АГ — артериальная гипертония
АКТГ — адренокортикотропный гормон
БИК — болезнь Иценко—Кушинга
ГИП — глюкозозависимый инсулинотропный полипептид
ГК — глюкокортикоиды
ГПП-1 — глюкоагоноподобный пептид-1
ИР — инсулинорезистентность
ИРФ-1— инсулиноподобный фактор роста 1-го типа
НТГ — нарушение толерантности к глюкозе
НУО — нарушение углеводного обмена
ПССП — пероральные сахароснижающие препараты
СД — сахарный диабет
ССТ — сахароснижающая терапия
СТГ — соматотропный гормон
УГК — уровень глюкозы в крови
УО — углеводный обмен
Актуальность изучения углеводного обмена (УО) у пациентов с акромегалией и болезнью Иценко—Кушинга (БИК) объясняется частыми нарушениями метаболизма глюкозы, с одной стороны, и сложностями в подборе сахароснижающей терапии (ССТ) у пациентов данных категорий, с другой. Распространенность нарушений углеводного обмена (НУО) при нейроэндокринных заболеваниях высокая и достигает, например, при акромегалии 60%, а при БИК 70% [1]. Основа этих нарушений — инсулинорезистентность (ИР), возникающая на фоне гиперсекреции контринсулярных гормонов. Эффективность лечения гипергликемии у таких больных может быть снижена из-за сложности достижения ремиссии/излечения основного заболевания, а также вследствие применения специфической терапии, способствующей развитию гипергликемии. В случае как медикаментозного, так и хирургического лечения компенсации УО достичь сложно. Особенно внимательно следует контролировать уровень глюкозы крови (УГК) у больных, получающих терапию аналогами соматостатина, и у пациентов в раннем послеоперационном периоде.
В ряде исследований [2, 3] продемонстрировано, что в течение года после хирургического лечения УО нормализуется только в 40% случаев при БИК и в 55—60% случаев при акромегалии. Длительное время, необходимое для компенсации УО при хирургическом лечении нейроэндокринных заболеваний, может быть обусловлено как неполным удалением объема опухоли, так и отсроченностью биохимической ремиссии заболевания и необходимостью дальнейшего медикаментозного лечения, негативным образом влияющего на УО.
Таким образом, задачи первоочередной важности — поиск способов сокращения частоты НУО у больных с нейроэндокринными заболеваниями и разработка схем ССТ.
Следует отметить, что оптимизация алгоритмов диагностики и лечения НУО у пациентов с БИК и акромегалией требует совместных исследований специалистами в области нейроэндокринологии и диабетологии.
С учетом влияния инкретиновой системы на регуляцию УО повышенное внимание уделяется биохимическим процессам, лежащим в основе функционирования инкретиновой системы при различных нарушениях метаболизма глюкозы.
Растет интерес к исследованиям, направленным на изучение роли инкретиновой системы в патогенезе вторичных гипергликемий, ассоциированных с нейроэндокринными заболеваниями. Тем не менее в связи с новизной темы по данной проблеме опубликовано пока небольшое количество работ. В частности, описано несколько случаев вовлеченности инкретина — глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП) в патогенез синдрома эндогенного гиперкортицизма, а также случаи стимуляции секреции ГИП при акромегалии [4]. Имеются единичные сообщения о том, что глюкокортикоиды (ГК) могут уменьшать инсулинотропный эффект глюкоагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) [5]. Доказано также, что применение аналогов соматостатина у пациентов с акромегалией и гиперкортицизмом приводит к выраженному подавлению секреции ГПП-1 [5], однако более подробного исследования других компонентов инкретиновой системы (ГПП-2, грелина, оксиномодулина) при нейроэндокринных заболеваниях и на фоне их медикаментозной терапии не проводилось.
