ВКЛ — волосатоклеточный лейкоз

ИГХИ — иммуногистохимическое исследование

КМ — костный мозг

КТ — компьютерная томография

МРТ — магнитно-резонансная томография

УЗИ — ультразвуковое исследование

Волосатоклеточный лейкоз (ВКЛ) — известное более полувека хроническое В-клеточное лимфопролиферативное заболевание с особой «ворсинчатой» морфологией и иммунофенотипическими маркерами лимфоидных клеток субстрата опухоли. ВКЛ характеризуется типичной клинической картиной: чаще возникает у мужчин старше 50 лет, поражение локализуется в костном мозге (КМ) и селезенке, а характерными проявлениями вовлечения этих органов служат панцитопения с лимфоцитозом, моноцитопенией и спленомегалия без лимфаденопатии. Однако даже при такой четко очерченной картине существует множество разнообразных отклонений от типичных проявлений ВКЛ.

Систематизированных описаний необычных проявлений ВКЛ в литературе немного. К наиболее частым атипичным проявлениям ВКЛ относят массивное поражение лимфатических узлов (абдоминальные, медиастинальные и паравертебральные), достигающих подчас степени конгломератов («bulky-disease») [1, 2]. С нашей точки зрения, к этому списку должны быть также отнесены дебют ВКЛ в молодом возрасте и моноклональная секреция [3]. Что касается лейкозной инфильтрации нелимфоидных органов, то в настоящее время известно, что, помимо КМ и селезенки, в патологический процесс при ВКЛ могут вовлекаться любые другие органы и ткани — встречается опухолевая инфильтрация в вовлечением плевры и брюшины, поражение костей, кожи, желудочно-кишечного тракта, центральной нервной системы, глаз, печени, легких, молочных желез [1—4]. Кроме того, при аутопсии специфическое поражение печени выявляют в 90—100% случаев, поражение легких — в 10—30%, почек — в 20—60%, желудочно-кишечного тракта — в 9%, миокарда — в 14%, центральной нервной системы в 10% [5—7].

Мы приводим описание собственного наблюдения изолированного поражения крестца при ВКЛ.

Больная 29 лет обратилась к гинекологу в связи с тянущими болями внизу живота. При мануальном обследовании в малом тазе обнаружено плотное безболезненное малоподвижное объемное образование размером до 70 мм, подтвержденное результатами ультразвукового исследования (УЗИ), магнитно-резонансной томографии — размер образования 66×46 мм, с вовлечением крестца. При компьютерной томографии (КТ) малого таза обнаружено образование размером 80×60×66 мм с вовлечением и деструкцией крестца, очагами деструкции диаметром до 10 мм в крыльях подвздошных костей (рис. 1).

При обследовании других отклонений (в том числе изменений в клиническом анализе крови, в размерах и структуре селезенки, лимфатических узлов, симптомов интоксикации) не выявлено. При игольной биопсии из очага поражения получен опухолевый субстрат, представленный лимфоидными клетками, интенсивно мономорфно-экспрессирующими CD20⁺ (мембранная реакция), PAX5 (ядерная экспрессия), в части клеток фокально определяется слабая ядерная экспрессия Cyclin D1, на основании чего установлен диагноз диффузной В-крупноклеточной лимфомы, назначена химиотерапия по программе R-CHOP. После проведения 2 курсов R-CHOP динамики в размерах образования не выявлено, в связи с чем повторена игольная биопсия, при морфологическом анализе полученного субстрата предположен ВКЛ, подтвержденный результатами иммуногистохимического исследования (ИГХИ) с маркерами CD20, TRAP, Cyclin D1, CD25, CD123, после чего пациентка направлена в ФГБУ ГНЦ М.З. России.

При обследовании в ФГБУ ГНЦ М.З. России типичных для ВКЛ изменений у больной не выявлено: нормальный клинический анализ крови (гемоглобин 123 г/л, тромбоциты 195·10⁹/л, лейкоциты 6,5·10⁹/л, лейкоцитарная формула без отклонений), нормальные размеры селезенки (108×25 мм), отсутствие «ворсинчатых» лимфоцитов при морфологическом и иммунофенотипическом исследовании образцов крови и аспирата К.М. Для уточнения диагноза выполнена биопсия крестца и мягкотканого образования, где был обнаружен субстрат ВКЛ со всеми типичными для этой патологии характеристиками: ворсинчатые лимфоциты (рис. 2), содержащие тартрат-устойчивую кислую фосфатазу (рис. 3), типичные гистологическая картина (рис. 4) и иммунофенотип при проточной цитометрии (моноклональная популяция В-лимфоцитов с фенотипом CD19k⁺CD5^–CD20⁺ (высокая плотность) CD23^–CD25⁺LAIR-1⁺CD11с⁺CD103), наличие мутации BRAFV600E, выявленной методом полимеразной цепной реакции.

Больной проведено стандартное лечение ВКЛ — 1 курс химиотерапии кладрибином 0,1 мг/кг/сут, на курс 7 введений подкожно, дополненное с учетом молодого возраста пациентки как фактора риска раннего рецидива, а также с учетом атипичной картины поражения ритуксимабом 375 мг/м² на курс 6 внутривенных вливаний ежемесячно. Терапия не сопровождалась осложнениями.

При обследовании через 3 и 6 мес после окончания лечения у больной сохраняются удовлетворительные состояние и самочувствие, нормальные показатели клинического анализа крови, нормальные размеры селезенки. По данным УЗИ и КТ мягкотканый компонент в полости малого таза полностью регрессировал, сохраняются очаги остеолиза в крестце, несколько уменьшившиеся в размере.

