. населения в год. При этом заболеваемость резко увеличивается в возрасте старше 60 лет и составляет 12-13 на 100 тыс. у лиц старше 80 лет. Медиана возраста этого заболевания составляет 65 лет. По опубликованным в США статистическим данным предполагалось, что в 2013 г. при населении 320 млн ОМЛ заболеют около 16 тыс. граждан США, при этом ОМЛ станет причиной смерти 10 тыс. больных [1].

В России объективных эпидемиологических данных, к сожалению, не существует. Сведения, приводимые в отчетах Ракового регистра, представляются заниженными: 2287 больных ОМЛ в год (данные за 2011 г.) [2]. При численности населения 140 млн в Российской Федерации расчетный показатель заболеваемости (исходя из европейских и американских данных) должен составлять около 5 тыс. заболевших.

Кроме того, по результатам регистрационного исследования, выполненного Российской исследовательской группой по изучению острых лейкозов в ряде регионов Российской Федерации, медиана возраста диагностики ОМЛ составляет 53 года, а это более чем на 10 лет меньше, чем в западных странах. Эти показатели свидетельствуют как о недостаточной диагностике ОМЛ у больных старшей возрастной группы, так и меньшей продолжительности жизни населения в нашей стране. И хотя ОМЛ относят к редким («орфанным») заболеваниям, социальная значимость лечения этого самого грозного заболевания системы крови определяет необходимость организации адекватной специализированной помощи, предусматривающей взаимодействие многих медицинских дисциплин, совокупность клинических, лабораторных, инструментальных и научных исследований, преемственность стационарной и амбулаторной помощи. Более того, ОМЛ остается основным показанием к выполнению трансплантации аллогенного костного мозга (алло-ТКМ) как самого эффективного метода лечения лейкемии. С каждым годом в мире увеличивается число пациентов, перенесших трансплантацию, за счет как налаживания кооперации между трансплантационными и гематологическими центрами, увеличения числа центров трансплантации, так и расширения показаний для больных пожилого возраста вследствие появления новых режимов кондиционирования пониженной интенсивности.

В 2010 г. опубликованы Рекомендации европейских экспертов по диагностике и лечению ОМЛ [3]. В течение 10 лет в США разрабатываются и постоянно обновляются рекомендации Национальной общественной противораковой сети (NCCN) [4]. В последние годы достигнут значительный прогресс в понимании молекулярно-генетической и эпигенетической основы развития ОМЛ, что позволило определить новые диагностические и прогностические маркеры заболевания. В классификации ОМЛ Всемирной организации здравоохранения 2008 г. учтены генетические и молекулярные варианты ОМЛ [5]. Изданы Европейские рекомендации по оптимальной интеграции алло-ТКМ в программную терапию ОМЛ [6].

Целью настоящей публикации является представление консолидированного мнения ведущих российских экспертов в области лечения лейкемии по вопросу терапии ОМЛ у больных моложе 60 лет.

Российская исследовательская группа по изучению острых лейкозов с 1992 г. провела 5 национальных рандомизированных клинических исследований у больных ОМЛ в возрасте от 16 до 60 лет, координационным центром которых был ГНЦ Минздрава России и в которых принимали участие гематологические центры из более чем 30 городов России. Результаты этих исследований неоднократно публиковались и обсуждались на ежегодных рабочих совещаниях исследовательской группы [7, 8]. Кроме того, при создании клинических рекомендаций использован опыт многих федеральных и региональных гематологических и трансплантационных центров.

Таким образом, итоги этих исследований и опыт по внедрению программной терапии ОМЛ в регионах Российской Федерации, а также заключения европейских и американских экспертных групп положены в основу настоящих рекомендаций. Все рекомендации, за исключением отдельно отмеченных буквой «С» или «В» (с тем или иным уровнем рекомендуемости), носят уровень доказательности не менее A2.

Индукционная ХТ должна быть начата сразу после того, как все диагностические мероприятия будут завершены, желательно с минимальной задержкой. Данные ретроспективных исследований показали, что именно у больных моложе 60 лет отсрочка в начале лечения неблагоприятно влияет на исходы, особенно, если от установления диагноза до начала терапии прошло более 5 дней.

