Г.— гипертоническая болезнь

ИА — индекс атерогенности

ИБС — ишемическая болезнь сердца

КН — когнитивные нарушения

КО — количество ошибок

КП — корректурная проба Бурдона

ЛПВП — липопротеиды высокой плотности

ЛПНП — липопротеиды низкой плотности

ОХС — общий холестерин

ПС — пропущенные сигналы

РГ.— работоспособность головного мозга

СА — сонные артерии

СД — сахарный диабет

СЗМР — сложная зрительно-моторная реакция

СР — скорость реакции

ТГ — триглицериды

УФП — уровень функциональной подвижности

ФВ ЛЖ — фракция выброса левого желудочка

ФК — функциональный класс

ФР — факторы риска

ХИГ.— хроническая ишемия головного мозга

ХСН — хроническая сердечная недостаточность

HbA1c — гликированный гемоглобин

В последнее время сочетание ишемической болезни сердца (ИБС) и сахарного диабета (СД) 2-го типа неуклонно растет. Не вызывает сомнения общность патогенетических звеньев ИБС и С.Д. Установлено, что СД является фактором риска (ФР) развития атеросклеротических заболеваний [1] и независимым предиктором сердечно-сосудистых осложнений. Наличие одних и тех же ФР у пациентов с ИБС и СД 2-го типа способствует более агрессивному течению атеросклеротического процесса у таких пациентов по сравнению с лицами без нарушения углеводного обмена [2]. К органам-мишеням, которые в первую очередь поражаются при как атеросклероза, так и СД, относятся мозг, в том числе его отделы, обеспечивающиеся высшие корковые функции. С одной стороны, известно, что ФР развития сердечно-сосудистых заболеваний могут самостоятельно приводить к когнитивным нарушениям (КН). С другой стороны, проведенные проспективные исследования представили убедительные доказательства повышенного риска КН и деменции у лиц с СД 2-го типа [3—5]. Тяжелые К.Н. ассоциированы с профессиональной и социальной дезадаптацией, а также ранней инвалидизацией. С этих позиций КН являются не только медицинской, но социальной проблемой. По данным ряда авторов, у пациентов с СД риск развития КН и деменции выше, чем в популяции [6—8]. У 30% пациентов с СД развивается сосудистая деменция, у 21% — болезнь Альцгеймера, у 19% — деменция других типов [9]. В настоящее время активно обсуждается роль метаболических нарушений в развитии КН у пациентов с СД 2-го типа [10, 11]. Роль гипергликемии и дислипидемии в развитии КН у пациентов с СД 2-го типа в сочетании с ИБС до конца не изучена.

В связи с изложенным целью данной работы явились сравнительный анализ нейропсихологических показателей у пациентов с ИБС в зависимости от наличия СД 2-го типа и оценка их связи с показателями углеводного и липидного обмена.

Все участники исследования отобраны из когорты пациентов кардиологического отделения ФГБУ НИИ комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний СО РАМН в период предоперационной подготовки к операции коронарного шунтирования. Протокол исследования одобрен этическим комитетом института. Все пациенты дали информированное добровольное согласие на участие в проспективном исследовании.

Критериями включения в исследование были ИБС, наличие информированного добровольного согласия на участие, возраст от 45 до 69 лет, мужской пол. Диагноз ИБС у всех пациентов верифицирован клинически и по данным коронарографии. Критерии исключения: возраст моложе 45 или старше 69 лет; наличие заболеваний, ухудшающих психический и соматический статус (тяжелая хроническая обструктивная болезнь легких, хроническая почечная и печеночная недостаточность, воспалительные заболевания, онкологическое заболевание), тяжелых нарушений ритма сердца, хронической сердечной недостаточности (ХСН) II Б; патологии центральной нервной системы; черепно-мозговых травм; любых эпизодов нарушения мозгового кровообращения; лакунарных кист по данным мультиспиральной компьютерной томографии головного мозга, оценки баллов по шкале Mini-mental State Examination (MMSE) менее 24 баллов и /или менее 11 баллов по шкале Frontal Assessment Battery (FAB); оценки по шкале депрессии Бека более 9 баллов; отказ пациента от начала или продолжения исследования.