Изложенное диктует необходимость более пристального изучения особенностей функционирования инкретиновой системы, а также фармакодинамики инкретиномиметиков как потенциальных кандидатов в качестве препаратов первой линии при лечении вторичных гипергликемий.
Настоящая статья — попытка суммировать имеющиеся данные, полученные в ходе исследований УО при нейроэндокринных заболеваниях.
УО при БИК
Это заболевание, вызванное избыточной секрецией адренокортикотропного гормона (АКТГ) аденомой гипофиза, приводящей к усиленной секреции кортизола надпочечниками. Клиническими проявлениями гиперкортицизма являются избыточная масса тела, выраженная усталость и мышечная слабость, повышение артериального давления, депрессия, когнитивные нарушения, пурпурные стрии на коже, гиперпигментация, снижение либидо, НУО, гирсутизм, угри и нарушения менструального цикла [6, 7]. Хронический гиперкортицизм связан с повышенным риском развития артериальной гипертонии (АГ), сахарного диабета (СД), центрального ожирения, гиперлипидемии и гиперкоагуляции [6, 8]. Так, 20—50% пациентов с БИК страдают СД, в то время как нарушение толерантности к глюкозе (НТГ) представлено у 30—65% пациентов [4, 9]. Необходимо отметить, что избыток кортизола может приводить также к развитию синдрома Иценко—Кушинга, обусловленному кортикостеромой надпочечников и АКТГ-эктопическому синдрому. Однако в связи с различиями в способах лечения данных патологий в настоящей статье мы будем анализировать только БИК.
Патогенез НУО. К настоящему времени известны 4 механизма НУО при воздействии ГК: 1) развитие ИР в мышечной и жировой ткани; 2) стимуляция глюконеогенеза; 3) снижение секреции инсулина; 4) снижение инсулинотропного эффекта гормонов инкретинового ряда.
Рассмотрим подробнее перечисленные механизмы НУО.
1. Развитие И.Р. в мышечной и жировой ткани. ГК играют важную роль в регуляции дифференцировки, распределения и метаболизме жировой ткани. ГК способны стимулировать дифференцировку преадипоцитов в адипоциты, что приводит к увеличению массы жировой ткани. Однако Г.К. оказывают совершенно разное влияние на висцеральную и периферическую жировую ткань: стимулируя активность висцеральной жировой ткани, они в то же время уменьшают количество периферической жировой ткани, в связи с чем возникает типичное центральное ожирение, характерное для БИК [10]. Центральное (висцеральное) ожирение является ключевым фактором в развитии субклинического воспаления жировой ткани и формирования ИР адипоцитов. Кроме того, ГК стимулируют синтез и высвобождение адипокинов (адипонектин, резистин, α-фактор некроза опухоли, интерлейкин-6, хемоаттрактант макрофагов и моноцитов MCP-1, ингибитор активатора плазминогена PAI-1, стимулирующий ацетилирование белок ASP), усиливающих ИР [11].
Избыток ГК снижает чувствительность скелетных мышц к инсулину посредством двух различных механизмов: с помощью негативного воздействия на сигнальный путь рецептора инсулина, а также модифицируя метаболизм жиров и белков [1]. Это воздействие главным образом отображает уменьшение синтеза гликогена и утилизации глюкозы. Непосредственное взаимодействие ГК с сигнальным путем рецептора инсулина продемонстрировано in vitro и in vivo на животных моделях. Данные исследования показали, что ГК не влияет на экспрессию рецептора инсулина, а главным образом вызывает пострецепторный дефект секреции [11]. В скелетных мышцах крыс дексаметазон уменьшает экспрессию и фосфорилирование ключевых молекул, регулирующих действие инсулинового рецептора на внутриклеточном уровне, включая субстрат рецептор инсулина (IRS-1), фосфатидилиностиол-3-киназу (PI3K), протеинкиназу В (PKB/AKT). Это приводит к уменьшению миграции транспортера глюкозы GLUT4 к поверхности клетки, сопровождающейся выраженным снижением утилизации глюкозы и уменьшением фосфорилирования гликогенсинтетазы (GSK-3) с выраженным снижением синтеза гликогена [12]. Небольшое число клинических исследований с участием здоровых добровольцев с применением дексаметазона подтверждают эти открытия [5]. Необходимо отметить, что ГК вызывают ИР также через изменения в метаболизме белков и жиров. Избыток Г.К. связан с уменьшением синтеза и увеличением катаболизма белков, что приводит к увеличению концентрации аминокислот, а это в свою очередь негативно сказывается на различных этапах внутриклеточного сигнального пути рецептора инсулина. К тому же избыток ГК усиливает липолиз, что приводит к увеличению концентрации жирных кислот, негативно влияющих на потребление и распределение глюкозы [1].