Тем не менее следует подчеркнуть, что в обычной клинической практике у ряда больных даже молодого возраста тяжелая сопутствующая патология не позволяет выполнить адекватную цитостатическую терапию. Противопоказаниями к немедленному началу адекватной цитостатической терапии служат следующие:

1) тяжелая застойная сердечная недостаточность (фракция выброса менее 50%), нестабильная стенокардия, грубые нарушения ритма и проводимости с нестабильностью гемодинамики, острый инфаркт миокарда (анамнез менее 1 мес);

2) почечная недостаточность (концентрация креатинина в сыворотке крови более 0,2 ммоль/л, или более 200 мг/мкл; за исключением случаев, обусловленных лейкемической инфильтрацией почек);

3) печеночная недостаточность (за исключением случаев, обусловленных лейкемической инфильтрацией органа), острый вирусный гепатит В или С;

4) тяжелая пневмония (дыхательная недостаточность - одышка более 30 дыхательных движений в 1 мин, артериальная гипоксемия менее 80 мм рт.ст.). При этом следует иметь в виду, что если в течение 2-3 дней не удается стабилизировать состояние пациента, курс ХТ должен быть начат, поскольку нередко диагностируется исходное поражение легочной ткани лейкемическими клетками и без специфической терапии шансы на излечение пневмонии чрезвычайно малы;

5) сепсис (при нестабильности гемодинамики); только высокая лихорадка без характерных признаков сепсиса не может служить поводом к отсрочке ХТ;

6) угрожающие жизни кровотечения (желудочно-кишечное, профузное маточное, кровоизлияние в головной мозг);

7) тяжелые психические нарушения (бред, тяжелый депрессивный синдром и другие проявления продуктивной симптоматики);

8) физическая несостоятельность, требующая постоянного ухода, кахексия (концентрация общего белка ниже 35 г/л);

9) декомпенсированный сахарный диабет;

10) неконтролируемое течение сопутствующего онкологического заболевания.

В случае, если при поступлении в стационар у пациента имелось одно из указанных состояний, но в результате интенсивного симптоматического лечения его удалось купировать или уменьшить, то по истечении 3-7 дней может быть начата цитостатическая ХТ. Если в ходе лечения сопутствующей патологии отмечается увеличение количества лейкоцитов, процентного содержания бластных клеток в периферической крови или исходно количество лейкоцитов составляет 100·10⁹/л и более, целесообразно к терапии осложнений добавить гидроксимочевину в дозе 100 мг/кг/сут и в случае необходимости для профилактики синдрома распада опухоли выполнить плазмаферез.

Если состояние больного вследствие крайне тяжелых осложнений, связанных с заболеванием или вследствие тяжелой сопутствующей патологии не удается стабилизировать в течение максимум 7 дней, возможно рассмотреть вопрос о паллиативном цитостатическом воздействии (например, цитарабин в малых дозах - МДЦ).

Первым курсом индукции, по мнению российских и международных экспертов, должно быть 7-дневное введение цитарабина в дозе 100-200 мг/м² либо 2 раза в сутки как короткая инфузия либо в виде непрерывной внутривенной инфузии в сочетании с 3-дневным введением антрациклинов: даунорубицина в дозе как минимум 60 мг/м² (необходимость применения более высоких доз даунорубицина в настоящее время подвергается сомнению) или идарубицина в дозе 12 мг/м² или митоксантрона 10 мг/м². Так называемая схема 7+3 в настоящее время является стандартом индукционной терапии. После применения одного курса удается достичь полной ремиссии (ПР) у 55-65%, после двух - у 65-75% больных ОМЛ в возрасте моложе 60 лет. Ни один из исследуемых режимов в настоящее время не продемонстрировал большей эффективности при сопоставимой токсичности.