В исследование включили 98 больных, которых разделили на 2 группы в зависимости от наличия или отсутствия СД 2-го типа. В 1-ю группу вошли 52 больных СД 2-го типа (средний возраст 58,0±5,7 года), во 2-ю группу — 46 пациентов без СД (средний возраст 57,1±6,2 года) (здесь и далее Μ±σ). Группы сопоставимы по длительности анамнеза ИБС, фракции выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ), неврологическому статусу (хроническая ишемия головного мозга — ХИГМ), наличию стенозов сонных артерий (СА). У всех пациентов имелась 3-я стадия гипертонической болезни (ГБ). Однако у пациентов СД 2-го типа по сравнению с пациентами без СД выявлены статистически значимо большая масса тела, более высокий функциональный класс (ФК) стенокардии и ХСН по классификации NYHA (табл. 1). Стенозы С.А. в большинстве случаев располагались в приустьевых и устьевых сегментах внутренних СА и не превышали 50%.

Все пациенты в условиях стационара получали базисную и симптоматическую терапию, соответствующую общим принципам лечения больных ИБС, ХСН и артериальной гипертонией (Национальные рекомендации, 2009, 2008): ограничивали прием поваренной соли (<1 г/сут), соблюдали гипохолестериновую диету, принимали β-адреноблокаторы (бисопролола фумарата 5—10 мг), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (эналаприла малеата 5—20 мг), дезагреганты (кардиомагнил 75 мг), статины (розувастатин 20 мг).

Оценка показателей углеводного обмена. Всем пациентам проводили динамическое исследование уровня глюкозы в сыворотке венозной крови глюкозооксидазным методом набором реактивов «Глюкоза ФС «ДДС» на протяжении всего периода пребывания в стационаре. Уровень HbA1c определяли быстрым ионообменным методом при поступлении больного в стационар. Компенсацию С.Д. оценивали по уровню HbA1c (табл. 2). СД считали декомпенсированным при уровне HbA1c более 7,5% согласно рекомендациям European Diabetes Policy Group (2000). Уровень инсулина натощак в сыворотке крови определяли с использованием стандартных тест-систем фирмы Thermo Fisher Sientific (Финляндия). Оценку инсулинорезистентности проводили с помощью структурной математической модели на основе определения концентрации инсулина и глюкозы в плазме натощак с вычислением индекса QUICKI (Quantitative Insulin Sensitivity Chek Index) [10]. QUICKI=1/[log (I0)+log (G0), где I0 — базальный уровень глюкозы в плазме (в мг/дл), G0 — базальный уровень инсулина в плазме (в мМе/мл) [12]. Тяжелых эпизодов гипогликемии у пациентов в анамнезе не было. Все пациенты с СД 2-го типа до госпитализации принимали сахароснижающие препараты: 15 (29%) — бигуаниды; 30 (57%) — препараты сульфанилмочевины в комбинации с бигуанидами; 7 (14%) — бигуаниды в комбинации с инсулинотерапией. Пациенты с СД консультированы эндокринологом. Все пациенты с СД в стационаре в рамках предоперационной подготовки переведены на инсулин (актрапид HM) в расчете 0,3—0,5 ед. на 1 кг массы тела. Инсулин вводили подкожно 3—5 раз в сутки. Среднесуточная доза инсулина составила 26,1±10,0 ед. В случаях декомпенсации углеводного обмена по данным гликемического профиля дозы инсулина корригировали. Среднесуточные колебания уровня глюкозы в плазме крови на фоне инсулинотерапии составили от 5,5 до 9,2 ммоль/л.

Оценка показателей липидного обмена. Показатели липидного состава крови (уровни общего холестерина — ОХС, триглицеридов — ТГ, липопротеидов высокой плотности — ЛПВП, липопротеидов низкой плотности — ЛПНП) определяли ферментативными колориметрическими методами. Уровень ЛПНП и индекс атерогенности (ИА) определяли расчетными способами. Оценку показателей липидного состава крови проводили при поступлении пациента в стационар.