2. Стимуляция глюконеогенеза. В печени избыток ГК увеличивает продукцию глюкозы как с помощью активации серии генов, вовлеченных в метаболизм глюкозы, так и посредством противодействия метаболическим эффектам инсулина [13]. Повышение продукции глюкозы обусловлено различными механизмами: а) индукцией экспрессии необходимых для глюконеогенеза ферментов [14]; б) стимуляцией липолиза и протеолиза с увеличением субстратов для глюконеогенеза [14]; в) потенцированием действия различных гормонов, вовлеченных в метаболизм глюкозы, главным образом глюкагона [15].
3. Снижение секреции инсулина. Избыток Г.К. оказывает прямое подавляющее воздействие на секрецию инсулина β-клетками поджелудочной железы [16]. Роль влияния избытка ГК на секрецию инсулина обсуждалась в течение длительного времени. Доказано, что эффект воздействия ГК на β-клетки напрямую связан с видом и количеством ГК, периодом воздействия избытка ГК, а также индивидуальной чувствительностью к Г.К. Применение Г.К. in vitro на материале панкреатических клеток, полученных от грызунов, приводило к уменьшению выработки инсулина, оказывая влияние на различные этапы процесса секреции инулина, начиная с утилизации глюкозы и заканчивая регуляцией активности кальциевых каналов и экзоцитозом гранул, содержащих инсулин [1]. ГК продемонстрировали способность снижать экспрессию транспортера глюкозы GLUT2 и глюкокиназы — наиболее важных ферментов, ответственных за начало оксигенации глюкозы и активации метаболических процессов, необходимых для секреции инсулина. Кроме того, обнаружено, что дексаметазон повышает внутриклеточную концентрацию калия за счет увеличения активности калиевых каналов, вызванной активацией киназы, индуцируемой сывороткой и ГК (serum/glucocorticoid regulated kinase 1 — SGK-1) [17]. Применение Г.К. in vivo у грызунов подтверждает ингибирующее влияние ГК на секрецию инсулина [1]. В человеческой популяции различают краткосрочные и долговременные эффекты воздействия ГК. В исследовании, проведенном с участием здоровых добровольцев, во время выполнения внутривенного теста на толерантность к глюкозе на фоне однократного приема 75 мг преднизолона отмечено снижение некоторых показателей функционирования β-клеток, в частности отношения концентрации С-пептида к глюкозе; при этом показатели секреции инсулина не менялись. При проведении теста на фоне двухнедельного приема преднизолона отмечено снижение секреции инсулина, при этом отношение концентрации инсулина к глюкозе не изменилось. [18]. Однако увеличение секреции инсулина продемонстрировано при использовании клэмп-методики у здоровых лиц после короткого курса лечения Г.К. Это позволило предположить наличие в β-клетках поджелудочной железы компенсаторных механизмов для снижения периферической ИР, вызванной ГК [15]. Длительное лечение ГК приводит к нарушению функционирования β-клеток, что, возможно, является следствием как ингибирования синтеза и секреции инсулина, так и апоптоза β-клеток поджелудочной железы, вызванного непосредственно влиянием Г.К. Все это приводит к ухудшению функционирования β-клеток и развитию СД, особенно у предрасположенных лиц [1, 5].
