5-АСК — 5-аминосалициловая кислота
БК — болезнь Крона
ГКС — глюкокортикостероиды
ЖК — желчные кислоты
КК — коллагенозный колит
ЛК — лимфоцитарный колит
МК — микроскопический колит
ММП — матриксные металлопротеиназы
ОШ — отношение шансов
СО — слизистая оболочка
СОТК — СО толстой кишки
СРК — синдром раздраженного кишечника
ТИМП — тканевые ингибиторы металлопротеиназ
ФР — фактор риска
ЯК — язвенный колит
VEGF — фактор роста эндотелия сосудов
История изучения и терминология. Микроскопический колит (МК) можно охарактеризовать относительно «новым» заболеванием, история изучения которого не превышает полувека. В 1976 г. шведский патоморфолог C. Lindström [1] описал клиническое наблюдение пациентки, страдающей на протяжении 2,5 года хронической водянистой диареей в отсутствие патологических изменений как лабораторных (бактериология, серология), так и инструментальных (рентгеноскопия, колоноскопия) показателей. Однако при гистологическом исследовании биоптатов слизистой оболочки толстой кишки (СОТК) C. Lindström [1] обнаружил микроскопические воспалительные изменения в сочетании с утолщением субэпителиальной выстилки коллагеновых волокон, ввиду чего автор ввел новый термин — «коллагенозный колит» (КК) [1]. Чуть позже в 1980 г. N. Read и соавт. [2] описали серию случаев у пациентов с хронической водянистой диареей, у которых в отсутствие патологических макроскопических признаков при проведении колоноскопии идентифицировали микроскопические признаки воспалительного инфильтрата в СОТК, введя понятие «микроскопический колит». В 1989 г. A. Lazenby и соавт. [3] провели исследование, ставшее в своем роде фундаментальным для становления современной дефиниции и классификации М.К. Авторы, выполнив комплексную сравнительную гистологическую оценку биоптатов толстой кишки у пациентов как с КК, так и с МК, установили, что определяющим гистологическим критерием диагностики МК является повышенное содержание интраэпителиальных лимфоцитов, и представили более точное описание данной патологии: лимфоцитарный колит (ЛК). В свою очередь термин «микроскопический колит» предложено использовать как обобщающий для описания хронической водянистой диареи с гистологическими признаками КК и ЛК [3].
Дефиниция и классификация. Согласно современным представлениям МК — воспалительное заболевание кишечника неизвестной этиологии, характеризующееся хронической водянистой диареей, отсутствием макроскопических признаков поражения толстой кишки при наличии специфических патоморфологических изменений [4, 5]. Выделяют две основные формы МК, сходные по клинической картине, однако различные по гистологическим критериям: КК и ЛК [4, 6, 7].
В период с конца прошлого — начала нынешнего века в литературе стали появляться упоминания об атипичных гистологических формах МК: гигантоклеточный МК, криптальный ЛК, олигоклеточный ЛК и псевдомембранозный КК [8—11]. По нашему мнению, а также мнению иностранных экспертов, эти формы не являются «новыми», а представляются редкими морфологическими изменениями, возникающими на фоне КК и ЛК [4, 7].
Эпидемиология и потенциальные факторы риска (ФР). Эпидемиологические данные, полученные в последние 10 лет, свидетельствуют о неуклонном росте распространенности и заболеваемости МК [12, 13]. В настоящее время распространенность МК составляет 103 случая (42 — КК, 69 — ЛК) на 100 000 населения, что сопоставимо с другими воспалительными заболеваниями кишечника, такими как язвенный колит (ЯК) и болезнь Крона (БК) [14]. Заболеваемость К.К. варьируют от 2,6 до 10,8 на 100 000 популяции и ЛК — от 2,2 до 14 на 100 000 [14—16].
МК преобладает у женщин, как правило, в возрасте старше 50 лет [4, 7, 14]. Такая гендерная специфичность особенно характерна для КК: женщины в 7 раз чаще, чем мужчины, страдают МК этой формы [14, 17].
