АРВТ — антиретровирусная терапия

ГЦК — гепатоцеллюлярная карцинома

ИФН — интерферон

ИФН-α — интерферон-α

КИ — клинические исследования

НИОТ — нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

НЯ — нежелательные явления

ПВТ — противовирусная терапия

пэг-ИФН — пегилированный ИФН

ПППД — препараты прямого противовирусного

действия

РБВ — рибавирин

СИМ — симепревир

УВО — устойчивый вирусологический ответ

ХГС — хронический гепатит С

ЦП — цирроз печени

HCV — вирус гепатита С

Хронический гепатит С (ХГС) — хроническое длительно бессимптомно протекающее заболевание, являющееся одной из основных причин болезней печени в мире. По данным Всемирной организации здравоохранения, в мире инфицированы вирусом гепатита С (HCV) около 180 млн человек [1]. В Российской Федерации (РФ) данное заболевание представляет собой одну из основных проблем здравоохранения. Заболеваемость ХГС в РФ в течение многих лет остается высокой и в 2015 г. составила 38,04 на 100 тыс. населения [2]. Среди ВИЧ-инфици-рованных лиц заболеваемость ХГС выше и составляет 33—59%, что объясняется общими путями передачи вирусов. Распространенность HCV-инфекции среди ВИЧ-инфицированных, употребляющих внутривенно психоактивные вещества, достигает 90% [3].

Проявления хронической HCV-инфекции могут варьировать от минимальных гистологических изменений ткани печени до тяжелых угрожающих жизни состояний. Через 10—20 лет от момента инфицирования у ряда пациентов развивается цирроз печени (ЦП), печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК). Коинфекция ВИЧ усугубляет течение заболевания, ускоряя развитие фиброза печени. У ряда пациентов на первый план в клинической картине выходят внепеченочные проявления HCV-инфекции.

Своевременная диагностика и проведение противовирусной терапии (ПВТ) позволяют не только снизить заболеваемость ХГС в популяции, но и предотвратить прогрессирование заболевания и развитие осложнений у HCV-инфицированных пациентов. Следует отметить, что лечение пациентов, находящихся на ранних стадиях заболевания, ассоциировано с большей вероятностью успеха ПВТ, меньшим риском развития нежелательных явлений (НЯ) и меньшими экономическими затратами. Маркером успешной ПВТ, т. е. полной элиминации HCV, в клинических исследованиях (КИ) и реальной практике является устойчивый вирусологический ответ (УВО) — достижение неопределяемого уровня HCV РНК через 12 и/или 24 нед после окончания ПВТ. По данным нескольких исследований, достижение УВО снижает риск смерти на 50% в общей популяции HCV-инфицированных пациентов, на 74% у больных с ЦП HCV-этиологии и на 79% у коинфицированных ВИЧ пациентов [4].

Европейская и Американская ассоциации по изучению печени (EASL и AASLD) рассматривают в качестве кандидатов для ПВТ всех HCV-инфицированных лиц, за исключением пациентов с небольшой ожидаемой продолжительностью жизни, обусловленной наличием сопутствующих заболеваний. В настоящее время в качестве предпочтительных рекомендуется применение безинтерфероновых режимов ПВТ, действие которых основано на подавлении репликации HCV препаратами прямого противовирусного действия (ПППД) с рибавирином (РБВ) или без него [5].

Несмотря на результаты КИ, показавшие высокую эффективность новых схем и благоприятный профиль безопасности, отношение к ним не всегда однозначно. Врачи все чаще сообщают о случаях неэффективности ПППД. У некоторых пациентов это может быть связано с приемом нелегальных дженериков, произведенных в Китае, Индии или других странах; часто качество субстанции таких лекарственных средств вызывает сомнения. Неэффективность лечения, наблюдаемая сравнительно редко, наиболее вероятно связана с селекцией резистентных штаммов вируса в процессе ПВТ. Столкнувшись с проблемой резистентности HCV к ПППД, врач не имеет четкого алгоритма ведения такого пациента в условиях реальной жизни.

