Легочная гипертония (ЛГ) объединяет группу заболеваний различной этиологии, приводящих к повышению легочного сосудистого сопротивления (ЛСС) и давления в легочной артерии (ЛА), перегрузке и гипертрофии правого желудочка (ПЖ) с исходом в правожелудочковую сердечную недостаточность [1]. Диагностическим критерием ЛГ является уровень среднего давления в ЛА (ДЛАср.) >25 мм рт.ст. в покое по данным катетеризации правых отделов сердца (КПОС). Современная классификация, предложенная на V Всемирном симпозиуме по ЛГ в 2013 г., включает 5 клинических групп [2].

Клиническая классификация ЛГ (V Всемирный симпозиум по ЛГ, 2013, Ницца)

Легочная артериальная гипертония (ЛАГ) - клиническое состояние, характеризующееся наличием прекапиллярной ЛГ в отсутствие других причин повышения ДЛАср., таких как заболевания легких, ХТЭЛГ и т.д., в том числе редких болезней (группа 5). ЛАГ представлена ИЛГ, наследуемыми формами ЛАГ; ЛАГ, индуцированной приемом лекарственных препаратов и токсичных веществ, а также ассоциированными формами вследствие наличия ДЗСТ, портальной гипертонии, ВИЧ-инфекции, ВПС (системно-легочных шунтов) и шистомоза [2, 3]. В 2013 г. на V Всемирном симпозиуме по ЛГ в качестве диагностических критериев ЛАГ помимо ДЛАср. ≥25 мм рт.ст. и давление заклинивания легочной артерии (ДЗЛА) ≤15 мм рт.ст. также включено ЛСС ≥3 ед. по Вуду [2].

Регистр пациентов - организованная система, в которую в течение определенного периода наблюдения с определенной целью вносятся унифицированные данные о пациентах, объединенных каким-либо известным признаком (наличие конкретного заболевания/состояния, воздействие фактора риска, применение медицинской технологии) [4]. Основной задачей регистров является сбор информации о распространенности, клинических проявлениях, лабораторных и инструментальных особенностях и основных методах лечения. Электронные регистры особенно важны для редких заболеваний. В соответствии с Федеральным законом 323 «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации», принятым Государственной Думой Российской Федерации 01 ноября 2011 г., в Российской Федерации редкими считаются угрожающие жизни или хронические прогрессирующие заболевания, приводящие без лечения к смерти или пожизненной инвалидизации пациентов с распространенностью не более 10 случаев на 100 000 человек. В апреле 2012 г. в постановлении Правительства Российской Федерации №403 «О порядке ведения Федерального регистра лиц, страдающих угрожающими жизни и хроническими прогрессирующими редкими заболеваниями, приводящими к сокращению продолжительности жизни граждан или их инвалидности, и его регионального сегмента» представлен перечень, включающий 24 заболевания. ИЛГ (первичная ЛГ) занимает в нем 23-ю строку.

Вместе с тем за рубежом к числу редких заболеваний относится ЛАГ (группа 1). По эпидемиологическим данным в общей популяции распространенность ЛАГ составляет 15-50 случаев заболевания на 1 млн населения [3]. Распространенность ИЛГ составляет не более 6 случаев на 1 млн населения, а заболеваемость - 1-2 случая на 1 млн населения в год.

В последнее десятилетие в результате внедрения в клиническую практику современных препаратов специфической для ЛАГ терапии наметился значительный прогресс в лечении ЛАГ, ранее считавшейся фатальным заболеванием [1, 3, 5]. Так, по данным регистра США, выживаемость больных ЛАГ к 1-му и 3-му году наблюдения составляла 68 и 47% [6]. Результаты французского регистра свидетельствовали о значительной позитивной динамике (90 и 75% соответственно) [5]. К 5-му году наблюдения по сравнению с периодом до появления препаратов патогенетического воздействия выживаемость больных с ИЛГ увеличилась с 35 до 65% [3, 6, 7].

Участие в регистре во всем мире является взаимовыгодным сотрудничеством между врачом, пациентом и государством. Врач выстраивает диагностический алгоритм в соответствии с разработанными стандартами, имеет возможность провести консилиум в сложных диагностических случаях. Пациент, включенный в регистр, получает гарантии оказания квалифицированной медицинской помощи, осуществляемой по принятым стандартам лечения. Это позволяет сократить время до установления диагноза и своевременного назначения специфической терапии. Государство получает статистические выкладки относительно распространенности, заболеваемости, смертности, потребности в лекарственной терапии. В конечном итоге создание регистра приводит к улучшению оказания медицинской помощи больным, страдающим редкой тяжелой патологией.