4. Снижение инсулинотропного эффекта гормонов инкретинового ряда. В последние годы в связи с детальным изучением роли инкретиновой системы в регуляции УО возник вопрос о возможном влиянии ГК на секрецию инкретинов. Количество работ на данную тему невелико. В частности, по результатам исследования, проведенного D. van Raalte и соавт. [19], доказано негативное влияние ГК на секрецию ГПП-1 и как следствие снижение зависимой от глюкозы секреции инсулина. Отмечено также предпочтительное использование инкретиномиметиков, а именно аналогов ГПП-1, в терапии стероидного С.Д. Следует отметить, что механизм влияния ГК на гормоны инкретинового ряда представляется многообещающим для понимания процессов, лежащих в основе возникновения вторичных гипергликемий.
Таким образом, избыток ГК ассоциирован с увеличением продукции глюкозы, вызванной стимуляцией глюконеогенеза и развитием ИР в печени и скелетных мышцах. Механизмы, лежащие в основе данных нарушений, представлены нарушением сигнального каскада рецептора инсулина, что вызвано непосредственным или опосредованным, через стимуляцию липолиза и протеолиза, действием Г.К. Эффекты воздействия ГК на жировую ткань представлены возникновением висцерального ожирения, развитием метаболического синдрома, увеличивающего И.Р. Перечисленные процессы приводят к НТГ. Сопутствующее ингибиторное влияние ГК на секрецию инсулина приводит к переходу от НТГ к клинически выраженному СД у пациентов с БИК. С учетом влияния ГК на функционирование инкретиновой системы (подавление синтеза ГПП-1) необходимо более детальное изучение взаимовлияний ГК и других компонентов инкретиновой системы.
Влияние медикаментозной терапии на УО. Трансназальная аденомэктомия рекомендована всем пациентам с БИК в качестве первого метода лечения [20]. В случае неэффективности нейрохирургического лечения или невозможности его проведения, а также для подготовки к нейрохирургическому лечению используется медикаментозная терапия. Она может быть разделена на 3 основные группы: 1) воздействие на аденому гипофиза (мультилигандный аналог соматостатина, агонист дофамина); 2) влияние на синтез кортизола надпочечниками (блокаторы стероидогенеза); 3) конкурентное блокирование рецепторов к ГК (мифепристон) [21]. Наиболее перспективным медикаментозным вмешательством является терапия, действие которой направлено на гипофиз, так как позволяет воздействовать на причину заболевания. В ходе небольших исследований доказана возможность ингибировать секрецию АКТГ в кортикотрофных аденомах бромокриптином и каберголином [22, 23] у пациентов с БИК, но официальные показания к применению этих препаратов не зарегистрированы. Результаты клинического исследования II фазы пасиреотида подтверждают его эффективность как препарата, действие которого при БИК направлено на гипофиз. Показано, что из 29 пациентов с диагностированной БИК, получавших 600 мкг пасиреотида подкожно в течение 15 дней, уровень кортизола в моче снизился у 75% и нормализовался у 17% пациентов [24]. Наиболее клинически значимым осложнением лечения пасиреотидом является гипергликемия, возникающая у 75% пациентов и обусловливающая необходимость коррекции [4].