Недавно опубликованы данные, полученные итальянскими учеными, о сохранении повышенного риска рецидива ГЦК у пациентов, принимавших ПППД [6]. Однозначно интерпретировать результаты, конечно, рано из-за небольшого количества больных, наблюдавшихся в течение короткого периода времени. Однако все чаще звучат мнения, что причиной высокого риска развития ГЦК наиболее вероятно служит отсутствие противоопухолевого и антифибротического эффектов у ПППД в отличие от интерферона (ИФН).

Еще одной особенностью ПППД является широкий спектр лекарственных взаимодействий, что требует от врача и пациента повышенного внимания в течение всего курса ПВТ. Крайне актуальна данная проблема, в частности у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих антиретровирусную терапию (АРВТ), — у ряда таких больных возникает необходимость изменения схемы АРВТ при назначении им ПВТ по поводу ХГС, что часто снижает точность соблюдения пациентами схемы назначенного лечения или повышает вероятность селекции резистентных штаммов ВИЧ.

Таким образом, сохраняется необходимость проведения дальнейших исследований ПППД, накопления опыта их применения в условиях клинической практики и анализа долгосрочных эффектов безинтерфероновых режимов ПВТ.

В соответствии с рекомендациями EASL, опубликованными в 2015 г., в регионах с ограниченным доступом к ПППД стандартом ПВТ ХГС остается применение двухкомпонентной схемы, включающей пегилированный (пЭг-) ИФН-α и РБВ [5]. Немаловажно, что в случае неэффективности терапии у врача имеется возможность выбора альтернативной схемы лечения — применение трехкомпонентной схемы ПВТ с включением одного из ПППД (софосбувира или симепревира — СИМ), пег-ИФН-α и РБВ либо безинтерферонового режима.

По данным национального регистра больных хроническими вирусными гепатитами, в настоящее время ПВТ в РФ получают лишь 3,5% пациентов [7]. Представляется крайне важным обеспечение эффективной и безопасной ПВТ максимального числа HCV-инфицированных больных. В условиях недостаточной изученности безинтерфероновых режимов ПВТ и их высокой стоимости комбинация пэг-ИФН-α и РБВ остается наиболее доступной для пациентов с ХГС.

Представленные в РФ пэг-ИФН различаются структурой молекулы и фармакокинетическими свойствами. Наиболее доступным из них является цепэгинтерферон альфа-2b (цепЭг-ИФН альфа-2b) с молекулярной массой полиэтиленгликоля 20 кДа, применяемый в повседневной клинической практике с 2013 г. В отличие от пэг-ИФН альфа-2а и пэг-ИФН альфа-2b цепЭг-ИФН альфа-2b представлен одним изомером, что определяет гомогенность его состава и стабильную противовирусную активность; наличие стойкой пептидной связи между ИФН и ПЭГ обеспечивает стабильность препарата в жидких средах. В КИ показана как минимум не меньшая эффективность цепЭг-ИФН альфа-2b по сравнению с другими пэг-ИФН-α при его применении в составе двухкомпонентной схемы ПВТ для лечения моноинфицированных HCV и коинфицированных HCV/ВИЧ пациентов.

В рандомизированном открытом типа «non-inferiority» исследовании с участием 150 пациентов проводилось сравнение эффективности и безопасности применения цеПЭГ-ИФН альфа-2b и ПЭГ-ИФН альфа-2b в комбинации с рибавирином у HCV моноинфицированных пациен-тов.При этом 100 пациентов получали цепЭг-ИФН аль-фа-2b (50 пациентов получали цепЭг-ИФН альфа-2b в дозе 1,5 мкг/кг/нед, 50 пациентов — цепЭг-ИФН альфа-2b в дозе 2,0 мкг/кг/нед в течение первых 12 нед ПВТ), 50 пациентам группы сравнения назначен пэг-ИФН альфа-2b. Среди пациентов с 1-м генотипом HCV, получавших ПВТ с включением цепЭг-ИФН альфа-2b, частота УВО составила 67,9%, среди пациентов с 2-м/3-м генотипами HCV — 83%. В группе сравнения, получавшей пэг-ИФН альфа-2b, частота УВО составила 51,7% при 1-м генотипе и 81,8% при 2-м/3-м генотипе. В данном исследовании была определена оптимальная терапевтическая доза цепЭг-ИФН альфа-2b — 1,5 мкг/кг/нед [8].

