Функциональная диспепсия (ФД) характеризуется болью или дискомфортом в эпигастрии или дискомфортом, изжогой, чувством переполнения желудка после еды и ранним насыщением в отсутствие другой органической патологии, которой можно бы объяснить эти симптомы [1]. Распространенность ФД в общей популяции составляет 20-30% [2-4]. ФД не является опасным для жизни заболеванием, поэтому многие пациенты не начинают лечение с ранней стадии заболевания. Тем не менее игнорирование симптомов ФД может отрицательно повлиять на качество жизни, а также стать важной и дорогостоящей проблемой здоровья на протяжении длительного периода [5-7]. Вопрос медикаментозного лечения ФД остается открытым. Препараты, подавляющие кислотность (антагонисты H2-рецепторов гистамина и ингибиторы протонного насоса - ИПП), входят в схему терапии первого ряда, однако в большинстве случаев облегчение наступает за счет разрешения симптомов рефлюкса и не диагностированной ранее гастроэзофагальной рефлюксной болезни [1]. Терапия ИПП эффективна при синдроме эпигастральной боли, но не при так называемом постпрандиальном дистресс-синдроме [1]. Установлено, что одной из причин симптома переполнения после еды служит замедленное опорожнение желудка [6]. Считается, что прокинетики, такие как цизаприд, метоклопрамид и домперидон, повышают эффективность опорожнения желудка и, по некоторым данным, являются эффективными при лечении ФД [2].

Клинические исследования по оценке эффективности и безопасности гастропрокинетического препарата итоприда проведены в Европе [8, 9], Японии [10-13] и Китае [14]. Имеется очень небольшое количество клинических исследований по оценке эффективности применения итоприда для лечения ФД у представителей европеоидной расы, в некоторых исследованиях получены противоречивые результаты [8, 9].

Данное исследование проведено с целью оценки безопасности и эффективности применения итоприда у пациентов в России для получения локальных клинических данных и опыта, поддерживающих регистрацию препарата.

Проведено проспективное открытое многоцентровое исследование IV фазы в амбулаторных условиях, в котором в качестве контроля использовался полученный в предыдущих исследованиях ответ на плацебо [8, 9]. Группу активного контроля в исследование не включали. Исследование состояло из периода скрининга на 1-й неделе, 8-недельного периода лечения и 4-недельного периода наблюдения после лечения. Структура исследования представлена на рис. 1.

Исследуемая популяция. Критериями включения в исследование были амбулаторное лечение, мужской или женский пол, возраст старше 18 лет, наличие симптомов (боль или дискомфорт) в верхней части живота в течение не менее 12 нед (не обязательно подряд), удовлетворяющих Римским критериям II [2] диагноза ФД. Дискомфорт, связанный с ФД, характеризовался следующими симптомами: боль в эпигастральной области, изжога, отрыжка, раннее насыщение, ощущение переполнения желудка, вздутие в верхней части живота, тошнота и рвота. Исследование спланировано до 2006 г., поэтому в нем не применялись Римские критерии III [13].

Критериями исключения были любые клинически значимые изменения на электрокардиограмме (ЭКГ), симптомы, свидетельствующие об ухудшении состояния (например, кровавая рвота, желтуха, дисфагия, лихорадка, внезапное и непреднамеренное снижение массы тела >3,5 кг), желудочно-кишечные кровотечения в анамнезе, механическая непроходимость или перфорация кишечника, любые тяжелые заболевания печени, почек, сердца, метаболические, гематологические или злокачественные заболевания, триметиламинурия, гипокалиемия, гипомагниемия и психиатрические заболевания. Кормящие матери, беременные женщины и женщины детородного возраста, которые не применяли одобренные методы контрацепции, также были исключены. Не были включены пациенты с непереносимостью определенных продуктов питания, гиперчувствительностью к исследуемому препарату, зависимостью от слабительных, в последнее время начавшие или отказавшиеся от курения, страдающие алкоголизмом или наркоманией. Пациентов также исключали в случае, если они получали эрадикационную терапию инфекции Helicobacter рylori, нейролептики или антидепрессанты в течение последних 3 мес до включения в исследование, нестероидные противовоспалительные препараты в течение 4 нед до рандомизации, блокаторы H2-рецепторов гистамина или ИПП в течение последних 3 нед до включения в исследование либо анальгетики, парасимпатомиметики или любые противорвотные средства, препараты, удлиняющие интервал QT или QTc, антиаритмические средства, а также, если пациенты получали другое лечение ФД.

