ауто-ТГСК — трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток

БРВ — безрецидивная выживаемость

Г-КСФ — гранулоцитарный колониестимулирующий фактор

КМ — костный мозг

ЛДГ — лактатдегидрогеназа

ОВ — общая выживаемость

ОЛЛ — острый лимфобластный лейкоз

ПР — полная ремиссия

Т-ОЛЛ — острый Т-лимфобластный лейкоз

ХТ — химиотерапия

В течение многих лет идут дискуссии о целесообразности выполнения трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТГСК) взрослым больным острыми лимфобластными лейкозами (ОЛЛ). В 2013 г. опубликованы результаты метаанализа нескольких крупных рандомизированных клинических исследований по лечению ОЛЛ. В центре метаанализа было сравнение долгосрочной выживаемости больных после аллогенной, ауто-ТГСК или при применении химиотерапии (ХТ). Главным выводом этого метаанализа стало заключение о том, что по сравнению с ХТ применение ауто-ТГСК не изменяет эффективность лечения больных ОЛЛ [1]. Во всех этих исследованиях ауто-ТГСК проводили после миелоаблативных режимов кондиционирования и ни в одном из них не предусматривалась последующая поддерживающая терапия. В табл. 1 приведены долгосрочные результаты терапии в 5 клинических исследованиях, которые демонстрируют сопоставимую эффективность ауто-ТГСК и ХТ и подчеркивают преимущества алло-ТГСК [2—6].

Как видно из представленных данных, 5-летняя безрецидивная выживаемость (БРВ) больных при применении ХТ колеблется от 36 до 45%, что не отличается от аналогичного показателя после ауто-ТГСК (32—54%). При этом наиболее оптимистичные долгосрочные результаты получены у больных, которым выполнили алло-ТГСК (44—75%). Однако следует подчеркнуть, что все эти исследования запланированы и проведены более 15 лет назад и сделанные в ходе них заключения относятся только к указанному периоду.

В настоящее время практически все исследовательские группы пересмотрели свои подходы к лечению взрослых больных ОЛЛ, многие используют педиатрические протоколы. Результаты современных исследований, особенно у подростков и молодых взрослых, даже при использовании только ХТ существенно отличаются от предшествующих. Метаанализ исследований по лечению подростков и молодых взрослых, объединивший данные более чем о 2489 больных, свидетельствует, что долгосрочная эффективность педиатрических программ в 2 раза выше (5-летняя БРВ составляет 63—80%), чем так называемые взрослые протоколы [7]. Становится очевидным, что новая информация должна послужить поводом для пересмотра старых заключений и стать основой для определения современных показаний к выполнению алло- или ауто-ТГСК.

Немногочисленные исследования, посвященные острым Т-лимфобластным лейкозам (Т-ОЛЛ), также демонстрируют зависимость долгосрочных результатов от времени проведения исследования. Так, по данным французского исследования LALA-94, опубликованного 10 лет назад, вероятность 5-летней БРВ больных Т-ОЛЛ при применении ХТ составила лишь 32% [8]. Итоги объединенного американо-британского исследования UKALL XII/ECOG 2993, представившего результаты лечения 356 больных Т-ОЛЛ (2009 г.), свидетельствуют, что 44% больных, получавших ХТ, и 48% больных после ауто-ТГСК пережили без рецидива 5-летний рубеж [9]. При этом авторы отметили, что значительно более высокая выживаемость (64%) достигнута у больных с CD1а-позитивным Т-ОЛЛ (так называемый тимический вариант) по сравнению с CD1а-негативными (41%). Наиболее объемные и последовательные исследования по лечению Т-ОЛЛ провела немецкая группа по лечению ОЛЛ (GMALL). Два протокола немецкой группы (GMALL 06/99 и 07/03) объединили 744 больных Т-ОЛЛ. По итогам первого исследования GMALL 06/99, в котором применение алло-ТГСК не было жестко регламентировано, БРВ больных с тимическим вариантом Т-ОЛЛ составила 65%, а с ранним и поздним иммунофенотипом — лишь 35 и 30% соответственно [10]. Во втором исследовании GMALL 07/03 больных с ранним или поздним иммунофенотипом Т-ОЛЛ относили к группе высокого риска и для них было предусмотрено выполнение алло-ТГСК в первой полной ремиссии. Итогом выбранной терапевтической тактики стало существенное изменение долгосрочной выживаемости больных с этими вариантами Т-ОЛЛ. Так, при реализации алло-ТГСК у 84% больных с ранним Т-ОЛЛ 5-летней БРВ составила 44%, а при Т-ОЛЛ со зрелым иммунофенотипом при реализации алло-ТГСК у 68% больных — 59% [11]. Существенная роль алло-ТГСК и в лечении недавно выделенной подгруппы Т-ОЛЛ (Т-ОЛЛ из ранних предшественников) ярко продемонстрирована в том же немецком исследовании. Так, 5 лет без рецидива пережили 65% больных, которым выполнили алло-ТГСК, и лишь 37% больных, которым ее не удалось реализовать [12]. Очень оптимистичные долгосрочные результаты в рамках все того же исследования GMALL 07/03 представлены также для больных с Т-лимфобластными лимфомами (критерием диагностики служил процент бластных клеток в костном мозге — КМ менее 25): 5-летняя общая выживаемость (ОВ) этих больных составила 77% [13].