Высокая частота развития гипергликемии на фоне лечения пасиреотидом определила необходимость изучения патогенеза этого нарушения и выработки методов коррекции нежелательного явления. Исследование у здоровых добровольцев показало выраженное снижение секреции инсулина, инкретинового ответа и в меньшей степени подавление глюкагона в ответ на введение пасиреотида без снижения чувствительности к инсулину [3]. Персонифицированные результаты показали, что эффективное лечение гипергликемии может быть достигнуто следованием стандартным рекомендациям по лечению СД с адаптацией к особенностям патофизиологического процесса; в частности, предпочтительно использование агонистов ГПП-1. Пациенты, получающие пасиреотид, должны быть обследованы для выявления изменений в УО и наличия гипергликемии. СД следует лечить метформином с последующей интенсификацией с помощью ингибиторов дипептидилпептидазы-4, в отсутствие положительного эффекта — возможной заменой аналогом ГПП-1 и началом инсулинотерапии. Тем не менее необходимы дальнейшие исследования оценки эффектов лечения гипергликемии у пациентов, получающих терапию пасиреотидом, для достижения оптимальной стратегии ССТ [25]. Таким образом, из множества зарегистрированных для лечения БИК препаратов пасиреотид обладает патогенетическим механизмом действия, доказал свою наибольшую эффективность в ряде клинических исследований. Однако в связи с высоким риском развития гипергликемии необходимо тщательно контролировать состояние УО у пациентов, получающих пасиреотид.
Особенности терапии НУО. У пациентов с БИК лечение НУО может быть разделено на терапию в экстренном режиме (при необходимости быстрой коррекции гипергликемии перед срочным хирургическим вмешательством) и терапию в стандартном режиме (у пациентов с неполностью скорректированной гиперкортизолемией в отсутствие полного эффекта от лечения или в случае НУО при назначении пасиреотида).
Необходимо отменить, что конкурентная блокада рецепторов к ГК высокими дозами мифепристона, напротив, способствует снижению гипергликемии и нормализации УО у 60% пациентов [26].
В основе успеха при стандартном терапевтическом режиме лежат жесткий контроль УГК и достижение оптимальных показателей УГК. В данном случае пероральные сахароснижающие препараты (ПССП), особенно метформин с его способностью к снижению ИР, могут быть использованы в комбинации с препаратом, снижающим выработку кортизола. Однако некоторым пациентам может потребоваться инсулин или другие сахароснижающие препараты, такие как сульфонилмочевина или PPAR-γ- агонисты. В настоящее время не получено достаточно данных об использовании более новых ПССП, таких как аналоги ГПП-1. При стандартном режиме терапии необходимо тщательное мониторирование уровней кортизола, особенно его снижения, возможного после радиотерапии или при циклическом течении БИК, так как в такой ситуации часто может потребоваться снижение дозы ПССП в связи с возрастающим риском развития гипогликемии [27].
Таким образом, при лечении НУО у пациентов с БИК необходимо придерживаться оптимального на данный момент режима терапии (экстренного или стандартного), отдавая предпочтение инсулинам короткого действия при экстренном режиме и метформину при стандартном. Безусловно, не стоит также недооценивать потенциальную роль терапии, направленной на инкретины, в лечении вторичных гипергликемий.
Состояние УО после хирургического лечения. Целью хирургического лечения БИК являются исчезновение клинических симптомов, нормализация уровня кортизола, по возможности максимальное сохранение функции гипофиза и достижение длительной ремиссии заболевания.
Показатели выздоровления у пациентов с БИК через 10 лет после нейрохирургического и радиохирургического лечения составляют 77 и 55% соответственно. Нормализация У.О. у пациентов в течение 1-го года после радикального лечения достигается у 55—60% пациентов. Невысокие показатели могут быть связаны как с неполной ремиссией основного заболевания (отсутствие достижения целевых уровней кортизола), так и с применением заместительной терапии ГК в случае достижения пациентами полной биохимической ремиссии заболевания [27].
Таким образом, проведенные исследования демонстрируют необходимость тщательного контроля УГК у всех пациентов в течение 1-го года после хирургического лечения со своевременным решением вопроса о необходимости инициирования или коррекции ССТ.
УО при акромегалии
Акромегалия — комплексное заболевание, вызываемое избыточной секрецией соматотропного гормона (СТГ) аденомой гипофиза. Наиболее частыми клиническими проявлениями служат рост дистальных частей тела и некоторых областей лица. Характерными симптомами являются АГ, СД, полипы толстой кишки, кардиомегалия, а также неврологические и эндокринные нарушения.