Стоит отметить, что у 30—50% пациентов с МК имеется по крайней мере одно сопутствующее аутоиммунное заболевание (синдром Шегрена, синдром Рейно, ревматоидный артрит, псориаз, целиакия и гипер- или гипотиреоидизм) [18]. Наиболее часто, в 10—20% случаев существует связь с аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы [19—21] и целиакией, выявляемой у 5—25% пациентов с МК [20—22]. В целом ассоциации МК с аутоиммунными заболеваниями более четко прослеживаются в популяции пациентов с КК [7, 23].
Помимо сопутствующих аутоиммунных заболеваний клинически значимым ФР развития МК является курение [24]. Недавно завершенное крупное проспективное исследование случай—контроль F. Fernández-Bañares и соавт. [25] наглядно показали, что курение является независимым ФР развития как КК (отношение шансов — ОШ 2,4), так и ЛК (ОШ 3,8).
В ряде исследований выявлена ассоциация развития МК с приемом лекарственных препаратов, что позволило некоторым авторам ввести понятие лекарственно-индуцированного МК [26]. В небольших сериях случаев и исследованиях случай—контроль продемонстрирована связь между заболеваемостью МК и применением нестероидных противовоспалительных препаратов, тиклопидина, ингибиторов протонного насоса (в частности лансопразола), статинов, блокаторов гистаминовых H
Этиология и патогенез. Этиология и патогенез МК до конца не изучены [4, 7, 18]. В литературе обсуждаются различные механизмы, потенциально ассоциированные с развитием МК, среди которых инфекционные и иммунологические; мальабсорбция желчных кислот (ЖК); генетическая предрасположенность; нарушения метаболизма коллагена (для КК).
Инфекционные и иммунологические механизмы. Многие исследователи связывают развитие МК с патологическим иммунным ответом на неизвестные до настоящего времени люминальные антигены. Предположительно аутоиммунный механизм может индуцировать хронический воспалительный ответ в СОТК с увеличением содержания интраэпителиальных лимфоцитов. Действительно, связь МК с другими аутоиммунными заболеваниями, хороший терапевтический ответ на применение глюкокортикостероидов (ГКС) и нередкое спонтанное разрешение симптомов свидетельствуют в пользу аутоиммунного компонента [4, 18, 33].
В отдельных случаях показано достижение терапевтического эффекта при применении антибиотиков (например, метронидазола), что свидетельствует о возможной бактериальной природе МК [34, 35]. В настоящее время наиболее активно обсуждается возможная роль иерсиниозной инфекции в генезе МК. В одном исследовании показано, что у 3 из 6 пациентов до верификации диагноза КК диагностировалась иерсиниозная инфекция (вызванная Yersinia enterocolitica), подтвержденная результатами культурального и серологического анализа кала [36]. В другом исследовании у 28% пациентов с КК выявлен положительный титр антител к Yersinia, намного превышающий результаты контрольной группы (6%) [37]. Более того, у пациентов с КК и ЛК антитела IgG к иерсиниозному белку YopH обнаруживаются чаще, чем в контроле [38]. В совокупности эти данные могут свидетельствовать о возможной роли иерсиниозной инфекции в патогенезе МК, хотя в недавнем исследовании C. Tamboli и соавт. [39] подобных, закономерностей описанным выше, не найдено.
Мальабсорбция ЖК. В некоторых исследованиях демонстрируется потенциальная роль мальабсорбции ЖК в патогенезе М.К. Так, при проведении теста абсорбции (SeHCAT-тест) выявлена мальабсорбция ЖК у пациентов с МК [40, 41]. Этими же авторами показано, что применение холестирамина положительно влияет на клиническое течение заболевания [40]. Тем не менее контролируемые исследования в этой области не проводились.
Генетическая предрасположенность. Данные литературы о генетической предрасположенности к МК весьма противоречивы. С учетом редких случаев семейной кластеризации МК ассоциация развития заболевания с цитогенетическими дефектами большинством авторов ставится под сомнение [42]. Тем не менее в ряде исследований показано, что заболеваемость ЛК выше у пациентов с генотипами HLA-A1 и HLA-DRW53, а заболеваемость КК ниже у пациентов с генотипом HLA-DQ2 [43, 44].