Ни в одном из 2 исследований GMALL 06/99 и 07/03 не предусмотрено выполнение ауто-ТГСК, поэтому информация есть лишь о 35 больных, которым эта процедура выполнена. 5-Летняя БРВ больных этой группы составила лишь 35% [14].

Складывается впечатление, что большинство исследовательских групп у больных Т-ОЛЛ предпочитают интенсификацию терапии, включающую применение как алло-ТГСК, так и программы с метотрексатом в очень высоких дозах. Например, в северо-итальянском исследовании в качестве консолидации полной ремиссии у больных Т-ОЛЛ запланировано использование метотрексата в дозе 5 г/м². По итогам этого исследования 2-летняя БРВ 24 больных составила 74%. Авторы подчеркивают, что особых трудностей с выполнением столь высокодозного воздействия не было [14].

Совершенно очевидно, для Российской Федерации (РФ) воспроизводимость этих протоколов лечения маловероятна. Кроме того, в РФ реализовать алло-ТГСК у взрослых больных ОЛЛ в объеме, который осуществляется в западных исследованиях, просто невозможно. При этом ни в одном современном исследовании не рассматривается деинтенсификация терапии ОЛЛ. Кроме того, в работах по лечению взрослых больных ОЛЛ не обсуждался принцип непрерывности лечения, который используется во многих педиатрических протоколах и подразумевает не столько агрессивность воздействия, сколько его постоянство. А это принципиальное отличие в способе воздействия на опухолевый клон. Именно на этот принцип сделана «ставка» в Российском проспективном многоцентровом клиническом исследовании ОЛЛ-2009 (ClinicalTrials.gov NCT01193933).

Это исследование Российская исследовательская группа по изучению острых лейкозов проводит с 2009 г. И уже на этапах предварительного анализа (после 3, 4, 5 лет работы по протоколу) стало очевидным, что выживаемость больных на этом протоколе существенно превышает показатели, полученные в российских исследованиях ранее [15, 16]. В настоящее время 5-летняя ОВ больных моложе 30 лет составила 73,6%, БРВ — 71,5% по сравнению с 52,7 и 61,8% соответственно у больных 30 лет и старше [17]. В протоколе ОЛЛ-2009 заложены следующие принципы: 1) деинтенсификация индукционного этапа лечения по сравнению с ранее применяемыми программами (уменьшение количества введений антрациклиновых антибиотиков в первой фазе индукции с 4 до 5, во второй фазе индукции — введений циклофосфана — с 2 до 1, цитарабина — с 4 до 2 блоков); 2) отказ от применения ранней (сразу после 2 фаз индукции) интенсивной высокодозной консолидации (например, курсов RACOP, FLAG-Ida или цитарабина в высоких дозах с митоксантроном или метотрексата в высоких дозах, которые использовались в программе ОЛЛ-2005, в протоколе немецкой группы GMALL-07/03); 3) длительное использование L-аспарагиназы на всех этапах лечения; 4) выполнение ауто-ТГСК у больных с Т-ОЛЛ; 5) главное — непрерывность лечения после достижения полной ремиссии с модификацией доз цитостатических препаратов в зависимости от «глубины» цитопении.