Рандомизированные исследования по сравнению эффективности даунорубицина в дозе 45-60 мг/м² с другими антрациклинами, такими как идарубицин или акларубицин, или амсакрин, или митоксантрон, проведены в начале 90-х годов прошлого века. Ни в одном из этих исследований не выявлено преимуществ в долгосрочных результатах альтернативных даунорубицину препаратов в эквивалентных дозах. Исследование американской группы (ECOG) по применению даунорубицина в дозе 90 мг/м², свидетельствующее в пользу даунорубицина в высоких дозах, с точки зрения российских и ряда европейских экспертов не должно ложиться в основу программ лечения, так как эта дозировка не имеет преимуществ перед дозой даунорубицина 60 мг/м² (по крайней мере по приводимым в исследовании долгосрочным результатам).

Эквивалентными нужно считать следующие разовые дозы антрациклиновых антибиотиков: даунорубицин - 60 мг/м², идарубицин - 12 мг/м², митоксантрон - 10 мг/м². Амсакрин не зарегистрирован в Российской Федерации. Доксорубицин (адриабластин) не используют в индукции ремиссии ОМЛ.

В индукции цитарабин в высоких дозах - ВДЦ (3 г/м² 2 раза в сутки в 1, 3 и 5-й дни или 2 г/м² 2 раза в сутки в 1-6-й дни) в сочетании с антрациклинами не дает долгосрочных преимуществ, может увеличивать частоту достижения ПР после первого курса, однако обладает более высокой токсичностью и, соответственно, обусловливает большую вероятность ранней летальности. Вне клинических исследований ВДЦ в индукционных курсах использовать не рекомендуется.

Попытки увеличения частоты достижения ПР путем добавления дополнительных цитотоксических препаратов к стандартному режиму ХТ (тиогуанин, этопозид, флударабин, топотекан и др.) или модуляторов механизмов множественной лекарственной резистентности не привели к успеху.

Результаты применения колониестимулирующих факторов роста в качестве препаратов, повышающих чувствительность лейкемических клеток к цитостатическому воздействию (гранулоцитарный колониестимулирующий фактор - Г-КСФ и гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор - ГМ-КСФ), так называемого «прайминга», крайне противоречивы: в ряде исследований получено увеличение общей и безрецидивной выживаемости (датско-бельгийская - HOVON, швейцарская - SAKK исследовательские группы). При этом другими исследовательскими группами показано отсутствие влияния на долгосрочные результаты (немецкая группа AMLCG) или даже продемонстрировано снижение общей выживаемости (английская группа MRC). Поэтому применение Г-КСФ в рамках программы индукционной терапии остается исследовательским подходом и пока не может быть рекомендовано в повседневной практике.

Следует обратить внимание на результаты рандомизированного немецкого исследования, в котором 5 исследовательских групп рандомизировали больных в свои собственные очень разнообразные по набору, дозам цитостатическим препаратов протоколы и в одну общую стандартную группу (2 курса 7+3 с даунорубицином в дозе 60 мг/м² с последующими тремя консолидирующими курсами с цитарабином в дозе 3 г/м² 2 раза в сутки в 1, 3 и 5-й дни). Пятилетняя общая и безрецидивная выживаемость больных не различалась по группам. Главным итогом этого большого исследования стало доказательство абсолютной идентичности различных интенсивных «рискадаптированных» протоколов по сравнению с общей стандартной терапией [9].

Таким образом, индукция ремиссии при любой форме (кроме острого промиелоцитарного лейкоза) ОМЛ должна состоять из 1 или 2 курсов ХТ (в зависимости от того, после какого курса - первого или второго достигается ПР). Если ПР после 2 курсов не достигнута, то констатируется первичная резистентность, и больным проводят терапию по программам лечения рефрактерных форм лейкемии. Необходимо подчеркнуть, что недостижение ПР после первого индукционного курса является достоверным фактором неблагоприятного долгосрочного прогноза ОМЛ, поэтому сразу после первого курса (при условии адекватности доз и длительности цитостатического воздействия) эти больные должны рассматриваться в качестве потенциальных кандидатов для выполнения алло-ТКМ.