Исследуемое лечение и проводимые мероприятия. Исследование начиналось с периода скрининга в течение 1-й недели. Всем пациентам, соответствующим критериям включения и ни одному критерию исключения, назначали таблетки итоприда 50 мг (Ганатон, «Эбботт») 3 раза в день за 30 мин до еды в течение 8 нед, после чего лечение прекращалось. Через 4 нед после прекращения лечения пациент посещал врача для контрольного наблюдения (см. рис. 1).

Оценка клинических исходов. Эффективность. В соответствии с общепринятыми рекомендациями к клиническим исследованиям в функциональной патологии желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) [15] основным показателем эффективности была Глобальная оценка состояния пациентом (Global Patient Assessment - GPA) на 8-й неделе. Пациентам предлагалось оценить влияние препарата на симптомы нарушения функции верхних отделов ЖКТ за время лечения, отмечая один из следующих вариантов: симптомы полностью разрешились, выраженное улучшение, небольшое улучшение, без изменений и ухудшение. Клинически значимым ответом на лечение принималась оценка пациентом «симптомы полностью разрешились» и «выраженное улучшение».

Дополнительными показателями эффективности были: а) изменения общей тяжести ФД от исходного уровня до 8-й недели по шкале Лидского опросника по диспепсии (Leeds Dyspepsia Questionnaire - LDQ) [16]; б) оценка по шкале LDQ на 4-й неделе и во время контрольного визита (12-я неделя); в) число пациентов, у которых достигнут лечебный эффект в виде улучшения одного из симптомов - боли или ощущения переполнения желудка - по шкале LDQ; г) число пациентов, у которых достигнут лечебный эффект и которые ответили «симптомы полностью разрешились» и «выраженное улучшение» согласно GPA на 4-й и 12-й (контрольный визит) неделях.

Опросник LDQ использовали для оценки дополнительных показателей эффективности, т.е. наличия и выраженности диспепсии. Пациент отвечал на вопросы лично на 0, 4 и 8-й, а также на 12-й (контрольный визит через 4 нед после окончания лечения) неделях.

Безопасность. Основными показателями безопасности были следующие: частота возникновения нежелательных явлений (НЯ), их тяжесть и связь с исследуемым препаратом. Безопасность итоприда также оценивали по показателям жизненно важных функций организма (артериальное давление, пульс), по результатам лабораторных исследований (гематологических, биохимических, включая показатели функции почек и печени, ЭКГ в 12 отведениях) и по частоте развития НЯ. Кроме того, учитывали одновременно принимаемые препараты.

Соблюдение протокола и «приверженность к лечению». Врач мог прекратить участие любого пациента в исследовании на основании результатов клинической оценки или в случае несоблюдения больным протокола. Если пациент досрочно исключался из исследования, это отмечалось в журнале с указанием причины исключения. Если пациент исключался в связи с развитием НЯ, исследователь продолжал наблюдать за ним до клинического разрешения явления.

Количество принятых таблеток указывалось в регистрационной карте пациента. «Приверженность к лечению» анализировали на 4 и 8-й неделях путем подсчета возвращаемых таблеток. Критерием «приверженности к лечению» считался прием 90% доз препарата.

Статистический анализ. Определение размера выборки. Частота достижения лечебного эффекта при применении итоприда заранее примерно определена на уровне 60%, а частота ответа для исторического плацебо-контроля - на уровне 45% по данным предыдущих рандомизированных плацебо-контролируемых исследований [8, 9]. Кроме того, принято во внимание, что число пациентов, не удовлетворяющих критериям включения и исключения на этапе скрининга, не будет превышать 30%, и число пациентов, исключенных из исследования по любой причине, также не будет превышать 30%. Исходя из этих предположений, при уровне значимости 5% (двусторонний критерий) и мощности 85% выбран объем выборки в 100 пациентов.

Статистическая обработка данных. Полученные на 0, 4, 8 и 12-й (контрольный визит) неделях данные использованы для оценки эффективности и безопасности применения итоприда у пациентов с ФД.

Безопасность оценивали у пациентов, которые получили хотя бы одну дозу исследуемого препарата, а эффективность - у тех, кто прошел, по крайней мере, одну оценку эффективности после исходной оценки на 0-й неделе.

Для статистической оценки основных показателей эффективности использовали изменения критерия &khgr;² от исходного уровня до 8-й недели. Результат теста представлен в формате: тест статистики, степень свободы (df) и значение р. Дополнительные показатели эффективности проанализированы при помощи критерия согласованных пар Вилкоксона и ANOVA Фридмана.