Для больных Т-ОЛЛ в этом протоколе предложен новый и необычный подход — в качестве поздней консолидации через 3—4 мес после достижения полной ремиссии больным была запланирована трансплантация аутологичных стволовых клеток после немиелоаблативного режима кондиционирования ВЕАМ (BCNU + этопозид + цитарабин + мельфалан) с обязательной последующей поддерживающей терапией. Мы исходили из следующих положений. Во-первых, режим кондиционирования ВЕАМ очень широко, давно и эффективно используется у больных агрессивными лимфомами как высокодозная консолидация. Т-ОЛЛ по современным представлениям трактуется как Т-клеточный лейкоз/лимфома из предшественников Т-лимфоцитов, в патогенез которого вовлечен не только КМ, но и тимус. Во-вторых, режим ВЕАМ, действительно, не является миелоаблативным. Это доказано работами французских авторов, которые показали, что восстановление собственного кроветворения после выполнения этого режима кондиционирования без использования стволовых кроветворных клеток зарегистрировано у всех 33 больных агрессивными лимфомами, включенных в исследование [18]. Эта характеристика режима ВЕАМ свидетельствует о том, что его применение не повреждает стромальное микроокружение и, вероятно, позволит проводить поддерживающее лечение в соответствии с протоколом. Было уже известно, что поддерживающая терапия после ауто-ТГСК в миелоаблативных режимах (например, после режима кондиционирования циклофосфан + бусульфан) мало осуществима. Например, в исследовании LALA-94 авторы отметили, что лишь 52% больным удалось начать программу поддерживающего лечения, но у большинства пришлось ее прекратить вследствие развития длительных цитопений и инфекций [8]. В-третьих, в России ауто-ТГСК осуществляется в значительном числе крупных областных гематологических центров и это позволяло надеяться на то, что данный этап протокола будет реализовываться не только в федеральных учреждениях.

Таким образом, целью настоящего исследования стала оценка эффективности разработанного Российской исследовательской группой нового терапевтического протокола по лечению Т-ОЛЛ. Следует подчеркнуть, что аналогов у нашего подхода в мировой практике нет.

Детали химиотерапевтической программы протокола ОЛЛ-2009 опубликованы ранее [19]. Координационным центром этого протокола является ГНЦ М.З. России.

С января 2009 г. в исследование включили 263 больных Ph-негативным ОЛЛ из 30 гематологических центров Р.Ф. Всю информацию о больных вводили в интернет-базу данных. Медиана возраста больных составила 28 (15—56) лет, включены 123 женщины и 140 мужчин. Иммунофенотипическое исследование бластных клеток с использованием стандартной диагностической панели антител выполнено 256 больных и только у 6 (2,3%) фенотип неизвестен. У 166 (63,1%) больных установлен В-клеточный вариант ОЛЛ, у 90 (34,2%) больных — Т-клеточный ОЛЛ, у 1 (0,4%) больного — бифенотипический вариант.

У больных Т-ОЛЛ медиана возраста составила также 28 (16—56) лет, мужчин было 57, женщин — 33. Иммунофенотип раннего Т-ОЛЛ (Τ-I/Τ-II) определен у 44 больных, тимического (Τ-III) — у 35, зрелого (Τ-IV) — у 11. Т-ОЛЛ из ранних предшественников отдельно не выделяли. Т-лимфобластная лимфома (на момент диагностики процент бластных клеток менее 25) диагностирована у 14 (18,4%) больных. Исходные клинико-лабораторные показатели больных Т-ОЛЛ представлены в табл. 2.

Цитогенетическое исследование выполнено лишь 55 (61,1%) больным. У 5 (9%) больных не получены митозы, соответственно, кариотип у них неизвестен. Нормальный кариотип опухолевых клеток определен у 25 (45,5%) больных. У остальных обнаружены различные аномалии кариотипа: del 9 (q34); del (9)(q22); del 9 (p13); del 11q23; del (6)(q23), del14 (q22); –12, +8, +20; +21; t (1;19); t (6;17) t (10;14)(q24;q32); t (11;14)(p13;q11); der (1), der (4), der (7), der (9), перестройка c-myc.