Хирургическое вмешательство — основной способ лечения большинства пациентов. Однако полной ремиссии акромегалии после нейрохирургического лечения удается добиться только в 50% случаев. В отсутствие достижения ремиссии после хирургического лечения необходимо проведение медикаментозной терапии. Препаратами выбора в данной ситуации являются аналоги соматостатина, в дальнейшем возможно добавление к терапии агонистов дофамина и пегвисоманта. В случае аденом, резистентных к медикаментозному лечению, показана радиотерапия [4].
Патогенез НУО. Эти нарушения широко распространены при акромегалии. В одном из первых опубликованных на эту тему исследований НУО отмечено у более 60% пациентов с акромегалией. Предполагается, что в основе НУО при акромегалии лежат изменения в центральной регуляции секреции инсулина и глюкагона в сочетании с нарушением белкового транспорта глюкозы на пострецепторном уровне, а также с нарушением образования метаболически активных форм инсулина [28]. При более подробном изучении ранних НУО, таких как нарушение УГК натощак, НТГ или их комбинации, показано, что их распространенность колеблется от 16 до 46% [9]. В большинстве эпидемиологических исследованиях доказано, что именно ранние НУО превалируют над СД с клиническими проявлениями у пациентов с акромегалией [29], но ряд исследований не подтвердили эту закономерность [9]. Развитие ранних НУО пациентов с акромегалией может быть связано с возрастными и половыми факторами, уровнем СТГ, а также длительностью акромегалии и соответственно воздействием избыточной концентрации СТГ [30]. Некоторые авторы не обнаружили различий между уровнем СТГ и инсулиноподобного фактора роста 1-го типа (ИРФ-1) и длительностью течения заболевания в группах пациентов с НУО и пациентов с нормальным УГК [30, 31]. Другим фактором, влияющим на развитие СД, может быть отягощенный по СД наследственный анамнез [32]. Большое влияние на развитие НУО оказывает специфическое лечение акромегалии. Аналоги соматостатина могут воздействовать на метаболизм глюкозы посредством снижения секреции инсулина и понижения уровней СТГ и ИРФ-1 [33]. Кроме того, отмечено, что при возникновении индуцированной СТГ гипергликемии компенсаторно увеличивается синтез ГИП [34].
Механизм возникновения НУО при акромегалии связан в первую очередь с особенностями действия избытка СТГ. Этот гормон усиливает ИР периферических тканей, активирует липолиз, стимулирует глюконеогенез и гликогенолиз в печени, что вызывает гипергликемию. В скелетных мышцах также подавляет гликолиз и стимулирует синтез гликогена.
Под влиянием соматотропина увеличивается активность инсулиназы (фермента, разрушающего инсулин), что в сочетании со сниженной секреторной β-клеток вследствие прямого стимулирующего действия СТГ приводит к периферической ИР.
Ключевая физиологическая функция СТГ — стимуляция синтеза белка и уменьшение распада белков в скелетных мышцах, костях и других органах посредством ингибирования катаболизма глюкозы и аминокислот и использования липидов в качестве энергетического ресурса [34, 35].
1. Воздействие СТГ на жировую и мышечную ткань. Механизмы, описывающие воздействие СТГ на метаболизм липидов, сложны и включают изменения в каталитической активности ферментов как на транскрипционном, так и на посттранкрипционном уровне [35]. Известно, что основной эффект воздействия СТГ на жировую ткань — липолитический. Один из механизмов, обеспечивающих это процесс, — увеличение экспрессии β
В скелетных мышцах СТГ увеличивает катаболизм триглицеридов путем повышения активности липопротеинлипазы. Некоторые факторы, такие как питание, физические нагрузки и уровень половых гормонов, могут изменять уровень окисления липидов в мышечной ткани.