В международном рандомизированном КИ с участием 170 пациентов получены схожие результаты эффективности цепЭг-ИФН альфа-2b у моноинфицированных HCV пациентов. Частота УВО среди пациентов с 1-м генотипом составила 62,5%, среди пациентов с 2-м/3-м генотипом — 79% (рис. 1) [9].

В другом КИ проведена оценка эффективности и безопасности применения комбинации цепЭг-ИФН альфа-2b и РБВ у коинфицированных HCV/ВИЧ пациентов, в том числе получающих сопутствующую АРВТ. Немаловажно, что в соответствии с критериями включения/невключения в состав схемы АРВТ могли входить любые препараты, кроме невирапина, ставудина, зидовудина, диданозина, которые исключались не по причине лекарственных взаимодействий с пэг-ИФН, а вследствие их известного гепатотоксического действия или способности усугублять анемию, обусловленную совместным приемом РБВ. Большинство пациентов получали стандартную комбинацию антиретровирусных препаратов, состоящую из 2 нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ) в сочетании с ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы или 2 НИОТ в сочетании с ингибитором протеазы. При этом 70 пациентов получали цепЭг-ИФН альфа-2b в комбинации с РБВ, 70 пациентов — препарат сравнения пэг-ИФН альфа-2b и РБВ. В анализ эффективности терапии были включены все пациенты, получившие хотя бы одну дозу пЭг-ИФН-α и не выбывшие на ранних этапах исследования вследствие нарушения критериев включения/отказа от включения. В общей сложности УВО зарегистрирован у 65,7% больных, получавших цепег-ИФН альфа-2b: среди пациентов с 1-м генотипом — в 52,94% случаев, среди инфицированных генотипом 2-м/3-м — в 77,78% случаев. В группе пациентов, получавших пЭг-ИФН альфа 2b, УВО достигли суммарно 50% больных (после 50%): при 1-м генотипе HCV частота УВО составила 36,36% случаев, при 2-м/3-м генотипе — 62,16% (рис. 2) [10]. Таким образом, в группе коинфицированных пациентов, у которых частота ответа на ПВТ заведомо ниже, чем у пациентов без ВИЧ, продемонстрирована также как минимум не меньшая эффективность цепЭг-ИФН альфа-2b по сравнению с пЭг-ИФН альфа 2b.

Во всех представленных КИ отмечен благоприятный профиль безопасности двухкомпонентной схемы ПВТ, включающей цепЭг-ИФН альфа-2b и РБВ. Зарегистрированные Н.Я. характерны для всех вводимых парентерально пЭг-ИФН альфа и РБВ. Частота и тяжесть НЯ при использовании цепЭг-ИФН альфа-2b аналогичны таковым при применении препаратов сравнения в рамках КИ — пЭг-ИФН альфа-2b и пЭг-ИФН альфа-2а. Наиболее часто на фоне лечения отмечались гриппоподобный синдром, лихорадка, слабость. Как и при применении других пЭг-ИФН альфа в комбинации с РБВ, при лечении цепЭг-ИФН альфа-2b у ряда пациентов зафиксированы анемия, нейтропения, тромбоцитопения, в большинстве случаев лабораторные отклонения были умеренно выраженными. Непредвиденных и не характерных для пЭг-ИФН реакций при применении цепЭг-ИФН альфа-2b не наблюдалось [8—10].

Как известно, эффективность ПВТ, основанной на применении пЭг-ИФН-α, определяется несколькими предикторами — факторами вируса и «хозяина». Анализ их наличия до начала ПВТ позволяет с высокой долей вероятности прогнозировать результаты лечения, потенциальный риск развития НЯ и выбрать наиболее доступную, эффективную и безопасную схему терапии. Большая вероятность УВО при проведении ПВТ по схемам, включающим пэг-ИФН-α, имеется у пациентов европеоидной расы, молодого возраста, ранее не получавших ПВТ, с не 1-м генотипом HCV, вариантом СС полиморфизма гена ИЛ-28 В (при 1-м генотипе HCV), низким исходным уровнем вирусной нагрузки, слабовыраженным фиброзом, с нормальной массой тела, без признаков инсулинорезистентности и тяжелых сопутствующих заболеваний.

Опыт клинической практики показал, что при персонифицированном подходе к выбору схемы лечения эффективность двухкомпонентной схемы ПВТ является достаточно высокой.