Распределение в соответствии с группами риска оказалось следующим. К группе стандартного риска на основании исходных клинико-лабораторных параметров (лейкоцитоз менее 100·10⁹/л, фенотип Т-III, активность ЛДГ, превышающая норму менее чем в 2 раза) отнесен лишь 21 (23%) больной, к группе высокого риска (лейкоцитоз 100·10⁹/л и более, фенотип Т-I—II—IV, активность ЛДГ превышающая норму более чем в 2 раза) — 69 (77%).

В соответствии с протоколом ауто-ТГСК запланирована на этапе после завершения 3—5-го курса консолидации (после +133-го дня от начала лечения, или через 3 мес от достижения полной ремиссии). Заготовку стволовых кроветворных клеток осуществляли после недельного перерыва от последнего приема цитостатических препаратов на фоне восстановленных показателей периферической крови после мобилизации гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) в дозе 10 мкг/кг в течение 5 дней. Сбор считали эффективным, если удавалось заготовить более 2·10⁶/кг CD34-позитивных клеток. В случае недостаточного количества стволовых клеток больным осуществляли эксфузию К.М. Кондиционирование проводили по программе ВЕАМ (BCNU 300 мг/м² на –6-й день, этопозид 100 мг/м² 2 раза в день с –5-го по –2-й дни, цитарабин 100 мг/м² 2 раза в день с –5-го по –2-й дни, мельфалан 140 мг/м² внутривенно на –1-й день). При полноценном восстановлении показателей периферической крови после ауто-ТГСК больным начинали поддерживающее лечение по протоколу ОЛЛ-2009, при необходимости с редукцией дозы в зависимости от степени миелосупрессии.

Эффективность лечения и долгосрочные результаты проанализированы у 86 больных Т-ОЛЛ, у которых в интернет-базе данных отмечены все необходимые исходы (достижение полной ремиссии, последний контакт с больным, смерть, рецидив), а также была внесена информация о ключевых этапах протокола (переход на программы лечения резистентных форм ОЛЛ, выполнение трансплантации аллогенного или аутологичного КМ). Кроме стандартных «конечных точек» (ОВ и БРВ) дополнительно эффективность лечения оценивали по достижению полных ремиссий (ПР), ранней летальности (смерть в период 2 индукционных этапов), количеству рефрактерных форм (недостижение ПР после 2 фаз индукции) и смертей в ремиссии. Смерть больных, у которых ПР достигнута после первой фазы индукции, зарегистрированная после второй фазы, считалась смертью в ремиссии.

Для статистической обработки полученных данных использовали стандартные методы описательной статистики, частотный и событийный анализ. Пороговый уровень статистической значимости выбран равным 0,05.

При анализе долгосрочных результатов ОВ и БРВ оценивали для всех больных, которые включены в исследование и которым начата Х.Т. Больных, умерших до начала лечения (n=1), в анализ эффективности лечения не включали. При расчете ОВ время жизни отсчитывали от 1-го дня терапии до дня смерти от любых причин; использовали данные всех больных, включенных в исследование. БРВ оценивали только для больных, у которых получена ПР; время жизни рассчитывали от дня достижения ремиссии до рецидива или смерти от любых причин. Точкой цензурирования считали дату последнего контакта с больным или дату проведения любого лабораторного анализа для больных, находящихся под наблюдением в стационаре на этот момент. Больных, отказавшихся от лечения, при любом анализе цензурировали на момент отказа.

Для сравнения выживаемости больных, которым выполнили или не выполнили ауто-ТГСК, использовали landmark-анализ. В качестве временной точки отсчета (landmark) взята точка, соответствующая медиане времени от достижения полной ремиссии до даты ауто-ТГСК — 6 мес. Для сравнения с группой ауто-ТГСК в группу ХТ включали только больных, которые пережили в полной ремиссии 6 мес и более. Время для расчета БРВ и вероятности развития рецидива отсчитывали для группы ауто-ТГСК от времени выполнения трансплантации, а для группы ХТ — от времени точки отсчета (landmark) — 6 мес. Смерть в ПР при оценке вероятности развития рецидива считали цензурированием. Статистический анализ проводили с помощью процедур пакета SAS 9.3. Медиана наблюдения за больными, включенными в исследование, составила 27,4 мес (0,5—63 мес).