2. Воздействие СТГ на печень. В печени СТГ стимулирует глюконеогенез. Следствием длительного воздействия избытка СТГ является системная ИР [35]. Один из механизмов развития ИР, индуцированной СТГ, может быть представлен увеличением мобилизации свободных жирных кислот из жировой ткани, что негативно влияет на чувствительность к инсулину. В одном из исследований высказано предположение о существовании взаимодействия между инсулиновой и СТГ-сигнальными системами на уровне гепатоцита [36, 37]. Другим механизмом, лежащим в основе ИР, индуцированной СТГ, может быть увеличение экспрессии р85, регуляторной субъединицы фосфатидилиностиол-3-киназы [38].
Необходимо отметить большое сходство между системами инсулина и ИРФ-1; это вполне объясняет тот факт, что ИРФ-1 оказывает выраженное воздействие на УО. В то же время ИРФ-1 может повышать чувствительность к инсулину путем подавления высвобождения СТГ по механизму обратной связи. Безусловно, активация сигнальной системы ИРФ-1 усложняет понимание молекулярных механизмов, вовлеченных в развитии ИР, индуцированной СТГ, in vivo [39].
Таким образом, избыток СТГ ассоциирован с увеличением глюконеогенеза и гликогенолиза (в печени и скелетных мышцах) и развитием И.Р. Механизмы, лежащие в основе развития ИР, индуцированной СТГ, —изменение активности каталитических ферментов, регулирующих метаболизм липидов, увеличение липолиза с повышением концентрации свободных жирных кислот и физиологический «перекрест» сигнальных систем рецептора инсулина и рецептора СТГ на уровне гепатоцита. С учетом влияния СТГ на функционирование инкретиновой системы (увеличение синтеза ГИП) необходимо более детальное изучение взаимовлияний СТГ и других компонентов инкретиновой системы.
Влияние медикаментозной терапии на УО. По результатам крупного многоцентрового исследования, применение аналогов соматостатина негативно влияет на метаболизм глюкозы. При исследовании уровня гликированного гемоглобина до начала лечения аналогами соматостатина и спустя 6 мес после начала терапии отмечено его увеличение на 0,6%. Кроме того, продемонстрировано, что аналоги соматостатина уменьшают ИР, ухудшая в то же время секрецию инсулина [40].
Напротив, в случае мототерапии пегвисомантом (антагонист рецептора СТГ) в ряде исследований отмечено выраженное уменьшение УГК натощак и гликированного гемоглобина у пациентов с ранними НУО и С.Д. Зафиксировано также положительное влияние пегвисоманта на периферическую чувствительность к инсулину [41, 42].
Таким образом, медикаментозная терапия акромегалии аналогами соматостатина оказывает выраженное негативное влияние на УО, приводя к стойкой гипергликемии и развитию ИР, что обусловливает необходимость тщательного контроля УГК и подбора рациональной ССТ. Антагонист рецептора СТГ (пегвисомант), структурно схожий с гормоном роста, не вызывает гипергликемию и способен улучшать периферическую ИР, с успехом применяется в зарубежной практике.
Особенности терапии НУО. Лечение НУО у пациентов с акромегалией должно быть таким же, как и у пациентов без акромегалии. Снижение уровня СТГ улучшает контроль УГК и увеличивает чувствительность к инсулину независимо от вида терапии. Следует отметить, что при возникновении гипергликемии, характерной для приема аналогов соматостатина, пациентам может быть рекомендована терапия пегвисомантом [42].
Аналоги соматостатина могут воздействовать на метаболизм глюкозы посредством снижения секреции инсулина и понижения уровней СТГ и ИРФ-1. Это может свидетельствовать о предпочтительном использовании секретагогов или инсулинотерапии по сравнению с инсулиносенситайзерами у пациентов, получающих терапию аналогами [40].
