ААД — антибиотикоассоциированная диарея

ЖКТ — желудочно-кишечный тракт

КОЕ — колониеобразующие единицы

РКИ — рандомизированные клинические испытания

СО — слизистая оболочка

BB-12 — Bifidobacterium animalis subsp. lactis

LА-5 — Lactobacillus acidophilus

Микробиота играет важнейшую роль в обеспечении нормального гомеостаза организма и поддержании здоровья [1]. По мере расширения знаний о функциях микробиоты и значении ее нарушений в патогенезе заболеваний различной природы и локализации все большее внимание исследователей привлекает изучение пробиотиков в качестве средств для лечения и предупреждения этих заболеваний. Начиная с 80-х годов прошлого века только в журналах, входящих в базу данных Национальной библиотеки США Pubmed, опубликовано более 15 тыс. посвященных препаратам этой группы статей, в которых обосновывается применение пробиотиков для терапии и профилактики аллергических [2, 3], метаболических и сердечно-сосудистых заболеваний [4—6], инфекций [7—9], кариеса [10], рака [11, 12] и даже психических расстройств [13] у пациентов разного возраста, включая недоношенных новорожденных и гериатрических пациентов. Однако наибольшее количество доказательных данных об эффективности и безопасности пробиотиков накоплено при их применении для профилактики и лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) [14, 15]. Относительно новым пробиотиком, зарегистрированным в Российской Федерации по данным показаниям, является линекс форте.

Состав и механизм действия линекс форте. Действующим веществом препарата линекс форте являются живые лиофилизированные бактерии Lactobacillus acidophilus (LА-5) и Bifidobacterium animalis subsp. lactis (BB-12), содержание которых в одной капсулы составляет не менее 2·10⁹ колониеобразующих единиц (КОЕ), по 1·10⁹ каждого штамма.

Оба микроорганизма относятся к основным компонентам нормальной микрофлоры кишечника. L. acidophilus обнаруживаются на всем протяжении кишечника, а бифидабактерии доминируют в составе микрофлоры толстой кишки, составляя примерно 25% всех микроорганизмов у взрослых и 80% у детей [16]. В микробиоте кишечника здоровых молодых людей (18—21 лет), проживающих в Центральном федеральном округе РФ, лактобациллы составляют 79%, бифидобактерии — 55% [17].

Роды лакто- и бифидобактерий не включают патогенные виды, а их преобладание в кале детей, находящихся на грудном вскармливании, рассматривают как важный признак защитной роли этих микроорганизмов в отношении инфекций [16].

LА-5 и BB-12 относятся к пробиотическим бактериям; это означает, что они не только полностью охарактеризованы с точки зрения рода, вида и штамма, но и:

— не вызывают патогенных эффектов, не обладают токсичностью и не ассоциируются с каким-либо заболеванием или переносом генов антибиотикорезистентности;

— устойчивы к действию кислоты, желчи и пищеварительных ферментов и сохраняют жизнеспособность и стабильность в ЖКТ;

— способны адгезироваться к слизистой оболочке (СО) и колонизировать кишечник;

— сохраняют стабильность в процессе производства и хранения;

— содержат достаточное количество жизнеспособных клеток;

— изучены в исследованиях in vitro и in vivo, показавших их пробиотическое действие;

— оказывают хорошо документированную клиническую пользу [15].

BB-12 и LА-5 относятся к числу наиболее изученных представителей рода бифидо- и лактобактерий [18], которые являются хорошо изученными в экспериментальных и клинических исследованиях пробиотическими микроорганизмами [19].

Достоинство LА-5 и BB-12 заключается в их способности выживать в кислой и щелочной среде и благодаря этому сохраняться в разных отделах ЖКТ [20]. Специально проведенные исследования продемонстрировали 100% выживаемость обоих штаммов при более чем двухчасовом пребывании в среде с рН 3—4 [21]. Выживаемость при рН 2 составила 100% для BB-12 и 98% для LА-5 [21]. В других экспериментах показана высокая устойчивость обоих штаммов к воздействию желчи [22, 23]. Усилению выживаемости пробиотических бактерий в ЖКТ могут способствовать также вспомогательные вещества препарата (инулин и олигосахариды), защищающие пробиотики от влияния пищеварительных соков [24—27]. Последние также усиливают рост и метаболическую активность бифидобактерий и лактобацилл [28].

Успешное прохождение LА-5 и BB-12 через желудок и их высвобождение в кишечнике обеспечивает и лекарственная форма линекс форте. Препарат выпускается в виде капсул, изготовленных из гипромеллозы и содержащих полисахаридную матрицу. Капсула, растворяясь в кислой среде желудка, высвобождает гелеобразные полисахариды, которые подвергаются регидратации и образуют нерастворимую гелевую матрицу, защищающую пробиотические микроорганизмы. В свою очередь гелевая матрица, растворяясь в верхней части тонкой кишки, высвобождает микроорганизмы в состоянии полной биологической активности. При этом оптимальный рост обоих штаммов происходит при температуре около 37 °C, т. е. при температуре тела человека.