Из представленных в разделе «Материалы и методы» исходных демографических и клинико-лабораторных данных у больных Т-ОЛЛ видно, что этот вариант ОЛЛ диагностируют преимущественно у молодых мужчин: соотношение мужчины/женщины составляет 2 к 1 и медиана возраста больных достигает 28 лет. Как отмечалось в наших публикациях ранее, распределение по иммунологическим вариантам Т-ОЛЛ в нашем исследовании отличается от такового в немецком и американо-британском исследованиях, но фактически полностью совпадает с итальянским [16]. Чаще всего в нашем исследовании определяли ранний Т-ОЛЛ — у 49% больных. Тимический вариант (CD1а-позитивный) диагностирован у 39% больных, зрелый иммунофенотип Т-ОЛЛ — у 8%. Поражение средостения отмечено у 57% больных, нейролейкемия — у 13,4%, медиана инициального количества лейкоцитов составила 24,4·10⁹/л (0,5—313,0·10⁹/л). К группе высокого риска отнесены 80% больных, для которых во всех исследованиях предусматривается выполнение алло-ТГСК. Таким образом, объем лейкемического поражения на момент диагностики заболевания свидетельствует, что в нашем исследовании существенный отбор больных по соматическому статусу отсутствовал.

Как отмечалось ранее, одним из основных вопросов, ответ на который хотелось бы получить в результате анализа исследования ОЛЛ-2009, был вопрос о целесообразности выполнения ауто-ТГСК в качестве этапа поздней консолидации у больных Т-ОЛЛ. Но прежде чем представить результаты этого анализа, следует оценить эффективность индукционного лечения у больных Т-ОЛЛ в зависимости от иммунологического варианта Т-ОЛЛ, а также описать больных, которые по разным причинам (смерть в ремиссии, отказ от лечения или выбывание из-под наблюдения, ранний рецидив) не дожили до времени точки отсчета (landmark) — 6 мес ПР или продолжают получать ХТ на сроках до точки отсчета. Результаты индукционной терапии представлены в табл. 3.

Приведенные результаты свидетельствуют, что полная ремиссия у больных с тимическим Т-ОЛЛ (100%) достигается существенно чаще, чем у больных с ранним (85,7%) или зрелым (70%) вариантами. Эти отличия, по-видимому, связаны с тем, что для раннего и зрелого по сравнению с тимическим Т-ОЛЛ характерна большая частота летальных исходов в период индукции ремиссии (7,4 и 10% по сравнению с 0), а для зрелого Т-ОЛЛ — и большая доля рефрактерных форм (20% по сравнению с 0). У 3 больных на первых неделях индукционного лечения отмечено бурное прогрессирование опухолевого процесса, которое не удавалось купировать при последующем высокодозном воздействии. Следует отметить, что рефрактерность лейкемического процесса к инициальному малоинтенсивному воздействию у больных именно с ранним и поздним фенотипом Т-ОЛЛ составляет главную проблему на этапе индукции, потому что если полная ремиссия достигается у больных с ранним Т-ОЛЛ, то частота развития рецидивов не отличается от таковой у больных с тимическим вариантом Т-ОЛЛ, а при зрелом Т-ОЛЛ рецидивы не зарегистрированы.

Следует обратить внимание, что при Т-ОЛЛ у 28% больных полная ремиссия достигается только после второй фазы индукции. Если П.Р. не получена после первой фазы индукции, а к 70-му дню (т.е. к моменту завершения второй фазы индукционной терапии) не отмечается полноценного восстановления показателей периферической крови, рекомендуется не ориентироваться на пунктат КМ на 70-й день протокола, а дать время на восстановление показателей и оценивать костномозговое кроветворение позже (примерно через 7 дней). Более того, формально регистрируя ПР при восстановлении нормального кроветворения и исчезновении всех экстрамедуллярных очагов, мы наблюдали у отдельных больных еще длительное время (в течение всего периода консолидации или после ауто-ТГСК) увеличенное в размере средостение. Протоколом ОЛЛ-2009 предусматривалось облучение средостения, если объем остаточного образования превышает 5 см после завершения всего этапа консолидации или после ауто-ТГСК. Забегая вперед, необходимо отметить, что позднее достижение ПР не сказывалось на БРВ больных.