С учетом того, что гистологическая картина КК с выраженным воспалением крипт и метаплазией клеток Панета, а также с повышенным содержанием интраэпителиальных лимфоцитов в слизистой оболочке (СО) терминальных отделов подвздошной кишки похожа на БК, предприняты попытки изучить роль мутаций гена NOD2/CARD-15 у пациентов с МК [45]. Полиморфизмы гена NOD2/CARD-15 являются первой и наиболее изученной генетической вариацией, ассоциированной с развитием БК [46, 47]. Однако в одном из крупных исследований (75 пациентов с КК и 250 лиц группы контроля) не выявлено различий по распространенности основных полиморфизмов гена NOD2/CARD-15 у пациентов с КК и группы контроля [48].
Нарушения метаболизма коллагена. Причина возникновения отложений коллагена при КК до сих пор окончательно не определена. Еще в 80-х годах XX века высказано предположение, что КК связан с альтерацией синтеза коллагена. При проведении иммуногистохимического анализа установлено, что субэпителиальные слои состоят из коллагена I и III типов [49, 50]. Тем не менее в последующем исследовании, проведенном T. Aigner и соавт. [51], показано, что количество коллагена I и III типов при КК и в группе контроля не различается. Позже впервые продемонстрировано повышенное накопление коллагена IV типа и тенасцина (гликопротеина, являющегося продуктом миофибробластов) в субэндотелиальном матриксе [52]. Так как коллаген IV типа и тенасцин являются обычными компонентами внеклеточного матрикса, а концентрация м-РНК коллагена IV типа не была повышена, то, вероятно, что при КК процессы синтеза коллагена не нарушены, а наблюдается снижение интенсивности его деградации [51, 52].
Матриксные металлопротеиназы (ММП), тканевые ингибиторы металлопротеиназ (ТИМП) и фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) играют важную роль в механизмах ремоделирования внеклеточного матрикса. В исследовании T. Griga и соавт. [53] показано, что у пациентов с КК по сравнению со здоровыми лицами экспрессия VEGF значительно повышена. Подобные результаты продемонстрированы в исследовании Y. Taha и соавт. [54]. Помимо этого, в подтверждение гипотезы местного угнетения деградации коллагена показано, что у пациентов с КК снижена экспрессия и активность ММП 1-го типа, а также повышена активность ТИМП [52].
Тем не менее до сих пор детально не изучено возможное участие генетических полиморфизмов в реализации указанных механизмов. С учетом полученных ранее результатов A. Madisch и соавт. [55] изучали роль генетических полиморфизмов отдельных ММП в развитии КК. В работе авторы анализировали полиморфизмы генов, кодирующих ММП 1, 7 и 9-го типа (MMP-1, MMP-7, MMP-9) ввиду их ключевой роли в метаболизме коллагена. Данные ММП учавствуют в деградации коллагена I и III типов, а субстратом ММП-7 служит коллаген IV типа. ММП-9 секретируется в форме про-ММП-9 в комплексе с ТИМП-1. Таким образом, ММП-9 обладает высоким сродством к ТИМП-1, который ингибирует все ММП. В работе упомянутых авторов у пациентов с КК частота генотипа G/G в 6-м экзоне гена MMP-9 составила 24%, а у здоровых лиц — 14,3%. Напротив, частота полиморфизмов генов MMP-1 и MMP-7 у пациентов с КК и у здоровых лиц не различалась [55]. Полученные результаты доказывают предположение о том, что патологическое накопление коллагена в большей степени связано со снижением интенсивности его деградации. Тем не менее представляется, что полиморфизм гена MMP-9 — лишь часть комплексного патогенетического механизма развития КК, требующего дальнейших исследований.
Таким образом, учитывая современные данные, можно предположить, что вероятнее всего в развитии МК имеется сочетание сразу нескольких независимых причинных, пусковых и патогенетических факторов, определяющих многогенную этиопатогенетическую модель данного заболевания (рис. 1).
Клиническая картина и естественное течение. У всех пациентов, страдающих МК, доминирующим патогномоничным симптомом является водянистая диарея. Несколько реже болезнь проявляется болью в животе и снижением массы тела [4]. Важно отметить, что большинство пациентов могут испытывать симптомы заболевания на протяжении 2—3 лет до установления диагноза [7].
Наиболее изучена клиническая картина КК, хотя, по мнению большинства специалистов, существенной разницы в симптоматике между двумя основными формами МК не существует. На примере большой популяции из 163 пациентов с КК I. Bohr и соавт. [56] определили следующую частоту симптомов: ночная диарея (27%), снижение массы тела (42%), боли в животе (41%), усталость (21%) и метеоризм (12%).