Если ПР не получена после первого индукционного курса 7+3, то выбор второго индукционного курса может быть определен в зависимости от клинической ситуации, исходя из 3 вариантов: 1) повторение курса, аналогичного первому; 2) изменение интенсивности химиотерапевтического воздействия - выполнение курса с ВДЦ; 3) проведение курса с МДЦ.

Как уже подчеркивалось, сравнительный анализ 5 различных протоколов со стандартной программой, состоящей из двух курсов 7+3 с последующими тремя курсами консолидации с ВДЦ, показал абсолютную равнозначность используемых подходов. В связи с этим представляется разумным рекомендовать повторение программы 7+3 с даунорубицином 60 мг/м² (самое главное соблюдать принцип дозирования препаратов на площадь поверхности тела). Исключением из этой рекомендации может быть ОМЛ, при котором после первого курса индукции либо не произошло уменьшения количества бластных клеток в костном мозге более чем на 50%, либо отмечено прогрессирование заболевания (увеличился процент бластных клеток, появились отсутствующие ранее экстрамедуллярные очаги). В этой ситуации вторым индукционным курсом целесообразно признать курс с ВДЦ в сочетании с новыми антрациклиновыми антибиотиками.

При развитии у больного после первого индукционного курса угрожающих жизни осложнений, потребовавших реанимационных мероприятий (септический шок, инфаркт миокарда, миокардит и др.), или активного аспергиллеза, интенсивная индукционная/консолидирующая терапия может быть временно заменена курсами с МДЦ (уровень C3), особенно у больных, которым в дебюте заболевания была определена благоприятная цитогенетическая группа. Может быть выполнено 1-2 курса МДЦ и после купирования всех осложнений целесообразно вернуться к курсу консолидации с ВДЦ и выполнить минимум два курса. МДЦ могут стать основной терапией в течение 3 лет только у больных острым эритромиелозом и мегакариобластным лейкозом (вариант М6 и М7) (уровень C3).

В крупных федеральных и региональных гематологических центрах, в которых осуществляются цитогенетические и молекулярные исследования, больные могут быть распределены в разные группы молекулярно-цитогенетического риска (прогноза) и программы индукционной терапии могут варьировать в зависимости от задач, которые решает центр.

Варианты индукционного лечения, используемые различными исследовательскими группами, представлены в табл. 1.

Профилактика нейролейкемии. Изначальное вовлечение центральной нервной системы при ОМЛ встречается менее чем у 5% пациентов. Европейские исследователи полагают, что не существует в настоящее время показаний к интратекальной профилактике нейролейкемии у пациентов без общемозговой симптоматики, хотя такая профилактика может проводиться в особых ситуациях, например при гиперлейкоцитозе. Длительный опыт российских исследователей позволяет нам рекомендовать профилактику нейролейкемии с помощью интратекальных введений при миеломонобластном (М4) и монобластном (М5) варианте ОМЛ, при лейкоцитозе более 30·10⁹/л, при всех формах ОМЛ, при которых диагностируют экстрамедуллярные образования.

Диагностическая люмбальная пункция выполняется всем больным ОМЛ. Если у пациента регистрируется исходная глубокая цитопения (количество лейкоцитов менее 1·10⁹/л и тромбоцитов менее 20·10⁹/л), то первая диагностическая пункция должна осуществляться после обязательной трансфузии концентрата тромбоцитов. Если количество тромбоцитов не удается повысить до 30·10⁹/л и более, от пункции можно воздержаться до восстановления показателей после курса. Если у пациента определяется лейкоцитоз более 100·10⁹/л, то первую люмбальную пункцию следует отложить до редукции количества лейкоцитов менее 10·10⁹/л.

Основной этап профилактики - 5 люмбальных пункций с введением 3 препаратов (метотрексат, цитарабин, дексаметазон) - проводится в период индукции/консолидации (3-4 курса) независимо от проведения курсов с ВДЦ.

Существует несколько подходов к постремиссионной терапии ОМЛ: традиционная высокодозная ХТ, длительная поддерживающая ХТ, выполнение ауто- или алло-ТКМ.