Медиана времени от достижения ремиссии заболевания до ауто-ТГСК трансплантации составила 6,2 мес (2,2—10 мес). Этот показатель в 2 раза превышает исходно запланированный протоколом, что обусловлено практическими и организационными моментами выполнения протокола. Именно эти 6 мес выбраны как точка отсчета (landmark) для анализа сравнительной эффективности ауто-ТГСК. Медиана времени от заготовки аутотрансплантата до ауто-ТГСК составила 2 (0,5—7) мес. После достижения полной ремиссии продолжали получать ХТ, но еще не достигли времени точки отсчета 8 больных; 1 больной умер в период консолидации ремиссии, у 4 зарегистрированы ранние рецидивы, 3 отказались от лечения.

Итак, в полной ремиссии 6 мес пережил 61 больной из тех 77, у которых получена ремиссия. У 6 больных из 61 выполнена алло-ТГСК (медиана времени ее выполнения 7,2 мес от момента достижения ПР). Алло-ТГСК выполнена 4 больным с ранним вариантом Т-ОЛЛ и 2 — со зрелым Т-ОЛЛ. Все эти больные живы в П.Р. Таким образом, согласно протоколу ауто-ТГСК должна была бы быть выполнена 55 больным. Однако вследствие различных причин (организационные сложности, отказ от ауто-ТГСК) ауто-ТГСК осуществлена у 28 больных, а у 27 продолжена ХТ. В результате сформировались сравниваемые группы: группа ауто-ТГСК и группа Х.Т. Хотя исследование не является рандомизированным и невозможно исключить позитивный отбор в группу ауто-ТГСК, мы тем не менее сочли возможным выполнить сравнение долгосрочных результатов в 2 группах.

Чтобы определить сбалансированность этих групп по ключевым параметрам, мы выполнили, во-первых, сравнительный анализ исходных клинико-лабораторных параметров больных в группах, во-вторых, сравнение результатов индукционной терапии, в-третьих, сравнение доли больных, которым проведены ХТ и ауто-ТГСК в координационном центре или в других центрах. Исходные клинико-лабораторные параметры больных двух групп отражены в табл. 4. Сравниваемые группы оказались сопоставимы по всем параметрам, за исключением возраста. Больные из группы ХТ были достоверно старше, чем в группе ауто-ТГСК, — 33 и 27 лет соответственно. Следует отметить, что прогностическая значимость возраста в нашем исследовании у больных Т-ОЛЛ не подтверждена. Считается, что возраст является доказанным прогностическим фактором, причем даже в рамках той когорты больных, которых принято относить к подросткам и молодым взрослым. Так, в немецком исследовании GMALL 07/03 5-летняя ОВ больных в возрасте 15—17, 18—25 и 26—35 лет достоверно различалась и составила 73, 69 и 60% соответственно [20].

В табл. 5 отражены результаты индукционной терапии у больных в двух сравниваемых группах. Эти данные также свидетельствуют об отсутствии существенных отличий по скорости достижения полной ремиссии — и в той и другой группе у 80—85% больных ПР получена после предфазы и первой фазы индукции. При этом значительно большему числу больных в группе ХТ лечение осуществлялось в центрах-участниках (88%), а не в координационном центре (36%). Следует также отметить, что в группе ауто-ТГСК только 3 больным процедура трансплантации выполнена в центрах-участниках (Санкт-Петербург, Новосибирск, Екатеринбург), а все остальные (25) — в координационном центре. Безусловно, этот анализ позволяет сделать заключение, что большинству больных проведены ХТ и ауто-ТГСК в координационном центре. И это является определенным позитивным отбором, поскольку в ранее проводимых нами исследованиях по лечению больных ОЛЛ определялись достоверные различия по выживаемости больных в зависимости от центра, в котором осуществлялось лечение [21]. Но в настоящем исследовании мы не получили различий по БРВ у больных Т-ОЛЛ в зависимости от центра, в котором выполняли протокол ОЛЛ-2009.