Другим крайне важным свойством LА-5 и BB-12 является высокая адгезивная способность, играющая ключевую роль в транзиторной колонизации (продолжительности выживания) кишечника [29, 30]. Оба штамма связываются с рецепторами адгезии слизи, СО и других тканей кишечника и таким образом блокируют места связывания с ЖКТ патогенных бактерий, нарушая его колонизацию последними и усиливая их выведение. Кроме того, длительная адгезия способствует благоприятному воздействию пробиотика на иммунную систему ЖКТ.

Адгезивные свойства лакто- и бифидобактерий продемонстрированы на тканях здоровых добровольцев, а также у больных с дивертикулитом, воспалительными заболеваниями кишечника и раком прямой кишки [31, 32]. По результатам ряда исследований, BB-12 обладает максимальной способностью адгезии к слизи среди всех молочнокислых бактерий как у взрослых, так и у новорожденных детей [29, 33, 34], достигая у здоровых добровольцев 31% [29]. У детей первого года жизни с ротавирусной диареей адгезия BB-12, и LА-5 к СО желудка наблюдалось в течение всего приступа диареи и после него [29], а после 2-недельного приема йогурта, содержащего BB-12, последний обнаружен у всех участников исследования как среднего, так и пожилого возраста и стал доминирующим штаммом, составляя 10% всей фекальной флоры [34].

Благодаря выраженным адгезивным свойствам, штамм BB-12 способен почти полностью предотвращать адгезию ряда патогенных бактерий, например Clostridium perfringens на 99,6% [34]. Помимо вытеснения патогенных микроорганизмов из мест их связывания с ЖКТ пробиотические бактерии, входящие в состав линекс форте, ингибируют их рост посредством следующих механизмов:

— снижения pH в кишечнике вследствие синтеза молочной кислоты обоими штаммами, а также уксусной и янтарной кислот — ВВ-12;

— конкуренции с патогенными бактериями за питательные вещества;

— образования веществ, обладающих антимикробной активностью, — перекиси водорода и бактериоцинов.

В частности, LA-5 секретирует бактериоцин широкого спектра действия — ацидоцин, ингибирующий рост как бактерий, так и грибов [35—38]. Бактериоцины бифидобактерий также обладают широким спектром антимикробного действия и угнетают рост Escherichia coli, клостридий, сальмонелл, шигелл, листерий, кампилобактеров, вибрионов и других микроорганизмов [39]. Бактериоцины, выделяемые обоими микроорганизмами, также активны в отношении Helicobacter pylori [40—42]. При этом в отличие от антибиотиков бактериоцины мало влияют на нормальную кишечную микрофлору, преимущественно угнетая колонизацию не обычными представителями микробиоты, а «чужеродными» патогенными микроорганизмами [21, 35] и таким образом предотвращают или устраняют нарушения микрофлоры, вызываемые антибиотиками широкого спектра действия [43—45].

L. acidophilus и B. animalis оказывают иммуностимулирующее действие, способствуя продукции цитокинов, включая интерлейкины-1, 6, 10, интерферона-γ, α-фактора некроза опухоли, иммуноглобулина, А и антител, а также активации T-хелперов лимфоцитов [46—50]. Иммуномодулирующий эффект молочнокислых бактерий проявляется ограничением провоспалительных реакций, вызываемых патогенами, и одновременной индукцией антимикробного эффекта [51].

Клинические исследования LA-5 и BB-12. В клинических исследованиях штаммов LA-5 и BB-12, входящих в состав линекс форте, принимали участие более 1500 человек, из которых 887 получали эти штаммы в виде монотерапии или в комбинации с другими микроорганизмами. Из них 319 лиц получали пробиотик в форме лекарственного препарата, а остальные, включая 346 детей первого года жизни, — в форме обогащенного молока, молочных смесей или йогурта. Продолжительность терапии составляла от 1 нед до 8 мес.

Клинические исследования продемонстрировали благоприятное влияние BB-12 и LА-5 на микрофлору кишечника (табл. 1) и местный иммунитет у здоровых лиц и пациентов с заболеваниями ЖКТ разного возраста, включая недоношенных новорожденных и пожилых людей. В многочисленных исследованиях с участием взрослых и детей показано повышение продукции иммуноглобулина, А (IgA) СО кишечника под влиянием BB-12, что способствует усилению ее резистентности к инфекциям [48, 52—54]. Наряду с повышением общего уровня IgA в некоторых исследованиях выявлено повышение уровней специфичного для антиполиовируса и специфичного для антиротавируса IgA [48, 52]. Это свидетельствует о повышении иммунитета к определенным инфекциям и подтверждается результатами исследований, в которых показан профилактический эффект BB-12 в виде монотерапии или в комбинации с другими штаммами в отношении ротавирусной диареи у детей [55—57]. Доказана способность BB-12 предотвращать развитие у детей инфекционной диареи другой этиологии, включая нозокомиальную [15, 55, 56, 58]. Наряду с инфекциями ЖКТ BB-12 и LA-5 эффективно предупреждают развитие инфекций другой локализации, особенно у детей раннего возраста [59—62].