Несмотря на то что инфильтрация КМ — постоянный признак ВКЛ, специфическое поражение костей или их деструкция при этом заболевании наблюдается редко. В исследовании В. Lembersky и соавт. [8] вовлечение кости выявлено только у 8 (2,9%) из 267 пациентов. В ряде других исследований частота поражения костной ткани колебалась от 0 до 13% [9—11]. Чаще всего страдает осевой скелет или проксимальные отделы трубчатых (в основном бедренных) костей, встречаются также множественные поражения костей [12, 13]. Ведущей жалобой при специфическом поражении костей является болевой синдром, поэтому, хотя костные боли и артралгии могут беспокоить пациентов и в отсутствие поражения кости, тем не менее эти жалобы служат показанием к рентгенологическому исследованию или МРТ скелета. В исследовании С. Herold и соавт. [10] у 4 (14%) из 29 пациентов с ВКЛ и поражением костей деструкции кости служили первым выявленным симптомом заболевания, приведшим к диагностированию лейкоза. Рентгенологическая картина поражения костей при ВКЛ неспецифична, чаще наблюдаются очаги лизиса, самая типичная картина — один или несколько литических очагов в головке и шейке бедренной кости. Известны случаи некроза головки бедренной или плечевой кости вследствие выраженной специфической инфильтрации «волосатыми клетками», подтвержденной гистологически [11, 14]. Встречаются поражения и других костей скелета: позвоночника, таза, черепа, диафизов бедренных костей, реже — диафизов или дистальных эпифизов плечевых и большеберцовых костей. Кроме очаговых поражений у больных с ВКЛ могут быть выявлены склеротические изменения костей, явления диффузного остеопороза и т. п. [9, 10]. Причины и патогенез поражения костей при ВКЛ пока неизвестны, обсуждаются разные факторы, в том числе нарушения регуляции пролиферации фибробластов, синтеза коллагена и факторов роста, ведущие как к лизису, так и к остеосклерозу [15—17]. Так, показано, что у пациентов с ВКЛ без признаков очагового поражения костей ускорена резорбция костной ткани [18]. Диагноз специфического поражения кости при ВКЛ необходимо подтверждать гистологическим исследованием биоптата, а так как материал, получаемый при игольной биопсии, часто представлен только некротической тканью, для окончательной диагностики может быть необходима резекция пораженного участка кости. Гистологическое исследование биоптата позволяет установить специфический характер поражения и провести дифференциальный диагноз с инфекционным (в частности, туберкулезным) поражением, некрозом, метастазом другой опухоли, множественной миеломой (описано как сочетание ВКЛ и миеломы, так и последовательное возникновение этих заболеваний) [19—21].

Однако единственным проявлением ВКЛ, как у нашей пациентки — поражение костной ткани бывает крайне редко; так, описан случай ВКЛ с единственным очагом специфического поражения в V поясничном позвонке с сужением эпидурального пространства опухолевой массой от уровня III поясничного до II крестцового позвонка в отсутствие основных типичных признаков ВКЛ — цитопении, лимфоцитоза и спленомегалии [22]. Диагноз доказан при гистологическом исследовании биоптата из эпидурального пространства, а при помощи позитронно-эмиссионной томографии обнаружены множественные мелкие очаги поражения в других костях. Примечательно, что стандартное лечение кладрибином привело к полной элиминации всех очагов болезни. Кроме того, описан случай ВКЛ с изолированным поражением боковой массы крестца у мужчины 39 лет, доказанным гистологическим исследованием и ИГХИ биоптата, и подтвержденным выявлением мутации BRAFV600E в клетках опухоли [23]. Как и в предыдущем описании, в этом случае у больного отсутствовали типичные симптомы ВКЛ (цитопения, лимфоцитоз, спленомегалия) и был получен полный ответ после терапии кладрибином. Ранее мы наблюдали пациента 37 лет с классическими клиническими и лабораторными проявлениями ВКЛ (панцитопения, лимфоцитоз за счет ворсинчатых лимфоцитов, содержащих тартрат-устойчивую кислую фосфатазу, типичная для ВКЛ лимфоидная инфильтрация в трепанобиоптате КМ, спленомегалия), с очагами деструкции костей с мягкотканым компонентом в боковых массах крестца и XI грудного позвонка, сопровождавшимися болевым синдромом. Биопсия костей у этого больного не проводилась, однако регрессия болевого синдрома с исчезновением мягкотканого компонента и очага деструкции в XI грудном позвонке, а также уменьшением размера деструкции в крестце на фоне нормализации гемограммы и размеров селезенки после последовательного применения терапии интерфероном-α и кладрибином позволяют с высокой вероятностью предположить специфический характер поражения костной ткани и в этом случае. Таким образом, среди наблюдавшихся нами 395 пациентов с ВКЛ только у 2 (оба с дебютом заболевания в молодом возрасте) выявлено поражение костной ткани, причем в обоих случаях вовлекался крестец.

До эры системной терапии ВКЛ интерфероном α и аналогами пурина полная регрессия очагового поражения костей при ВКЛ успешно достигалась облучением в дозе от 15 до 30 Гр [8, 10, 11]. В связи с появлением эффективных медикаментозных средств лечения ВКЛ в настоящее время общепризнано, что лечение костного поражения должно быть не столько локальным (резекция, протезирование, лучевая терапия), сколько системным (интерферон α, аналогам пурина) [8, 11, 24].

Очаговое поражение кости в редких случаях может быть единственным признаком ВКЛ. Для установления диагноза при изолированном очаге поражения необходима биопсия с адекватной панелью ИГХИ и выполнение молекулярного исследования для выявления высокоспецифичного маркера ВКЛ — мутации BRAFV600E. При проведении адекватного лечения специфическое поражение костной ткани при ВКЛ не является фактором, ухудшающим прогноз заболевания.