Основные показатели безопасности, такие как результаты физического обследования, жизненно важные функции и лабораторные данные, проанализированы при помощи критерия согласованных пар Вилкоксона. Кроме того, результаты ЭКГ анализировали с помощью таблиц частот. Для любых недостающих данных использован метод переноса данных последнего наблюдения вперед (Last observation carried forward, LOCF-анализ). Статистический анализ, построение таблиц, составление списков данных по пациентам и рисунки выполнены с помощью программы SPSS версии 16.0. Статистическая значимость установлена на уровне р<0,05.

Данные по НЯ обобщены и представлены в виде системно-органных классов и предпочтительных терминов MedDRA в соответствии со словарем кодирования MedDRA версии 13.0. Сопутствующее применение препаратов и других продуктов медицинского назначение закодировано при помощи словаря препаратов ВОЗ версии 2010.

Распределение пациентов. Из 100 обследованных пациентов 96 (средний возраст 46,5 года, 40 мужчин и 56 женщин) включены в исследование. По различным причинам 6 пациентов исключены из исследования (рис. 2); 91 пациент достиг «первичной конечной точки» и 90 пациентов - «вторичных конечных точек», 1 досрочно завершил участие в исследовании (см. рис. 2).

«Приверженность к лечению». По данным учета использованных таблеток, на 4-й неделе все проанализированные пациенты (n=93) были «приверженными к лечению», так как приняли не менее 90% доз препарата. На 8-й неделе 88 (96,7%) пациентов из 91 приняли не менее 90% доз препарата.

Параметры эффективности. У 78 пациентов (85,71%) согласно GPA от 0 до 8 недель получены ответы "симптомы полностью разрешились" или "выраженное улучшение" (см. таблицу).

Дополнительные показатели эффективности, изменение тяжести ФД, по данным LDQ, изучали при помощи критерия согласованных пар Вилкоксона. Как показано на рис. 4, общая тяжесть ФД, по данным LDQ, на 0-й неделе составила 9,36±4,56 балла (здесь и далее представлено среднее значение ± СО).

Частота достижения лечебного эффекта в виде улучшения одного из симптомов (боли или ощущения переполнения желудка) по сравнению с исходным состоянием (0-я неделя) составляла 76,34% на 4-й неделе и 89,24% на 8-й неделе.

Число пациентов, на 4-й и на 12-й (контрольный визит) неделях давших ответы «симптомы полностью разрешились» и «выраженное улучшение» по данным GPA, составляло 53,76 и 82,22% соответственно, и это позволяло предположить, что эффект от лечения сохранялся на протяжении 4 нед после отмены итоприда.

Оценка безопасности. Основным показателем безопасности была частота возникновения НЯ, их тяжесть и связь с исследуемым препаратом. В анализ безопасности входили НЯ, результаты медицинских осмотров, данные физического обследования, результаты лабораторных исследований и данные ЭКГ. Средняя длительность применения исследуемого препарата составляла 55 дней. За время исследования случаев смерти не было.

Всего во время исследования зарегистрированы 6 НЯ, возникших у 3 (3,12%) пациентов, включенных в исследование. При этом 4 НЯ возникли во время лечения до 8-й недели, а остальные зарегистрированы в течение периода последующего наблюдения (с 8-й по 12-ю неделю); 5 НЯ расценены как легкие (рвота, грипп, изменения на ЭКГ и 2 случая повышения уровня креатининкиназы), тогда как 1 НЯ расценено как умеренно тяжелое (острый аднексит). Это нежелательное явление возникло через несколько дней после включения в исследование и привело к прекращению участия пациентки в исследовании.

Одно легкое НЯ (изменения на ЭКГ), выявленное в период после окончания курса приема препарата, расценено как связанное с исследуемым препаратом. У 32-летней женщины без клинически значимых отклонений на ЭКГ и без сердечно-сосудистых заболеваний в анамнезе при проведении ЭКГ во время контрольного визита на 12-й неделе выявлены бессимптомные экстрасистолы предсердий, самостоятельно исчезнувшие несколько дней спустя.

После завершения лечения на 8-й неделе и в период последующего наблюдения на 12-й неделе изменений лабораторных показателей (в том числе тестов функции печени и почек) не наблюдалось.

Лечение функциональных расстройств органов ЖКТ остается областью активных исследований. Симптомы могут быть вызваны различными расстройствами моторики: замедление моторной функции желудка выявляется у 17-40%, а желудочная дизритмия - у 40-55% пациентов с ФД [17, 18]. Этим объясняется клиническая эффективность применения прокинетических препаратов, таких как домперидон, цизаприд или итоприд, при лечении ФД. В 3 рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследованиях показана эффективность применения итоприда при ФД, но результаты при этом были противоречивыми [8, 9].