Процедура выполнения нейропсихологического исследования. Всем пациентам проводили скрининговое нейропсихологическое обследование с помощью стандартизованных шкал MMSE и FAB, тестов рисования часов и цифровой последовательности с целью исключения деменции.

Нейропсихологическое исследование заключалось в тестировании пациентов с помощью программного психофизиологического комплекса «Status PF». Тестирование выполняли в первой половине дня в хорошо проветриваемом помещении. Продолжительность тестирования составляла не более 30 мин, чтобы свести к минимуму воздействие утомления на когнитивные функции. Нейродинамические характеристики оценивали с помощью тестов сложной зрительно-моторной реакции (СЗМР), уровня функциональной подвижности нервных процессов (УФП) и работоспособности головного мозга (РГМ) в режиме «обратная связь». Анализировали скорость реакции (СР), количество ошибок (КО) и пропущенных сигналов (ПС) при выполнении заданий. Функцию внимания исследовали при помощи тестов на объем внимания и корректурной пробы Бурдона (КП), для чего оценивали количество переработанных знаков и совершенных ошибок, а также суммарный коэффициент внимания по данным пробы. Проводили также оценку объема кратковременной памяти по данным теста «запоминание 10 чисел» в зрительной модальности. Оценку нейропсихологического статуса проводили у пациентов после их перевода на инсулин.

Статистический анализ. Статистический пакет программ Statistica 6.0 (Stat. Soft, Inc., 1984—2001) использован для всех типов статистического анализа полученных переменных. Количественные клинико-анамнестические и нейропсихологические показатели представлены в виде средних значений ± стандартное отклонение и анализированы с помощью критериев Вилкоксона и Манна—Уитни. Качественные показатели анализировались с помощью критерия χ² Пирсона с поправкой Йетса.

Пациенты с СД 2-го типа имели закономерно более высокие концентрации в плазме глюкозы (p=0,0001) и HbA1c (p=0,001). Концентрация инсулина в плазме у пациентов с СД 2-го типа была в 4,7 раза (p=0,03) выше, чем у пациентов без С.Д. При расчете индекса QUICKI у пациентов с СД 2-го типа наблюдались значимо более низкие значения, чем у пациентов без СД (p=0,008) (см. табл. 2).

При оценке показателей липидного обмена выявлено, что концентрация в плазме ТГ у пациентов с СД закономерно выше, чем у пациентов без СД (р=0,0001). По другим показателям липидного состава крови статистически значимых различий между группами не выявлено (табл. 3).

На первом этапе выполнялась оценка когнитивного статуса у всех пациентов по стандартизованным нейропсихологическим шкалам MMSE и FAB. По данным шкалы MMSE, достоверных различий между пациентами с СД 2-го типа и без СД не выявлено, тогда как показатели FAB достоверно различались. У пациентов без СД имелись более высокие значения этого показателя (табл. 4).

По результатам анализа нейродинамических показателей у пациентов с СД 2-го типа констатирована более низкая скорость при выполнении теста СЗМР (p=0,004) (см. рисунок, а). Подобные различия наблюдались и при выполнении теста УФП (p=0,01). У пациентов с СД 2-го типа по сравнению с пациентами без СД не выявлено различий по числу совершенных ошибок и пропущенных сигналов при выполнении нейродинамических тестов — СЗМР, УФП и РГМ, а также по числу пропущенных сигналов при выполнении тестов УФП, РГМ.

Анализ показателей внимания выявил, что пациенты с СД 2-го типа имели меньший, чем пациенты без СД, суммарный коэффициент внимания в КП (p=0,03) и меньший объем внимания (p=0,02) (см. рисунок, б).

Проведенный корреляционный анализ показал, что существует связь показателей нейропсихологического статуса, углеводного и липидного обменов.