Регистры пациентов с ЛАГ создаются во многих странах мира. Наиболее активно регистрация больных с различными формами ЛГ осуществляется в США, Великобритании и Ирландии, Франции [3, 5, 8, 9]. В Российской Федерации до 2012 г. проводились наблюдательные программы за пациентами с ЛАГ в крупных научно-исследовательских институтах. С середины 70-х годов прошлого века в Институт клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова из всех регионов нашей страны направлялись больные с подозрением на ЛАГ для уточнения диагноза и подбора терапии. Всероссийская электронная версия для регистрации больных с ЛАГ и ХТЭЛГ (www.pul-hyp.medibase.ru) внедрена с 1 января 2012 г.

В исследование проспективно включены пациенты в возрасте старше 18 лет с диагнозом ЛГ, которая классифицируется как группа 1 (ЛАГ) и группа 4 (ХТЭЛГ). Диагноз устанавливается в соответствии с алгоритмом, предложенным в российских рекомендациях по диагностике и лечению ЛГ в 2007 г. [1].

В регистре представлено 6 карт для больных с ЛАГ различной этиологии: ИЛГ, наследуемая форма ЛАГ, ЛАГ, ассоциированная с ВПС, ЛАГ, ассоциированная с ДЗСТ, а также ХТЭЛГ. Дополнительная карта предназначена для пациентов с сочетанной патологией или имеющих ЛГ других групп. Персональные данные больных представляются в анонимном виде. Каждому пациенту-участнику регистр присваивается индивидуальный код, состоящий из номера экспертного центра, порядкового номера карты и фамилии, имени и отчества (ФИО) пациента. При совпадении ФИО, даты рождения, пола и диагноза система не позволяет заполнять карту далее. Таким образом, исключается повторное внесение данных пациента.

В карту вносятся данные о регионе проживания больного, возрасте пациента, его росте и массе тела, первые жалобы, длительность периода от дебюта симптомов до первого обращения к врачу, а также до момента установления диагноза, динамика частоты жалоб на момент включения пациента в регистр. Для детальной оценки функциональной способности пациентов указывается расстояние, пройденное в тесте с 6-минутной ходьбой (ТШХ), степень одышки по шкале Борга, функциональный класс (ФК) по классификации ВОЗ. Для изучения количественных признаков ЛГ при проведении рентгенографии органов грудной клетки отмечаются ширина правого корня, коэффициенты Мура и Люпи, кардиоторакальный индекс. Проводится анализ показателей эхокардиографии, КПОС с острыми фармакологическими пробами (ОФП), спирографии легких, перфузионной сцинтиграфии легких, ультразвуковой допплерографии (УЗДГ) вен нижних конечностей, результатов необходимых анализов крови и мочи. В карте содержатся рубрики для регистрации сопутствующих заболеваний и проводимой при включении в регистр терапии.

Регистрация больных с ЛАГ и ХТЭЛГ осуществляется в 9 экспертных центрах России с 01.01.12 по 28.02.14. Мониторинг за качеством заполнения карт организован в НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова. За этот период в регистр включены 260 пациентов, при этом данные 18 больных не включены в настоящий анализ, поскольку ЛГ у них развилась на фоне заболеваний легких (n=5), порока митрального клапана (n=2), коарктации аорты (n=1), веноокклюзионной болезни легких (n=1), вследствие редких причин (группа 5) (n=3) или сочетанного ВПС с заболеваниями легких/или тромбоз ветвей ЛА/ или заболевания, относящие к группе 5 (n=6).

Статистическая обработка результатов осуществлена при помощи компьютерной программы SPSS Statistics 17.0 for Windows. В случае нормального распределения количественные переменные описывали как среднее арифметическое значение (М) и стандартное отклонение от среднего арифметического значения (d) - М±d. Для оценки полученных данных использовали методы статистического анализа: коэффициент корреляции Пирсона (анализ таблиц сопряженности), t-критерий Стьюдента, критерий Шефе для множественных сравнений (сравнение более 2 групп).

Если выборки из переменных не соответствовали нормальному распределения, вычисляли медиану и 25-й и 75-й процентили, использовали непараметрические тесты: U-критерий по методу Манна-Уитни (между группами), критерий Вилкоксона (для оценки динамики изменений), H-тест по Крускала-Уоллеса (сравнение более 2 групп). Различия считали статистически значимыми при p<0,05.