Курсы консолидации ВДЦ. Исследование, выполненное американской исследовательской группой CALGB, продемонстрировало преимущество 4 курсов с ВДЦ (3 г/м² каждые 12 ч в 1, 3 и 5-й дни) по сравнению с курсами с цитарабином в меньших дозах (400 мг/м² на постоянной в/в инфузии в 1-5-й дни) или стандартными дозами (100 мг/м² на постоянной в/в инфузии в 1-5-й дни). Этот положительный эффект интенсификации дозы цитарабина не распространялся на пациентов с нормальным кариотипом и неблагоприятными цитогенетическими аномалиями. Открытыми остаются вопросы по дозам, схемам введения, количеству циклов и роли сочетания ВДЦ с другими препаратами. Вновь возвращаясь к немецкому рандомизированному исследованию 5 различных протоколов, следует подчеркнуть, что не получено преимуществ ни по одному показателю при использовании цитарабина в разных высоких дозах в сочетании с каким-либо препаратом, с применением эффекта «тайминга» и «прайминга» по сравнению с 3 курсами консолидации ВДЦ.

В связи с этим у больных ОМЛ в возрасте моложе 60 лет оптимальным представляется после 1-2 курсов индукции выполнить 2 (минимум) или 3 курса консолидации ВДЦ (унифицированный протокол лечения ОМЛ). Если по организационным причинам у гематологического центра нет возможности выполнить консолидацию с ВДЦ, в качестве дополнительного варианта может рассматриваться выполнение еще двух курсов 7+3 с любым из антрациклиновых антибиотиков (желательно чередовать антрациклины) в индукционных дозах (уровень C3). Курсы консолидирующей терапии представлены в табл. 1.

Поддерживающая терапия. Обычно международные эксперты указывают, что поддерживающая терапия не назначается пациентам вне клинических испытаний. Тем не менее итоги немецких (AMLCG) и результаты российских (ОМЛ-06.06) исследований свидетельствуют о преимуществах поддерживающей терапии.

Российские эксперты считают, что поддерживающая терапия может быть рекомендована (уровень В2) и должна выполняться в течение как минимум 1 года от начала лечения (4 курса индукция/консолидации и 6 курсов поддерживающей терапии) или в течение 2 лет от начала терапии (4 курса индукция/консолидации и 9-12 курсов поддерживающей терапии). Более продолжительное воздействие не имеет преимуществ. Длительность поддерживающего лечения увеличивается до 3 лет лишь у больных, которым проводят курсы с МДЦ. Особое значение поддерживающая терапия имеет у больных старше 60 лет. Курсы поддерживающей терапии представлены в табл. 1.

Трансплантация аутологичных стволовых гемопоэтических клеток. Трансплантация аутологичных стволовых гемопоэтических клеток/костного мозга (ауто-ТКМ) является альтернативным подходом на этапе постремиссионной терапии у пациентов из группы благоприятного и промежуточного цитогенетического прогноза, тогда как она не может быть рекомендована пациентам из группы высокого риска. Ауто-ТКМ выполняется после завершения индукции/консолидации в отсутствие признаков персистирования минимальной резидуальной болезни (МРБ). Однако следует помнить, что результаты ауто-ТКМ сопоставимы с таковыми при использовании поддерживающей ХТ и ее преимущество не показано.

Ауто-ТКМ не может быть рекомендована больным, у которых исходно не определена группа риска (прогноза) по международным критериям и, соответственно, не выполняется мониторинг МРБ, а также тем, у кого в период индукционного и консолидирующего лечения редуцированы дозы цитостатических препаратов и длительность курсов (неадекватная предлеченность).

Трансплантация аллогенных стволовых гемопоэтических клеток. Трансплантация аллогенных стволовых гемопоэтических клеток/костного мозга (алло-ТКМ) в постремиссионной терапии ассоциирована с самым низким риском развития рецидива. Это обусловлено в основном развитием реакции трансплантат против лейкоза. Однако преимущества алло-ТКМ ограничены летальностью, связанной с самой процедурой трансплантации. Метаанализ клинических исследований продемонстрировал преимущество алло-ТКМ по сравнению с консолидирующими курсами для пациентов из группы промежуточного и высокого риска в первой полной ремиссии (ППР). Значение выполнения алло-ТКМ в ППР также убедительно доказано в рамках популяционного исследования, которое продемонстрировало статистически значимое увеличение выживаемости (55 и 34%) больных ОМЛ в том регионе, где число реализованных алло-ТКМ составило 46% по сравнению с 22% в других областях [10].