Опубликован опыт применения двухкомпонентной схемы ПВТ (цепЭг-ИФН альфа 2b и РБВ) у 267 больных. У 74,5% пациентов выявлен 2-й/3-й генотип HCV, у 25,5% — 1-й генотип HCV. Двухкомпонентная схема ПВТ, как правило, назначалась пациентам на ранних стадиях ХГС (75%), со слабо или умеренно выраженным фиброзом (F1—F2 по METAVIR). Ранее не имели опыта 91% пациентов. Среди таковых УВО зафиксирован у 86% при 2-м/3-м генотипе и у 65% при 1-м генотипе HCV, что в целом соответствует результатам К.И. Интересными представляются результаты, полученные при более детальном анализе когорты пациентов. Среди больных со слабым или умеренно выраженным фиброзом частота УВО составила 91% при 2-м/3-м генотипе и 75% при 1-м генотипе HCV (рис. 3) [11].

Пациенты, не ответившие на ПВТ, как правило, имели один или несколько прогностически неблагоприятных факторов: выраженный фиброз/ЦП, варианты полиморфизма СТ и ТТ гена ИЛ-28 В, исходно высокую вирусную нагрузку, сопутствующие заболевания [11].

Авторы работы отмечают благоприятный профиль безопасности лечения. Все зафиксированные НЯ были ожидаемыми, в большинстве случаев незначительно выраженными и находились в пределах 1—2-й степени по СТСАЕ. Самочувствие и лабораторные показатели всех пациентов после окончания лечения нормализовались, т. е. изменения являлись обратимыми [11].

Таким образом, при применении двухкомпонентной схемы ПВТ, включающей цепЭг-ИФН альфа-2b и РБВ, у пациентов, не имеющих предикторов неблагоприятного ответа на лечение, удается добиться высокой эффективности и безопасности терапии.

В ряде международных КИ показано, что добавление ПППД к комбинации пЭг-ИФН альфа и РБВ позволяет значительно повысить эффективность лечения. Это особенно актуально для пациентов с 1-м генотипом HCV, выраженным фиброзом, высокой вирусной нагрузкой [12, 13].

В настоящее время EASL предлагает использовать 2 трехкомпонентные схемы ПВТ, содержащие пЭг-ИФН. У пациентов с 1-м генотипом рекомендовано применение комбинации СИМ, пЭг-ИФН-α и РБВ в течение 12 нед, затем продолжение лечения пЭг- ИФН-α и РБВ в течение 12/36 нед. Применение комбинации софосбувира, пЭг-ИФН-α и РБВ в течение 12 нед возможно у пациентов как с 1-м, так и с 2-м/3-м генотипами HCV [5].

На основании доказанного отсутствия различий по эффективности и безопасности цепЭг-ИФН альфа-2b по сравнению с другими пЭг-ИФН, в 2014 г. Экспертным советом сделано заключение о возможности применения трехкомпонентной схемы ПВТ, включающей СИМ, цепЭг-ИФН альфа-2b и РБВ, у пациентов с 1-м генотипом HCV [14]. Сбор информации об эффективности и безопасности терапии осуществлялся в рамках наблюдательной программы. В настоящее время проведен анализ данных 37 пациентов, все завершили курс терапии и период наблюдения. У большинства пациентов фиброз отсутствовал или был слабо выражен, большинство пациентов не имело опыта ПВТ. УВО достигли 94,6% пациентов (n=35). По имеющимся данным, лечение оказалось неэффективным только у 2 пациентов: у одного HCV РНК определялась в сыворотке крови на момент окончания терапии, у второго отмечен рецидив заболевания через 4 нед после окончания лечения. В процессе терапии не зафиксировано НЯ, требовавших прекращения лечения [14].

Н.П. Блохина и соавт. [11] опубликовали результаты лечения 22 пациентов, получавших трехкомпонентную схему ПВТ с включением цепЭг-ИФН альфа-2b, РБВ и СИМ. Авторы работы акцентируют внимание на том, что в их клинической практике трехкомпонентная схема ПВТ назначалась пациентам с выраженным фиброзом печени (F3—F4) и наличием других неблагоприятных прогностических признаков для ответа на двухкомпонентную терапию. Полный запланированный курс ПВТ завершил 21 пациент, из них у 71,4% отмечен УВО. Зафиксированные Н.Я. были ожидаемыми и характерными для применявшихся режимов терапии. В большинстве случаев реакции были незначительно или умеренно выражены и находились в пределах 1—2-й степени по СТСАЕ [11].