У пациентов с СД 2-го типа более высокие концентрации глюкозы и HbA1c в плазме ассоциированы с меньшей скоростью реакции в тесте СЗМР и РГМ, а более высокие концентрации инсулина в плазме — с большим КО при выполнении тестов СЗМР, РГМ и К.П. Получены также отрицательные связи между концентрацией глюкозы и инсулина в плазме, с одной стороны, и количеством запомненных чисел в тесте «запоминания 10 чисел», с другой. Помимо этого, более высокие значения индекса QUICKI у пациентов с СД 2-го типа также ассоциировались с худшими показателями теста РГМ, КП и теста «запоминание 10 чисел». Необходимо отметить, что достоверные корреляции получены только у пациентов с СД 2-го типа и отсутствовали у пациентов без СД (см. табл. 4).

Корреляции показателей нейропсихологического статуса с показателями липидного обмена получены у пациентов как с СД, так и без С.Д. Однако количество корреляций показателей липидного состава крови и нейропсихологического статуса больше у пациентов с С.Д. Так, наблюдались положительные корреляции между концентрацией ОХС и КО в тесте УФП (р=0,02), концентрацией ЛПВП и ПС в тесте УФН (р=0,01) и всего переработанных сигналов в КП (р=0,05), концентрацией ЛПНП и КО в тесте РГМ (р=0,02), количеством ПС на 1-й минуте в КП (р=0,04), концентрацией ТГ в плазме (р=0,02), а также ИА (р=0,02) и КО в тесте РГМ. Ассоциации показателей липидного состава крови и нейропсихологического статуса наблюдались и у пациентов без СД, однако они получены только с показателями ЛПВП (табл. 5).

Таким образом, по результатам нейропсихологического тестирования, пациенты с СД отличались от пациентов без СД более низкими показателями нейродинамики и внимания. Так, у пациентов с СД 2-го типа наблюдали более низкую скорость сенсомоторных реакций при выполнении тестов СЗМР и УФП и худшие показатели внимания по сравнению с пациентами без С.Д. Только в группе пациентов с СД продемонстрирована взаимосвязь показателей углеводного обмена и когнитивного статуса. Худшие показатели нейропсихологического статуса у пациентов с СД 2-го типа ассоциировались с более высокой концентрацией в плазме глюкозы, инсулина и HbA1c, а также с высокими концентрациями ОХС, ЛПНП, ТГ и низкими концентрациями ЛПВП.

Данные настоящего исследования свидетельствуют о том, что у пациентов с сочетанием ИБС и СД 2-го типа по сравнению с пациентами без нарушений углеводного обмена имеются более низкие показатели когнитивных функций, таких как нейродинамика и внимание. Это согласуется с результатами ряда других исследований. Так, C. Astrid и соавт. [3] показали, что нейропсихологические расстройства у пациентов с СД 2-го типа затрагивают прежде всего нейродинамическую составляющую когнитивной деятельности, например, скорость психомоторных реакций, способность к переключению [13—15]. Однако до сих пор патогенез КН у пациентов с СД во многом остается неясным [16, 17]. Принято считать, что механизмы развития КН у людей с СД 2-го типа в основном связаны с метаболическими и гемодинамическими дефектами. Ряд исследователей выделяют в качестве одной из наиболее значимых причин, влияющих на развитие КН, гипергликемию и эпизоды гипогликемии. В исследовании P. Boyle и соавт. [18] продемонстрировано, что основными факторами, инициирующими метаболические нарушения при СД, являются хроническая гипергликемия и выраженные эпизоды гипогликемии, а в исследовании M. Strachan и соавт. [14] показано, что эпизоды гипогликемии могут снижать регионарную перфузию мозга и нарушать осмотическое равновесие в церебральных нейронах. Известно, что эпизоды гипогликемии приводят к нарушению питания и оксигенации мозговой ткани, тем самым инициируя повреждение нейронов за счет биоэнергетической дисфункции мозга [19, 20]. R. Kloppenborg и соавт. [21] в своей работе показали отрицательное влияние на когнитивные функции умеренного увеличения уровня глюкозы в плазме. Обнаружено, что хроническая гипергликемия определяет активацию инсулиннезависимых путей метаболизма глюкозы и одновременно повышает внутриклеточную осмолярность с нарушением работы калий-натриевого насоса, активирует реакции оксидантного стресса c накоплением свободнорадикальных продуктов и снижением зависимой от NO вазодилатации; процессы ферментативного и неферментативного гликозилирования глюкозы; снижает продукцию факторов роста (нейтрофилов), повышает адгезию лейкоцитов, активирует макрофаги и процессы свертывания крови. Перечисленные нарушения приводят к активации генов, определяющих повреждение нервной ткани [22]. Ряд авторов указывают, что хроническая гипергликемия вносит существенный вклад в развитие КН при СД 2-го типа, которые проявляются нарушениями нейродинамики [23].