В плацебо-контролируемом клиническом исследовании II фазы выявлено достоверно большее число пациентов, у которых достигнут лечебный эффект при применении итоприда по данным GPA по сравнению с группой плацебо, однако в 2 последующих исследованиях III фазы уменьшения выраженности симптомов при лечении итопридом по сравнению с плацебо не выявлено.

В настоящем исследовании мы оценивали безопасность и эффективность применения итоприда для лечения ФД у пациентов в России, в том числе по сравнению с историческим плацебо-контролем.

Итоприд обладает двойным механизмом действия: он является антагонистом дофаминовых (D2) рецепторов и ингибитором ацетилхолинэстеразы. Оба действия увеличивают уровень ацетилхолина, который, в свою очередь, повышает моторику ЖКТ [19-21]. Итоприд не проникает через гематоэнцефалический барьер, и поэтому его применение не сопровождается риском экстрапирамидных побочных эффектов [9]. Многие препараты метаболизируются семейством ферментов цитохрома Р (CYP), а итоприд метаболизируется системой флавин-содержащей монооксигеназы. Поэтому при применении итоприда метаболическая конкуренция и, как следствие, лекарственные взаимодействия менее ожидаемы [22]. Итоприд не обладает тропностью к рецепторам сердца 5-HT4, которая служит причиной побочных эффектов в виде нарушения его функции (удлинение интервала QT), характерных для цизаприда и других прокинетических препаратов [22, 23].

Мы заметили, что итоприд значительно облегчает симптомы у пациентов с ФД. В данном исследовании сравнивалась частота достижения лечебного эффекта через 8 нед лечения ФД итопридом с полученными ранее данными для плацебо, где частота достижения лечебного эффекта составила 45%.

Частота достижения лечебного эффекта на 12-й неделе во время контрольного визита (82,22%) также была выше, чем частота ответа на плацебо. Это свидетельствует о том, что польза от применения итоприда сохраняется даже после отмены препарата. В предыдущих исследованиях, в которых использовались аналогичные критерии оценки, выявлено, что при лечении ФД итоприд является безопасным и эффективным на протяжении 8 нед. Тем не менее в этих исследованиях не проводилось последующее наблюдение для оценки степени сохранения эффекта после отмены препарата [8, 9].

В нашем исследовании общая тяжесть ФД, оцененная по шкале LDQ, снижалась с 0-й недели до 4, 8 и 12-й недели. Такой же результат наблюдался в предыдущем плацебо-контролируемом исследовании [8] - в группе итоприда отмечено на 50% большее улучшение оценки симптомов ФД по сравнению с реакцией на плацебо в историческом контроле.

Следует отметить, что результаты нашего исследования отличаются от таковых, полученных в исследовании N. Talley и соавт. [9]. В отличие от этих авторов мы не исключали пациентов, которых беспокоила изжога и у которых была инфекция H. pylori, часто ассоциированная с ФД и часто являющаяся предиктором ответа на фармакологическую терапию [24]. Кроме того, критерии включения в наше исследование не ограничивались оценкой LDQ более 9 баллов; это означает, что пациенты в исследуемой популяции не были ограничены лицами с высокой оценкой выраженности симптомов боли и переполнения, у которых имеется тенденция к высокой частоте ответа на плацебо [24].

Несмотря на то что мы обнаружили одно легкое НЯ, расцененное как связанное с исследуемым препаратом - предсердную экстрасистолию, оно не имело клинических проявлений и разрешилось без специфического лечения через несколько дней.

Основными ограничениями исследования были его несравнительный характер и относительно малое число пациентов и центров. Структура исследования избрана на основании типичного подхода, применяемого для локальных клинических исследований в России в целях поддержки регистрации препаратов, выпущенных на рынок в других странах. Ганатон зарегистрирован в России в 2006 г.

Итоприд продемонстрировал эффективность и хорошую переносимость при лечении ФД у пациентов в России. Эффективность итоприда сохранялась на протяжении 4 нед после завершения лечения.

Благодарности

Исследование разработано и выполнено при поддержке «Эбботт Лэбораториз», Россия. Приносим благодарность д-ру Александру Акимову, менеджеру клинических проектов «Эбботт», за помощь в проведении статистического анализа и д-ру Кириллу Соколову, старшему медицинскому советнику «Эбботт Лэбораториз», за помощь в переводе и рецензии рукописи.