В настоящее время врач имеет большой выбор препаратов для ПВТ ХГС, особенно при 1-м генотипе вируса. Схемы, содержащие пЭг-ИФН, сохраняют свою актуальность и востребованы в повседневной клинической практике. Целесообразным представляется создание алгоритма выбора наилучшей по соотношению доступности, эффективности и безопасности лечебной тактики.

У пациентов с 1-м генотипом HCV, не имеющих предикторов неблагоприятного ответа на ПВТ, и с 2-м/3-м генотипом HCV может быть оправдано в качестве терапии первого ряда применение двухкомпонентной схемы ПВТ, включающей цепЭг-ИФН альфа-2b и РБВ. Эффективность данного режима ПВТ без стратификации по предикторным признакам, составляет в среднем 62,2% у пациентов с 1-м генотипом HCV и 80,17% у пациентов с 2-м/3-м генотипами HCV, включая коинфицированных ВИЧ-пациентов.

Назначение двухкомпонентной терапии пациентам с благоприятными предикторами, в первую очередь с невыраженным фиброзом, позволяет получить наиболее высокие результаты в достижении УВО. Так, согласно опубликованным данным в клинической практике при назначении указанной схемы ПВТ пациентам со 2-м/3-м генотипом и слабовыраженным фиброзом УВО зафиксирован в 90,7% случаев [11]. Как в КИ, так и в реальной практике развивающиеся НЯ были ожидаемыми и хорошо знакомыми практикующим врачам.

Такой подход, заключающийся в назначении более бюджетной и доступной двухкомпонентной схемы в качестве ПВТ первого ряда у пациентов, которые, вероятнее всего, ответят на такой режим, может быть вполне оправданным, поскольку назначение комбинаций ПППД не всегда возможно из-за финансовых ограничений. Это особенно актуально в отношении терапии ХГС у пациентов со 2-м/3-м генотипом вируса, поскольку интерферонотерапия продолжает оставаться достаточно эффективной у таких пациентов, а выбор ПППД, активных в отношении данного генотипа, ограничен одним дорогостоящим препаратом.

При наличии факторов, снижающих эффективность ПВТ у пациентов с 1-м генотипом HCV (отсутствие ответа на проводившуюся ранее ПВТ, зрелый возраст, продвинутые стадии фиброза, вариант полиморфизма С/Т или Т/Т гена ИЛ-28В), оправдано применение схемы ПВТ, включающей СИМ, цепЭг-ИФН альфа-2b и РБВ. По данным международных КИ, эффективность трехкомпонентной схемы составляет от 78% (при применении пЭг-ИФН альфа-2b) до 88% (при применении пЭг-ИФН альфа-2а) [12, 13]. В рамках наблюдательной программы получены данные, свидетельствующие о высокой эффективности трехкомпонентной схемы с включением цепег-ИФН альфа-2b у пациентов, в основном не имеющих предикторов неблагоприятного ответа на ПВТ (в первую очередь продвинутой стадии фиброза) — частота УВО составила 95% [14].

По данным других авторов, при применении СИМ, цепЭг-ИФН альфа-2b и РБВ пациентам с более продвинутыми стадиями ХГС УВО наблюдался в 71,4% случаев (рис. 4) [11].

Таким образом, при индивидуальном подходе к выбору тактики лечения даже в условиях ограниченных экономических ресурсов возможно проведение эффективной и безопасной ПВТ с применением ИФН большому числу пациентов. Применение ИФН в составе ПВТ обладает рядом преимуществ в отношении долгосрочного прогноза у пациентов.

В 2008 г. опубликованы результаты исследования, в котором изучали влияние УВО на прогрессирование фиброза и ЦП. У 126 пациентов были доступны результаты биопсии печени, выполненной до начала ПВТ с включением ИФН и после ее окончания (в среднем через 6 мес). Выраженность фиброза уменьшилась у 56% пациентов, не изменилась у 32% и увеличилась у 12%. Интересно, что у 9 (64%) из 14 больных с ЦП после ПВТ наблюдалась регрессия гистологических изменений ткани печени — у 6 пациентов после лечения зарегистрирован фиброз F3, у 2 — F2, у 1 — F1 [15].