Причины снижения массы тела при МК разнообразны. С одной стороны, МК определенно не является истощающим заболеванием, с другой стороны, вследствие хронической водянистой диареи происходит постоянная потеря жидкости. Наконец, следует иметь в виду, что многие пациенты изменяют свое пищевое поведение и выбирают такую диету, которая позволяет снизить частоту дефекаций, однако может привести к снижению массы тела [4].
Согласно результатам длительного обсервационного исследования O.K. Bonderup и соавт. [57], течение МК доброкачественное: 44% пациентов продолжали испытывать хроническую или интермиттирующую водянистую диарею; у 17% пациентов отмечается спонтанная ремиссия с отсутствием симптомов в течение 2—10 лет.
В отличие от БК и ЯК риск возникновения колоректального рака у пациентов с МК не увеличивается в перспективе [58, 59].
Диагностика и дифференциальный диагноз. На первичном приеме предположить диагноз МК возможно при наличии у пациента следующих признаков [4]: 1) интермиттирующая или персистирующая, а также ночная водянистая диарея в течение нескольких недель (частота дефекации 3 раза в сутки и более); 2) возраст обычно старше 50 лет; 3) преимущественно женский пол; 4) жалобы на недержание кала; 5) курение; 6) сопутствующее лечение с применением НПВС, ингибиторов протонного насоса, блокаторов гистаминовых Н
С целью подтверждения или исключения диагноза МК необходима дальнейшая диагностика с использованием колоноскопии и биопсии толстой кишки для гистопатологического исследования. При эндоскопическом обследовании пациента необходим тотальный осмотр толстой кишки с проведением биопсии из разных ее отделов [60]. При этом большинством специалистов подчеркивается крайняя целесообразность сдачи материала биопсии на анализ осведомленным патоморфологам, способным дать наиболее квалифицированную гистологическую оценку биоптата [7, 61].
Диагностика МК базируется на данных гистологического исследования биоптатов, характерных для КК и ЛК (табл. 1), в отсутствие макроскопических изменений при выполнении эндоскопического исследования. Основным гистологическим критерием диагностики КК является утолщение субэпителиальной коллагеновой выстилки (более 10 мкм) (рис. 2), а для ЛК — повышенное количество интраэпителиальных лимфоцитов (более 20 интраэпителиальных лимфоцитов/100 эпителиоцитов) (рис. 3) [4, 5, 7].
В рамках верификации диагноза МК необходимо исключение ряда заболеваний, включая инфекционные колиты, другие воспалительные заболевания кишечника, синдром раздраженного кишечника (СРК) и глютеновую энтеропатию [7].
Для исключения инфекционной причины симптоматики (например, сальмонеллез, иерсиниоз и т. д.) необходимо комплексное лабораторное обследование пациента с проведением бактериологического исследования кала и определением антител к возбудителям в сыворотке крови. Исключение Б.К. и ЯК требует оценки как клинико-анамнестических, так и лабораторно-инструментальных данных [4, 5, 7]. СРК в отличие от МК, как правило, поражает лиц моложе 50 лет. Важно отметить, что для СРК характерны вариабельная консистенция стула, боли и дискомфорт в животе, а также ощущение неполного опорожнения кишечника (табл. 2) [4, 62, 63]. Для исключения глютенчувствительной целиакии целесообразно проведение серологического анализа (антиэндомизиальные антитела, антиглиадиновые антитела, антиретикулиновые антитела) и гистологического исследования биоптатов двенадцатиперстной и тощей кишки [64].
Лечение. Основными целями лечения больных МК являются индукция клинической ремиссии и улучшение или нормализация качества жизни [4, 5, 7, 18, 65]. В целом стоит отметить, что у отдельных пациентов с МК возможна спонтанная ремиссия заболевания, особенно характерная для ЛК, однако многие больные нуждаются в назначении терапии [66]. Стоит отметить, что несмотря на 30-летнюю историю изучения МК к настоящему времени большинство методов лечения основаны на эмпирических подходах, тогда как доказанные методы терапии, базирующиеся на результатах крупных рандомизированных контролируемых исследований, единичны.