У 85,7% больных, которым выполнена ауто-ТГСК, в качестве источника трансплантата использовали гемопоэтические стволовые клетки периферической крови, заготовленные после мобилизации Г-КСФ. Лейкоцитаферезы проводили на 4, 5 или 6-й дни введения Г-КСФ до получения необходимого количества клеток CD34⁺; у одного больного выполнялась повторная мобилизация. Медиана количества заготовленных клеток CD34⁺ составила 4,02·10⁶/кг (2,8—32,05·10⁶/кг). У 4 (14,3%) больных мобилизация оказалась неэффективной и им выполнена эксфузия К.М. Следует отметить, что все неэффективные мобилизации зафиксированы у больных, которым заготовку гемопоэтических стволовых клеток выполняли на поздних сроках лечения по протоколу — после двух коротких блоков метотрексата и цитарабина в высоких дозах и даже нескольких поддерживающих курсов. Таким образом, у 2 пациентов в качестве источника трансплантата использован аутологичный КМ (количество миелокариоцитов в трансплантате составляло 3,2—4,1·10⁸ на 1 кг массы тела реципиента) и у 2 — КМ в сочетании с периферическими стволовыми клетками.

Восстановление числа лейкоцитов более 1·10⁹/л после ауто-ТГСК отмечалось на +8—17-й день (медиана +11-й день), тромбоцитов более 30·10⁹/л — на +8—22-й день (медиана +12-й день), более 100·10⁹/л — на +9—280-й день (медиана +20-й день). В период миелотоксического агранулоцитоза различные инфекционные осложнения развились у 24 (85%) пациентов. У большинства отмечались фебрильная лихорадка, мукозиты. У 11 (39%) больных диагностирована некротическая энтеропатия, у 5 (17,8%) — пневмония, у 6 (21,4%) получены положительные гемокультуры (выделены грамположительные и грамотрицательные бактерии) и диагностирован сепсис. Герпетическая инфекция (цитомегаловирус, вирус герпеса 6-го типа) выявлена у 4 больных. Летальных исходов после ауто-ТГСК у больных с Т-ОЛЛ в нашем исследовании не было. Следует отметить, что частота развития и характер инфекционных осложнений у больных Т-ОЛЛ после ауто-ТГСК в режиме кондиционирования ВЕАМ и у больных с неходжкинскими лимфомами отличается незначительно. Так, по данным ГНЦ М.З. России от 2007 г., частота эпизодов фебрильной лихорадки у больных после ауто-ТГСК составила 71%, при этом стоматит определяли у 100% больных, пневмонию— у 12%, сепсис — у 6% [22]. Польские исследователи приводят несколько бо́льшую частоту развития инфекций (92,3%) у больных после ауто-ТГСК [23]. Эти результаты свидетельствуют, что этап ауто-ТГСК является непростым и обусловливает необходимость выполнения жестких алгоритмов мониторинга, диагностики и лечения инфекционных осложнений. Тем не менее непродолжительный период миелотоксического агранулоцитоза, отсутствие иммуносупрессивной терапии, современная антибиотическая терапия позволили полностью справиться со всеми инфекционными осложнениями. В целом представляется, что ауто-ТГСК после режима ВЕАМ не является процедурой исключительной сложности и может быть осуществлена в любом крупном гематологическом центре РФ.

Через 1—2 мес (медиана 1,5 мес) после трансплантации всем пациентам начата поддерживающая терапия по протоколу ОЛЛ-2009. У большинства больных дозы цитостатических препаратов на этом этапе приходилось уменьшать до 1/3—¼ от запланированных, но при этом сохранять основной принцип лечения по этому протоколу — непрерывность цитостатического воздействия. К моменту анализа медиана периода наблюдения после ауто-ТГСК составила 21,9 (1,5—57) мес. У 50% больных ХТ по протоколу завершена, остальные продолжают поддерживающее лечение. Ни у одного больного из этой группы рецидивы не зарегистрированы.

У 5 (18,5%) из 27 больных из группы ХТ на фоне продолжающегося лечения зафиксированы рецидивы. Умерли в ремиссии 2 больных (в одном случае тяжелая инфекция, в другом суицид). Все рецидивы развились в течение одного года от времени точки отсчета (landmark). В этой группе также наблюдались 4 больных, которые отказались от постоянной поддерживающей терапии (они при анализе выживаемости цензурированы на момент отказа); у всех через 6—12 мес зарегистрированы рецидивы.

Оценки вероятности развития рецидива у больных двух групп существенно различались: 21% при применении ХТ по сравнению с 0 при выполнении ауто-ТГСК (рис. 1). Достоверные отличия получены также при оценке БРВ больных (рис. 2). Как видно, 3-летняя БРВ больных, получавших ХТ, составила 66% по сравнению со 100% после ауто-ТГСК.