В другое исследование включили 38 пациентов с ЦП, которым была выполнена биопсия печени до ПВТ (пЭг-ИФН и РБВ) и после завершения курса лечения. В среднем период между двумя исследованиями составил 79 мес. Средняя длительность наблюдения после окончания ПВТ составила 67 мес. У всех пациентов до начала ПВТ был диагностирован ЦП (F4 по METAVIR). При повторном исследовании образцов ткани печени после окончания ПВТ у 23 (61%) пациентов отмечено уменьшение выраженности фиброза. Площадь фиброза сократилась у 34 (89%) пациентов, увеличилась у 3 (8%), не изменилась у 1 (3%). У пациентов, у которых при повторной биопсии был выявлен ЦП, отмечено значительное уменьшение площади фиброза [16].

Цель еще одной работы состояла в изучении влияния УВО на градиент печеночного венозного давления. У 33 пациентов с гистологически подтвержденным ЦП были доступны результаты измерения градиента печеночного венозного давления до и после ПВТ. У пациентов, достигших УВО, чаще наблюдалось снижение градиента печеночного венозного давления более чем на 20% [17].

В исследовании с участием 127 пациентов, получавших ПВТ с включением стандартного ИФН либо пЭг-ИФН, показано, что достижение УВО ассоциировано с предотвращением или замедлением развития варикозного расширения вен пищевода [18].

По данным опубликованного недавно исследования, продолжительность жизни пациентов с ЦП HCV-этиологии, достигших УВО на фоне ПВТ с применением ИФН-α, равна продолжительности жизни в общей популяции [19]. Риск развития ГЦК у пациентов, достигших УВО, составляет 0,9%, не достигших УВО — 9%, что значительно ниже, чем в когорте пациентов, не получавших ПВТ [20].

Таким образом, основной целью ПВТ ХГС является элиминация HCV из организма, что значимо улучшает качество жизни и прогноз пациента. Вследствие хорошей изученности и доступности препаратов пЭг-ИФН исследованы их отдаленные эффекты. Так, для пациентов, достигших УВО при применении ИФН-терапии, доказано снижение смертности как от любых причин, так и связанной с так называемым печеночным исходом. Показано снижение степени фиброза при длительном наблюдении за пациентами с ЦП, достигшими УВО при применении ИФН-терапии, отмечается снижение степени портальной гипертензии и риска развития варикозного расширения вен пищевода, а также ГЦК.

Рост заболеваемости ХГС — одна из основных проблем отечественного здравоохранения. Первоочередными задачами являются ранняя диагностика заболевания и обеспечение ПВТ максимального количества HCV-инфицированных. Причем лечение пациентов с ранними стадиями болезни, как правило, более эффективно, безопасно и экономически выгодно. Крайне актуален вопрос выбора оптимальной тактики лечения.

Новые безинтерфероновые режимы терапии не доступны большинству пациентов ввиду высокой стоимости, небольшого опыта применения в реальной жизни. Сохраняется необходимость дальнейшего изучения вопросов резистентности HCV к ПППД, оценки долгосрочных эффектов терапии. В связи с этим сохраняют актуальность схемы ПВТ, включающие пЭг-ИФН, которые хорошо изучены в долгосрочной перспективе. Наиболее доступным в РФ в настоящее время является цепЭг-ИФН альфа 2b. Результаты К.И. и опыт реальной практики демонстрируют высокую эффективность и безопасность применения двух- (цепЭг-ИФН альфа 2b и РБВ) и трехкомпонентной (СИМ, цепЭг-ИФН альфа 2b и РБВ) схем ПВТ. Индивидуальный подход и оценка прогностических факторов ответа на ПВТ позволяют добиться успеха терапии у абсолютного большинства пациентов с ХГС. Это указывает на сохраняющуюся актуальность ИФН-терапии, которая изучена в долгосрочном катамнезе и приводит в ряде случаев к обратному развитию морфологических изменений в печени, снижая смертность как от любых причин, так и связанной с «печеночным исходом».