В настоящее время топический ГКС будесонид является единственным препаратом, эффективность которого как для индукции, так и для поддержания ремиссии МК доказана во многих клинических исследованиях. Согласно результатам метаанализов [67, 68] индукция ремиссии при лечении больных МК будесонидом в дозе 9 мг/сут в течение 6—8 нед составляет около 80%, при этом число больных, которых необходимо лечить, чтобы предотвратить неблагоприятный исход у одного больного, составило 2 для КК и 3 для ЛК.
С учетом высокой частоты рецидивов после завершения индукционной терапии, которая составляет 60—80%, целесообразно рассматривать тактику назначения длительной поддерживающей терапии. В двух рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях показано, что клиническая ремиссия в сочетании с гистологическим ответом может поддерживаться у большинства пациентов с КК при терапии будесонидом в дозе 6 мг/сут в течение 6 мес [69, 70]. Аналогичных исследований в рамках поддерживающей терапии ЛК нет, однако существенной разницы в результатах не предполагается [18]. Несмотря на хороший профиль безопасности будесонида, целесообразно применение препаратов кальция и витамина D при назначении длительных курсов терапии [4].
Помимо будесонида для лечения пациентов с МК в клинической практике применяли широкий спектр лекарственных средств, часть из которых до сих пор используется клиницистами. Тем не менее место этих препаратов в терапии МК оценивается неоднозначно ввиду отсутствия существенной доказательной базы, основанной на результатах рандомизированных плацебо-контролируемых исследований.
Антидиарейные препараты, в частности лоперамид, часто используются при симптоматическом лечении больных МК. В ретроспективных исследованиях показана эффективность лоперамида в дозе от 2 до 16 мг/сут, однако стойкая клиническая ремиссия при его применении развивается редко [17, 34, 56].
Перспективы применения системных ГКС (преднизолон) в терапии МК в настоящее время не рассматриваются. В единственном плацебо-контролируемом исследовании доказано отсутствие эффективности преднизолона (40 мг/сут) в течение 2 нед при терапии КК [71].
Препараты 5-аминосалициловой кислоты (5-АСК), например месалазин, проявили эффективность в ряде ретроспективных исследований и в одном проспективном исследовании без плацебо-контроля [34, 72]. Однако недавно завершенное многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, в котором сравнивалась эффективность месалазина (3 г/сут), будесонида (9 мг/сут) и плацебо при терапии КК в течение 8 нед, продемонстрировало неубедительную эффективность месалазина в индукции ремиссии заболевания (44%) по сравнению с плацебо (37%) при явном преимуществе будесонида (80%) [73]. Таким образом, целесообразность применения препаратов 5-АСК в рамках монотерапии МК в настоящее время ставится под сомнение.
В небольшом плацебо-контролируемом исследовании доказана эффективность применения висмута субсалицилата при терапии МК [74]. Однако ввиду небольшой выборки пациентов и неполного опубликования результатов исследования оценить перспективы этого препарата не представляется возможным.
Применение пробиотиков на основе Lactobacillus acidophilus LA-5 и Bifidobacterium animalis subspp. lactis BB12 (AB-Cap-10) в течение 12 нед в рамках рандомизированного двойного слепого исследования не выявило достоверных различий по их эффективности по сравнению с плацебо [75].
В небольших сериях случаев показана эффективность иммуносупрессоров, таких как азатиоприн и метотрексат, у пациентов с КК, резистентных или зависимых от ГКС [76, 77]. Аналогичные результаты продемонстрированы при применении инфликсимаба и адалимумаба у резистентных к другим методам лечения пациентов с МК [78, 79]. Таким образом, несмотря на то что эффективность этих препаратов не подтверждена в контролируемых исследованиях, их целесообразно рассматривать в качестве перспективных средств при лечении тяжелых резистентных к ГКС форм МК.
В заключение, опираясь на доступные к настоящему времени доказательные данные, можно сделать вывод, что будесонид является единственным лекарственным средством, предназначенным для индукции и поддержания ремиссии обеих форм М.К. Применение будесонида как препарата выбора при МК рекомендовано Европейской группой по изучению МК (EMCG) от 2012 г. [6]. В случае непереносимости будесонида или в отсутствие терапевтического ответа на его применение в клинической практике следует применять эмпирически выработанные альтернативные методы лечения (рис. 4).