Целью исследования является изучение демографических и клинических характеристик больных с ЛАГ и ХТЭЛГ, особенностей диагностики и проводимой лекарственной терапии, региона их проживания, а также выживаемости пациентов в рамках многоцентрового проспективного открытого исследования.

В исследование включены 242 пациента (183 женщины и 59 мужчин), из которых у 79,3% имелась ЛАГ различной этиологии, в том числе у 43,8% ИЛГ, у 28,5% ЛАГ, ассоциированная с ВПС, у 6,2% ЛАГ, ассоциированная с ДЗСТ, у 0,8% наследуемая ЛАГ; у 20,7% больных диагностирована ХТЭЛГ (табл. 1).

Проживают в Москве и Московской области 32,2% пациентов, в различных регионах Российской Федерации - 67,4%, зарегистрированы на Украине 0,4% (табл. 2).

В дебюте заболевания жалобы, предъявляемые пациентами, были неспецифичными. Наиболее часто отмечались одышка (85%), слабость и утомляемость (38%) и сердцебиение (22%). У 13% больных одним из первых симптомов заболевания были периферические отеки. На момент включения в регистр наблюдалось почти двукратное увеличение частоты жалоб на слабость (с 38 до 62%), сердцебиение (с 22 до 44%), кашель (с 15 до 28%), боли в грудной клетке (с 14 до 30%). Число пациентов с признаками сердечной недостаточности увеличилось до 37% (рис. 1).

Для оценки толерантности к физическим нагрузкам 65,7% больных проводили ТШХ, пройденное расстояние которое в среднем составило 395,2±111,1 м, одышка по шкале Борга 3,4±1,4 балла. У 10,4% больных имелся ФК I по классификации ВОЗ, у 39,6% - ФК II, у 37,3% - ФК III, у 12,7% - ФК IV. В среднем ФК у больных на момент включения в регистр составил 2,5±0,8.

Рентгенография органов грудной клетки проведена 161 пациенту. Выявлены расширение правого корня до 1,8 см (1,6-2,2 см), увеличение коэффициентов Мура до 35% (31-41%) и Люпи до 36,5% (34-39%), кардиоторакального индекса до 51% (48-57%).

Трансторакальная эхокардиография первично выполнена у 90,5% пациентов с ЛАГ и ХТЭЛГ. Определялись нормальные ширина корня аорты 3,1 см (2,9-3,4 см), размер левого предсердия 3,5 см (3,1-3,9 см), конечный диастолический размер ЛЖ 4,3 см (3,8-4,7 см), толщины стенок ЛЖ. Имелись признаки гипертрофии - 0,8 см (0,6-1,0 см) и дилатации правого желудочка - переднезадний размер ПЖ 3,7 см (3,2-4,4 см), увеличение правого предсердия - площадь 22 см² (18-28 см²), расширение ствола ЛА до 3,3 см (2,9-3,8 см) и ее ветвей: левая ветвь 2,0 см (1,8-2,3 см), правая - 2,1 см (1,9-2,5 см), признаки относительной недостаточности трикуспидального клапана - регургитация II степени (I-III) и клапана ЛА - регургитация II степени (I-II). СДЛА достоверно не отличалось от СДЛА, измеренного при проведении КПОС (89,9±29,3 и 84,7±28,1 мм рт.ст. соответственно; р=0,19).

По данным КПОС (n=100) обращали внимание двукратное повышение ДЛАср. (53,1±19,5 мм рт.ст.), низкие сердечный выброс - СВ (3,8±1,2 л/мин) и сердечный индекс - СИ (2,1±0,6 л/мин/м²), высокое ЛСС (1105±677,6 дин·с/см⁵) (табл. 3).

Наиболее частой сопутствующей патологией является эрозивно-язвенное поражение верхних отделов желудочно-кишечного тракта - ЖКТ (23,5%), артериальная гипертония - АГ (16,9%) и ожирение (16,5%) (табл. 4).

По результатам анализа лекарственной терапии, специфические для ЛАГ препараты - антагонисты рецепторов эндотелина, простаноиды, ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа получают 66% пациентов. Терапия силденафилом назначается примерно 50% пациентов, каждый пятый больной получает бозентан, 7% - илопрост, 7,4% пациентов наблюдаются в рамках клинических исследований с различными специфическими для ЛАГ препаратами (рис. 2).