Летальность, связанная с трансплантацией, может варьировать от 15 до 50%. Шкалы коморбидности, такие как HCT-CI, являются важным подспорьем соблюдения баланса между увеличением общей выживаемости и смертностью, связанной с трансплантацией. Шкала, изначально созданная для пациентов с хроническим миелолейкозом, включающая возраст, стадию заболевания, время от установления диагноза до трансплантации, тип донора, пол донора и реципиента, имеет высокую прогностическую ценность для смертности, связанной с трансплантацией, общей и безрецидивной выживаемости и у пациентов с ОМЛ. Другие факторы риска включают инфицирование вирусами гепатитов, статус донора и реципиента по цитомегаловирусу (ЦМВ), генетические особенности (SNP, гены рецепторов цитокинов, микросателлиты цитокинов и гены, ассоциированные с врожденным иммунитетом). Таким образом, в каждом конкретном случае необходимо оценивать риск, связанный с течением самого заболевания, и риск последствий трансплантации в каждом случае.

Постремиссионная терапия в соответствии с группой прогноза (риска), определенная по данным цитогенетических и молекулярных исследований. Отнесение больных ОМЛ к той или иной группе прогноза (риска) служит основанием для определения терапевтической тактики, особенно необходимости выполнения алло-ТКМ. К сожалению, как отмечалось ранее, при самых оптимистичных оценках лишь 50% больных ОМЛ в Российской Федерации выполняются цитогенетическое и молекулярное исследования. В связи с этим формируется группа пациентов, у которых невозможно определить группу риска исходя из международных рекомендаций.

На этом основании считаем целесообразным всем больным, которым не выполнены молекулярно-генетические исследования на момент установления диагноза, рекомендовать выполнение алло-ТКМ в период ППР, особенно если есть родственные доноры и естественно с учетом рисков, связанных с трансплантацией.

Параметры отнесения больных к той или иной группе молекулярно-цитогенетического прогноза (риска) представлены в табл. 2.

ОМЛ из группы благоприятного прогноза. Постремиссионная терапия повторяющимися курсами ВДЦ (3 г/м² каждые 12 ч в 1, 3 и 5-й дни) - минимум 2 курса считается оптимальным вариантом терапии для больных моложе 60 лет из группы благоприятного прогноза, а также у больных ОМЛ с мутированным геном NPM1 без FLT3-ITD или с мутированным геном CEBPA. У этих больных в большинстве исследований не выявлено преимуществ от использования ауто-ТКМ или алло-ТКМ в период ППР.

Тем не менее существуют формы ОМЛ с инверсией 16 и транслокацией t(8;21), отличающиеся значительно худшим прогнозом: например, ОМЛ с t(8;21) и лейкоцитозом выше 20·10⁹/л, ОМЛ у больных в возрасте >35 лет, ОМЛ с t(8;21) и с inv16 и мутациями KIT или персистенцией МРБ, для которых алло-ТКМ является оптимальным вариантом, особенно для пациентов с низким риском, связанным с трансплантацией (например, с риском по шкале European Bone Marrow Transplant - EBMT, равным 0-1, негативным по ЦМВ статусом, без сопутствующих заболеваний). Эти рекомендации относятся и к больным ОМЛ с нормальным кариотипом и благоприятным молекулярным профилем, но с гиперлейкоцитозом >100·10⁹/л.

Таким образом, пациенты с благоприятным прогнозом ОМЛ обычно не являются кандидатами для выполнения трансплантации костного мозга/трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТКМ) в период ППР, за исключением ранее указанных случаев.