Согласно результатам современных исследований, связь КН с показателями углеводного обмена неоднозначна. В исследовании M. Rizzo и соавт. [24] установлено, что суточные колебания концентрации глюкозы в плазме крови, а не уровень HbA1c, ассоциированы с КН у пациентов с СД 2-го типа. В исследовании T. Cukierman-Yaffe и соавт. [25] выявлено, что более высокий уровень HbA1c ассоциировался с более низкими оценками по шкале MMSE. В настоящей работе установлена ассоциация между более низкими показателями нейропсихологического статуса и высокой концентрацией глюкозы и инсулина в плазме, а также с высоким уровнем HbA1c. Повышенные концентрации перечисленных показателей углеводного обмена у пациентов с СД свидетельствуют об отсутствии полной компенсации СД и, следовательно, можно расценить как одну из причин худшего состояния нейропсихологического статуса у пациентов этой группы.

Помимо наличия такого метаболического фактора, как гипергликемия, нарушения липидного обмена также могут служить одной из ведущих причин когнитивного дефицита. В исследовании H. Bruehl и соавт. [26] получены результаты, свидетельствующие, что дислипидемия ассоциируется со снижением памяти у пациентов среднего возраста с СД 2-го типа, а в исследовании D. Bruce и соавт. [27] продемонстрировано, что у пожилых пациентов с СД 2-го типа когнитивный дефицит связан с высоким уровнем ОХС. Метаболические изменения приводят к нарушениям механизмов регуляции гемодинамики головного мозга и развитию его гипоперфузии [28], а также микроангиопатии. Вследствие поражения мелких артерий мозга развиваются лакунарные инфаркты, микроангиопатии, лейкоареоз и церебральная атрофия, что также вносит вклад в развитие КН и деменции [29, 30].

Необходимо обратить внимание на то, что в нашем исследовании пациенты как с СД 2-го типа, так и без СД, несмотря на регулярный прием липидоснижающих препаратов, не достигли целевых значений показателей липидного обмена. Кроме того, пациенты с СД 2-го типа по сравнению с пациентами без СД имели более высокие уровни Т.Г. Важно отметить, что связь показателей липидного состава крови и состояния когнитивного статуса в нашем исследовании наблюдалась в группах пациентов как с СД, так и без С.Д. Однако в группе пациентов с СД получено больше корреляций показателей липидного обмена и нейропсихологического статуса.

По результатам нашего исследования можно сделать вывод о том, что своевременная и полная коррекция у всех пациентов с ИБС нарушений как липидного обмена, так и углеводного обмена крайне необходима для профилактики КН.

Пациенты с ИБС в сочетании с СД 2-го типа имеют более низкие показатели нейродинамики и внимания по сравнению с пациентами без С.Д. Худшие показатели нейропсихологического статуса у пациентов с СД 2-го типа ассоциируются с более высокой концентрацией в плазме глюкозы, инсулина и HbA1c, а также с высокой концентрацией ОХС, ЛПНП, ТГ и низкой ЛПВП, свойственных пациентам с С.Д. Эти факторы, несомненно, вносят отрицательный вклад в развитие КН у пациентов с ИБС в сочетании с СД 2-го типа.