Таким образом, лечение НУО при медикаментозной терапии акромегалии должно проводиться по алгоритмам, разработанным для пациентов с СД 2-го типа; предпочтение из ПССП следует отдавать секретагогам.
Состояние УО после хирургического лечения. После хирургического лечения биохимическая ремиссия достигается спустя 3—6 мес. Однако такие клинические симптомы, как головная боль, гипергидроз, парестезии и отеки, проходят практически сразу после хирургического лечения. Гипергликемия в большинстве случаев регрессирует в течение первых месяцев после операции у пациентов, достигнувших биохимической ремиссии заболевания (нормализация уровня ИРФ-1 соответственно полу и возрасту и уровень СТГ <1,0 нг/мл) [43]. При этом у 40—50% пациентов ремиссия заболевания не достигается, что чаще всего связано с большим объемом опухоли или ее пенетрацией в соседние области мозга. В таком случае нормализации УО чаще всего не происходит, а необходимость в продолжении терапии аналогами соматостатина также негативно влияет на метаболизм глюкозы [44].
Ввиду отсроченного периода достижения ремиссии после хирургического лечения в послеоперационном периоде у данных пациентов необходимо тщательное мониторирование УГК; при необходимости терапии аналогами соматостатина — подбор адекватной ССТ, согласно Согласительному документу по лечению осложнений акромегалии.
Заключение
Высокая распространенность НУО при БИК и акромегалии указывает на необходимость тщательного контроля УГК у данных групп пациентов, при необходимости — совместного ведения специалистами в области нейроэндокринологии и диабетологии. Избыток как ГК, так и СТГ приводит к стимуляции глюконеогенеза и возникновению И.Р. Однако в основе данных процессов лежат разные механизмы: ГК воздействуют посредством влияния на сигнальный путь рецептора инсулина, а СТГ — через изменение активности каталитических ферментов, регулирующих метаболизм липидов. ГК и СТГ влияют на инкретиновую систему, изменяя таким образом зависимую от глюкозы секрецию инсулина. Перечисленное указывает на необходимость как более детального изучения биохимии УО под воздействием избыточных концентраций ГК и СТГ, так и изучения взаимодействий между указанными гормонами и инкретиновой системой. В случае специфической медикаментозной терапии БИК и акромегалии необходимо тщательное мониторирование УГК. Особое внимание следует уделять пациентам без НУО, так как частота возникновения гипергликемии на фоне аналогов соматостатина у них гораздо выше. Пациентам с акромегалией, получающим аналоги соматостатина, может быть рекомендован переход на аналог гормона роста — антагонист рецептора СТГ (пегвисомант), не обладающий диабетогенными свойствами. При возникновении гипергликемии для экстренной подготовки к хирургическому вмешательству предпочтение следует отдавать аналогам инсулина короткого действия, а при стандартном режиме — ПССП, причем при БИК сенситайзерам, а при акромегалии — секретагогам. Вопрос о применении препаратов из группы инкретиномиметиков в настоящее время не решен и требует дальнейшего изучения. Пациентам с акромегалией и БИК в течение года после хирургического вмешательства показано мониторирование УГК. Это может быть связно как с необходимостью оценки эффективности проведенного хирургического лечения, так и с отсроченной биохимической ремиссией или необходимостью дальнейшей медикаментозной терапии, негативно влияющей на УО.
Таким образом, не оставляет сомнений необходимость дальнейших исследований особенностей УО у больных нейроэндокринологического профиля. С учетом схожих эффектов, оказываемых избыточной концентрацией ГК и СТГ на УО, а также негативного влияния специфической медикаментозной терапии в дальнейшем возможна разработка общих алгоритмов лечения вторичных гипергликемий, ассоциированных с нейроэндокринными заболеваниями. Однако специфические черты, характерные для патогенеза акромегалии и БИК, также отрицательно влияют на УО и детальное их изучение может представлять интерес как в научной области, так и в рамках практической медицины.