ОМЛ из группы промежуточного прогноза. Для пациентов из группы промежуточного прогноза 1 и 2 повторяющиеся курсы ВДЦ (3-4 цикла; 3 г/м² каждые 12 ч в 1, 3 и 5-й дни) широко используются многими исследовательскими группами. Однако итоги большинства этих исследований не впечатляют.

Существует все возрастающее число доказательств, что алло-ТКМ служит показанием для пациентов из группы промежуточного прогноза, пациентов с нормальным кариотипом и неблагоприятными молекулярными маркерами в ППР. Преимущество алло-ТКМ особенно очевидно для пациентов с низким или промежуточным риском, связанным с трансплантацией. В частности, хотя доказательства в проспективных рандомизированных исследованиях не получены, для пациентов с FLT3-ITD алло-ТКМ следует рассматривать как обязательный этап лечения.

ОМЛ из группы неблагоприятного прогноза. Эта категория ОМЛ характеризуется значительно меньшей частотой достижения ПР и соответственно большим числом рефрактерных форм ОМЛ. Даже в случае достижения ППР ее продолжительность невелика и никакой вариант консолидирующей ХТ не изменяет крайне плохие долгосрочные результаты лечения. Абсолютно консолидированное мнение международных и российских экспертов состоит в том, что как можно более ранняя алло-ТКМ от совместимого донора, родственного или неродственного, является терапией выбора для пациентов из группы неблагоприятного прогноза в ППР. Исходы алло-ТКМ от полностью совместимого неродственного донора идентичны таковым от родственного донора. Только алло-ТКМ позволяет статистически значимо улучшить долгосрочные результаты (общую и безрецидивную выживаемость).

Именно для этой группы больных крайне важно соблюдать рекомендации по типированию и началу поиска потенциальных доноров до начала первого индукционного курса, в крайнем случае сразу после достижения ППР.

Интегрированные «рискадаптированные» показания к выполнению алло-ТКМ у больных ОМЛ в ППР. Как ранее подчеркивалось, в Российской Федерации большинству пациентов с ОМЛ не выполняются цитогенетические и молекулярные исследования, которые позволяют распределять больных по группам риска. В связи с этим группа российских экспертов полагают, что алло-ТКМ показана всем больным ОМЛ в ППР в возрасте моложе 60 лет, которым не выполнены молекулярно-генетические исследования с учетом риска, связанного с трансплантацией, и сопутствующей патологии. Если цитогенетические и молекулярные исследования выполнены, то показания к выполнению алло-ТКМ в ППР ОМЛ рассматриваются в рамках международных критериев, которые представлены в табл. 3.

Представленная информация может служить подсказкой в принятии решения о выполнении ТКМ у больного ОМЛ в ППР. Например, если у больного, отнесенного к группе благоприятного прогноза, вероятность рецидива на фоне ХТ составляет 35-40%, а при выполнении алло-ТКМ суммированный риск рецидива 15-20% и риск смерти от ТКМ 10-15% составляет те же 35%, то в ППР алло-ТКМ не рекомендуется. Если же риск развития рецидива на фоне ХТ превышает интегрированные риски после алло-ТКМ, то решение принимается в пользу ТКМ.

Интегрированные риски, связанные с трансплантационной летальностью, приведены в табл. 4 [6], а общий алгоритм принятия решений отражен на рисунке.

Подводя итоги проведенной группой российских экспертов работы по созданию национальных клинических рекомендаций по лечению ОМЛ, следует отметить, что созданные рекомендации являются руководством к действию и «дорожной картой» для гематологических отделений, занимающихся лечением больных острыми лейкозами. Эксперты понимают, что выполнение ряда лабораторных тестов невозможно во многих региональных центрах, тем не менее рекомендации носят абсолютно реальный, современный характер, хотя и частично адаптированы к российским условиям. Главными в лечении больных ОМЛ остаются соблюдение принципа доза-интенсивность (не уменьшать дозы, не прерывать курсы из-за цитопении, не удлинять интервалы при полном восстановлении показателей) и как можно более раннее решение вопроса о возможности выполнения алло-ТКМ как единственного метода, позволяющего констатировать биологическое излечение от ОМЛ.