Общие результаты лечения больных Т-ОЛЛ по протоколу ОЛЛ-2009 представлены на рис. 3. Несомненно, для взрослых больных Т-ОЛЛ в рамках многоцентровой кооперации 5-летних ОВ (66%) и БРВ (76%) можно охарактеризовать как очень оптимистичные. Такие результаты, по данным зарубежной литературы, исследовательские группы получают при использовании очень агрессивных подходов (реализация алло-ТГСК примерно у 70% больных, применение сверхвысоких доз метотрексата). Следует также обратить внимание, что протокол ОЛЛ-2009 позволяет даже без выполнения ауто-ТГСК добиваться неплохих результатов — 3-летней БРВ 66%.

Мы считаем, что протокол ОЛЛ-2009 Российской исследовательской группы является для больных Т-ОЛЛ оптимальным с точки зрения как токсичности, так и эффективности и воспроизводимости. К сожалению, в этом исследовании отмечена существенная частота отказов больных от постоянной 2-летней поддерживающей терапии: 6 (7,9%) больных из 77, у которых получена полная ремиссия. Один больной выбыл из-под наблюдения. У всех 6 больных, которые отказались продолжить лечение, развились рецидивы, и они умерли. Если проводить строго консервативный анализ (так называемый анализ по намерению лечить, т. е. анализ в зависимости от назначенного лечения), то при учете этих событий как неудачи лечения показатели выживаемости снизятся более чем на 10%. Но в этом случае консервативный анализ в зависимости от назначенного лечения компрометирует протокол, поскольку лечение полностью прекращалось. Более того, консервативный анализ может уменьшить оценку эффективности только в группе ХТ, но не в группе поддерживающей терапии после ауто-ТГСК, в которой не было отказов. Тем самым консервативный анализ может только увеличить контраст двух «ветвей» протокола: ХТ и ауто-ТГСК.

Те или иные отклонения от протокола зафиксированы у многих больных, сам протокол подразумевает при необходимости отмену L-аспарагиназы, снижение доз цитостатических препаратов, ротацию этапов консолидации. Но все эти отклонения не изменяют благоприятный прогноз у больных Т-ОЛЛ, если лечение выполняется в течение 2,5 года.

Мы выполнили многофакторный анализ с целью определения факторов, влияющих на ОВ и БРВ больных. В этот анализ включены следующие параметры: пол, возраст, группа риска, иммунофенотип, время достижения ПР, наличие хромосомных аберраций, центр, в котором проводили лечение. Ни один из общепринятых факторов неблагоприятного прогноза (старший возраст, ранний и зрелый иммунофенотип, позднее достижение ПР, наличие хромосомных аберраций) в нашем исследовании не влияли на выживаемость больных. Кроме того, не имел значение центр, в котором проводили лечение. Единственным фактором, который достоверно влиял на БРВ, стало выполнение ауто-ТГСК у больных, проживших в ПР не менее 6 мес.

С нашей точки зрения, полученная в рамках многоцентрового исследования долгосрочная выживаемость больных Т-ОЛЛ, получавших лечение по протоколу ОЛЛ-2009, в основе которого лежит принцип непрерывности цитостатического воздействия, является исключительно оптимистичной. При допустимой токсичности, даже без выполнения ауто-ТГСК более 60% больных переживают 5-летний срок без рецидива заболевания. Поздняя консолидация с помощью ауто-ТГСК после немиелоаблативного кондиционирования ВЕАМ и последующая поддерживающая терапия значительно снижают вероятность развития рецидивов. Конечно, любая ТГСК выполняется больным из так называемой селектированной группы — тем, кто дожил в ремиссии до выполнения ТГСК, у кого не зарегистрированы ранние рецидивы, кто не умер от осложнений в период первых этапов консолидации, кто согласился на выполнение ТГСК. Эта доля «отсеивания» больных в ходе лечения до возможного этапа трансплантации составила в нашем исследовании около 10%. В целом невелико и общее число рецидивов (и ранних, и поздних) — 9 (11,7%). Несмотря не небольшой размер анализируемой группы больных, в рамках применяемого протокола лечения на 5-летнем сроке наблюдения ни один из общепринятых факторов риска не влиял ни на ОВ, ни на БРВ, ни на вероятность развития рецидива. Протокол ОЛЛ-2009 можно рассматривать как базисную терапию ОЛЛ в России.