Из 55,8% больных, получающих препараты из группы антагонистов кальция (АК), 43,3% назначаются дигидропиридиновые АК, 56,7% - дилтиазем. Лечение диуретиками получают 61,4% пациентов, из них 28,8% фуросемид, 66,7% торасемид, 78,8% спиронолактон, 3% эплеренон, 2,3% ингибиторы карбоангидразы и 1,5% индапамид; 65,9% больных получают комбинированную диуретическую терапию. Антитромботическая терапия назначена 85,6% пациентов, из них варфарин 64,7% (55,3% от всей когорты), ацетилсалициловую кислоту 29,9% (25,6% от всей когорты), низкомолекулярные гепарины 7,6%, «новые» пероральные антикоагулянты 2,7% (ривароксабан - 3, дабигатран - 2); комбинированную терапию 4,9% пациентов. Особенности лекарственной терапии представлены на рис. 3.

Средний возраст пациентов с ХТЭЛ составил 41±13,2 года, при этом женщин несколько больше, чем мужчин (28 и 22 соответственно). Только у 43% пациентов установлен источник тромбоэмболии. К сожалению, больше 50% пациентов на момент верификации диагноза уже имели III или IV ФК (ВОЗ), у 52% имелась потребность в ежедневном применении петлевых диуретиков. Примерно у ⅔ пациентов выявлено дистальное поражение легочного русла, что определяет низкий процент операбельности, а значит потребность больных в назначении лекарственной терапии. В связи с этим 52% пациентов находятся на терапии специфическими для ЛАГ препаратами, а 22,7% получают комбинированную терапию.

По результатам первичного анализа данных, выживаемость пациентов с ЛАГ и ХТЭЛГ за первый год наблюдения составляет 98%; предварительные данные по оценке прогноза свидетельствует о том, что двухлетняя выживаемость больных составила 90,1%.

Многоцентровое проспективное исследование по изу­чению распространенности, клинической картины, проводимой терапии и смертности пациентов с ЛАГ и ХТЭЛГ в Российской Федерации проведено впервые. Следует отметить, что включение больных осуществлялось с начала 2012 г.; это объясняет тот факт, что по объему популяции больных с ЛАГ и ХТЭЛГ он уступает современным европейским регистрам (французский регистр, n=674 [5], регистр в Великобритании и Ирландии, n=482 [8]) и REVEAL Registry (Registry to EValuate Early And Long-term PAH disease management), США (n=2969) [9, 10]. Если считать, что распространенность ЛАГ в среднем составляет до 60 случаев на 1 млн взрослого населения [3], то в России с учетом численности населения с таким диагнозом должно быть около 2400 пациентов [11].

Представленная в табл. 5 распространенность (32,2% - Москва и Московская область, 67,4% - различные регионы Российской Федерации, 0,4% - Украина) определяется активностью экспертных центров по поиску пациентов и не отражает всей эпидемиологической ситуации в Российской Федерации.

Вместе с тем при анализе долей больных с различными формами ЛАГ можно отметить, что процентное отношение больных ИЛГ примерно соответствует американским данным (43,8 и 46,2% соответственно), несколько выше, чем во Франции (43,8 и 39,2% соответственно), и ниже, чем в Великобритании (43,8 и 92,9% соответственно) [8-10]. Во французском регистре ЛАГ у 39,2% пациентов имелась ИЛГ, у 3,9% - семейный анамнез ЛАГ, среди больных с ассоциированными формами ЛАГ у 15,3% имелись ДЗСТ (наиболее часто системная склеродермия), у 11,3% - ВПС, 10,4% - портальная гипертензия, у 9,5% - ЛАГ вследствие приема аноректиков, у 6,2% - ВИЧ-инфекция [5]. Вероятнее всего, имеется недооценка распространенности больных с ЛАГ, ассоциированной с ДЗСТ и наследуемой формой. Так, в регистре REVEAL больные с ЛАГ-ДЗСТ составляют практически 49,9% от всей когорты больных с ассоциированными формами ЛАГ и 25,3% - от всех наблюдаемых пациентов; процент таких больных во Франции в 2 раза больше. Пациентов с синдромом Эйзенменгера в российском регистре больше, чем во французском и регистре REVEAL, что может быть связано как с преимущественным участием в регистре кардиологов и терапевтов, так и со сложностями диагностики ВПС в раннем детском возрасте в 80-90-е годы XX века (табл. 6).