Результаты многочисленных двойных слепых рандомизированных клинических испытаний (РКИ) подтверждают профилактический эффект ВB-12 и LА-5 и их комбинации в отношении антибиотикоассоциированной диареи (ААД) [43—45, 67—69] и диареи путешественников [70]. Даже в случае, когда не удавалось полностью предотвратить развитие ААД, применение комбинации BB-12 и LА-5 приводило к значительному уменьшению ее продолжительности [71].

При инфекционной диарее и ААД BB-12 и LА-5 оказывают не только профилактический, но и терапевтический эффект [28, 72].

Добавление этих пробиотиков к стандартным режимам эрадикационной терапии хеликобактериоза позволяло снизить не только частоту диареи, вызываемой антибиотиками [68, 69], но и существенно активность H. pylori и повысить частоту его эрадикации [73, 74].

LA-5 в виде монотерапии или в комбинации с бифидумбактериями предупреждал развитие диареи у пациентов, получавших лучевую терапию органов брюшной полости или малого таза, по поводу онкологических заболеваний [75, 76], а прием комбинации LA-5 и BB-12 перед операцией на органах брюшной полости способствовал уменьшению воспаления в области вмешательства [77].

Нормализуя состав микрофлоры кишечника и местный иммунитет, LA-5 и BB-12 восстанавливают нормальную работу кишечника у детей раннего возраста [48] и взрослых и эффективны не только при диарее, но и при хроническом запоре, что показано в исследованиях с участием пожилых пациентов [78—80].

Безопасность LA-5 и ВВ-12. Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (FDA) присвоил штаммам LA-5 и ВВ-12, входящим в состав линекс форте, статус общепризнанного безопасного препарата (GRAS). В доклинических исследованиях этих штаммов не выявлено токсичности при их многократных введениях, генотоксичности и канцерогенного потенциала для человека. В клинических исследованиях нежелательных явлений не зарегистрировано. Безопасность штаммов подтверждается также опытом их длительного и широкого применения в медицинской практике в виде лекарственных препаратов и молочных продуктов: LA-5 находится на рынке с 1979 г., BB-12 — с 1984 г.

Рекомендации по применению пробиотиков. Обобщенные доказательные данные об эффективности разных штаммов пробиотических микроорганизмов при заболеваниях ЖКТ и основанные на них рекомендации по клиническому применению у взрослых и детей, представлены в табл. 2, 3, 4.

Для лечения запора Всемирная организация гастроэнтерологии рекомендует пребиотики — лактулозу и олигосахариды, входящие в состав линекс форте в качестве вспомогательных веществ [81]. Однако в ряде исследований показано, что и применение пробиотиков, прежде всего содержащих бифидо- и лактобактерий, является многообещающей перспективой в лечении запоров [19, 79, 82]. В нескольких РКИ показано, что употребление продуктов, содержащих Bifidobacterium lactis DN-173 010, дозозависимым образом укорачивало время транзита по тонкой кишке и повышало частоту эвакуации кишечного содержимого [19, 83, 84]. В клинических исследованиях показана эффективность LA-5 и BB-12 у пожилых пациентов с хроническими запорами [78—80].

Дозирование линекс форте. Исходя из результатов клинических исследований, можно рекомендовать прием линекс форте в следующих дозах:

— для коррекции кишечного микробиоценоза (лечения дисбактериоза), обусловленного приемом антибиотиков, острых кишечных инфекций и др.: взрослым и детям старше 12 лет по одной капсуле 3 раза в день; детям 2—12 лет по одной капсуле 2 раза в день; детям до 2 лет по одной капсуле 1 раз в день;

— для профилактики ААД, диареи путешественников и других нарушений микробиоценоза кишечника детям любого возраста и взрослым по 1 капсуле в день. Капсулы препарата нужно принимать после еды. Для профилактики ААД целесообразно начинать прием линекс форте с 1-го дня приема антибиотиков и продолжать в течение 2—3 нед после окончания приема антибиотиков. Рекомендованный интервал между приемом антибиотика и капсул линекс форте должен составлять 3 ч.

Таким образом, линекс форте — препарат, действующими веществами которого являются безопасные и хорошо изученные в клинических исследованиях штаммы пробиотиков, продемонстрировавшие эффективность при многих заболеваниях ЖКТ у взрослых и детей, что позволяет рекомендовать его для профилактики и лечения этих заболеваний в широкой медицинской практике.