Распространенность ХТЭЛГ в регистрах Европы и США изучена менее детально. Под руководством E. Mayer [12] ведется интернациональный регистр пациентов с ХТЭЛГ: за 2 года наблюдения выявлены 679 пациентов в Европе и Канаде. Пациенты с ХТЭЛГ оценивались без сравнения с ЛАГ. Несмотря на то что пациенты, включенные в интернациональный регистр, были старше российских - 63 (51-72) года против 40,5 (30,0-52,5) года соответственно, определен высокий процент (62,9) потенциально операбельных больных в центрах Европы и Канады.

Возраст пациентов в российском регистре существенно моложе (43,2±15,8 года против 50±15 лет во Франции и 53±14 лет в США), при этом они имеют большую длительность ЛГ на момент включения (4,4 года против 24,9 мес в США). Обращает внимание более сохранный функциональный статус: больший процент пациентов с ФК I и II и большее расстояние, проходимое пациентами в ТШХ (см. табл. 6).

Наиболее частыми жалобами в развернутой стадии заболевания являются одышка (93%), слабость (62%), сердцебиение (44%), отеки нижних конечностей (37%) и боли в грудной клетке (30%).

Анализ проводимого лечения показывает, что 66% пациентов получают специфическую для ЛАГ терапию. Вместе с тем число пациентов отрицательной ОФП несколько больше и составляет 83,7%, что свидетельствует о недостаточном охвате больных ЛАГ специфической терапией. Силденафил принимают 51,6% всех пациентов, что сопоставимо с данными США (49%), при этом данные показатели выше, чем в Великобритании (29,2%). Неселективный антагонист рецепторов эндотелина бозентан назначается 20,9% пациентов с ЛГ. В регистрах США и Великобритании проведена оценка всех препаратов из группы антагонистов рецепторов эндотелина, и процент назначения превышает данные российского регистра более чем в 2 раза (47 - в США и 44,3 - в Великобритании). Обращает внимание низкая частота назначения ингаляционного илопроста. Однако стоит отметить, что такая особенность выявляется и в других регистрах: в США илопрост получают 9,7% больных, в Великобритании различные простаноиды назначаются 18,8% пациентов.

Российские пациенты принимают АК значительно чаще, чем пациенты в других регистрах (60,5% против 25,6% в США и 5% - в Великобритании). Частое назначение дилтиазема (56,7%) у больных с отрицательной ОФП объясняется его применением с целью урежения ритма сердца. Необходимо провести дополнительный анализ частоты и обоснованности назначения у больных ЛАГ и ХТЭЛГ дигидропиридиновых АК, поскольку, вероятно, они используются в ряде случаях в отсутствие возможности назначения специфической для ЛАГ терапии.

Полученные данные об особенностях стандартной терапии ЛАГ и ХТЭЛГ можно сравнить с результатами регистра REVEAL. Российские пациенты несколько реже получают диуретики (61,4% против 69,3%), а варфарин и ацетилсалициловую кислоту несколько чаще (65,3% против 53,4% и 25,6% против 15,7% соответственно) [9].

Годичная выживаемость больных в российской когорте оказалась выше, чем в других регистрах: 98% против 88,4-89,3% во Франции, 91% в США и 92,7% в Великобритании [8]. Вероятно, эти различия объясняются более молодым возрастом российских пациентов, лучшим функциональным статусом и более высоким процентом пациентов с синдромом Эйзенменгера, у которых, как показывают современные исследования, выше выживаемость при различных формах ЛАГ (рис. 4).

Таким образом, представляется очевидным, что ранняя диагностика, своевременное назначение специфической для ЛАГ терапии и ее коррекция в ходе тщательного наблюдения за клиническими и гемодинамическими показателями служат залогом повышения выживаемости пациентов с ЛАГ. Анализ данных регистра ЛГ способствует разработке и внедрению в клиническую практику единых подходов к диагностике и лечению этой категории больных.

Формирование национального регистра больных с ЛАГ и ХТЭЛГ позволяет внедрить современные подходы к диагностике и лечению этой категории больных, оценить эффективность и качество медицинской помощи, а также оказывает неоценимую помощь в изучении объемов медицинской помощи и расходования ресурсов здравоохранения.

В ближайшем будущем создание сети экспертных центров по проблеме ЛГ на всей территории нашей страны позволит эффективно решать задачи ранней диагностики заболевания, обеспечить своевременное начало лекарственной терапии, а также ее коррекцию при необходимости в ходе дальнейшего наблюдения.