ВОЗ — Всемирная организация здравоохранения

ИП — истинная полицитемия

КМ — костный мозг

МПН — миелопролиферативное новообразование/неоплазия/опухоль

ОЦЭ — объем циркулирующих эритроцитов

ТО — тромботические осложнения

ЭПО — эритропоэтин

ЭТ — эссенциальная тромбоцитемия

BCSH — British Committee for Standards in Haematology; Британский комитет по стандартизации в гематологии

Истинная полицитемия (ИП), или эритремия, болезнь Вакеза, истинная красная полицитемия — клональное миелопролиферативное новообразование (неоплазия, опухоль) — МПН, которое характеризуется пролиферацией эритроидного, гранулоцитарного, мегакариоцитарного ростков миелопоэза (панмиелоз), с преимущественной пролиферацией эритроидного ростка кроветворения, увеличением количества эритроцитов и гемоглобина, тромбоцитозом, лейкоцитозом в периферической крови (панцитоз), независимостью эритропоэза от нормальных механизмов регуляции. Почти все больные являются носителями мутации JAK2V617 °F или другой функционально сходной мутации [1].

Согласно классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) от 2008 г. диагноз ИП должен быть установлен на основании комплексной оценки клинической картины и лабораторных показателей. Ведущим диагностическим критерием является содержание гемоглобина >165 г/л у женщин и >185 г/л у мужчин [2]. В соответствии с критериями Британского комитета по стандартизации в гематологии (British Committee for Standards in Haematology — BCSH) в случаях с пограничными уровнями гемоглобина диагностика ИП предполагает оценку гематокрита: >52% у мужчин и >48% у женщин [3].

Концентрации гемоглобина и гематокрит служат маркерами, позволяющими косвенно определить объем циркулирующих эритроцитов. Как известно, содержание гемоглобина и гематокрит определяются объемом циркулирующих эритроцитов (ОЦЭ) и объемом циркулирующей плазмы. Определение ОЦЭ позволяет отличить абсолютный эритроцитоз от относительного, причиной которого служит уменьшение объема плазмы. Однако важность определения ОЦЭ в дифференциальной диагностике эритроцитозов, невозможно переоценить. При И.П., в отличие от эритроцитозов, вызванных избыточной продукцией эритропоэтина (ЭПО), объем плазмы часто повышен. Из-за этого содержание гемоглобина и гематокрит возрастают в меньшей степени, чем ОЦЭ. Как у мужчин, так и у женщин повышение концентрация гемоглобина не всегда связано с абсолютным эритроцитозом и, наоборот, низкое содержание гемоглобина может наблюдаться при абсолютном эритроцитозе [4, 5]. Незнание этого приводит к тому, что истинная причина тромбозов печеночных и воротной вен у больных с так называемыми миелопролиферативными неоплазиями неклассифицированными остается неустановленной [6].

Единственным надежным методом дифференциальной диагностики абсолютных и относительных эритроцитозов является определение массы циркулирующих эритроцитов — изотопное разведение с использованием собственных эритроцитов больного, меченных ⁵¹Cr [7]. Однако данная методика не используется в ежедневной клинической практике, так как является трудоемкой, дорогостоящей и имеет недостаточную диагностическую точность.

В классификации ВОЗ представлена следующая модель клинического течения ИП [2].

Первая стадия полицитемии (начальная) характеризуется умеренным эритроцитозом, невысоким содержанием гемоглобина и гематокритом. В ряде случаев ИП может имитировать эссенциальную тромбоцитемию (ЭТ). Селезенка несколько увеличена, но пропальпировать ее обычно не удается (увеличение селезенки обусловлено повышенной секвестрацией в ней тромбоцитов и эритроцитов).

Вторая стадия полицитемии (развернутая, пролиферативная) характеризуется выраженной плеторой, гепато- и спленомегалией. В крови обнаруживают эритроцитоз, тромбоцитоз, лейкоцитоз со сдвигом лейкоцитарной формулы влево.

Третья стадия полицитемии (постполицитемический миелофиброз) характеризуется гепато-, спленомегалией, в них обнаруживают очаги экстанодального кроветворения. В крови нарастает панцитопения, в костном мозге (КМ) — фиброз разной степени выраженности.

Ряд исследователей начальную стадию ИП выделяют как отдельную форму заболевания: замаскированная, в процессе эволюции, скрытая, субклиническая, тлеющая, преполицитемическая, нераспознанная/ недиагностированная И.П. Латентная И.П. характеризуется наличием мутации JAK2V617 °F, морфологическими особенностями КМ, соответствующими критериям ВОЗ от 2008 г. для ИП, содержанием гемоглобина ниже диагностического (<185 г/л у мужчин и <165 г/л у женщин). Именно с этой формой ИП возникают диагностические проблемы, так как заболевание протекает с умеренным эритроцитозом, без спленомегалии. Около 30% больных при диагностике не имеют лейкоцитоза и тромбоцитоза. Дифференциальную диагностику латентной ИП проводят со всеми нозологическими формами в группе классических Ph-негативных МПН [8, 9].

Проведение ретроспективных исследований на больших выборках больных позволило выделить специфические характеристики латентной ИП. T. Barbui и соавт. [8] приводят описание 140 пациентов с мутацией JAK2V617 °F и морфологическими особенностями КМ, соответствующими критериям ВОЗ от 2008 г. для ИП, но с уровнем гемоглобина <15 г/л у мужчин и <165 г/л у женщин. Контрольной группой послужили 257 больных ИП, у которых диагноз соответствовал всем критериям классификации ВОЗ от 2008 г. На момент установления диагноза между латентной и явной ИП выявлены статистически значимые различия по преобладанию пациентов мужского пола, курильщиков, низкому содержанию гемоглобина и гематокрита, высокому тромбоцитозу, низкой аллельной нагрузке, высокой частоте развития тромботических осложнений (ТО) в анамнезе в исследуемой группе. У больных с латентной ИП по сравнению с явной ИП отмечена высокая частота артериальных тромбозов. Не выявлено различий по возрасту, количеству лейкоцитов, ЭПО сыворотки, размерам селезенки, частоте венозных тромбозов в сравниваемых группах. Медиана наблюдения составила 3,8 года (0—29,8 года) при латентной ИП и 4,5 года (0—21,1 года) при явной И.П. За время наблюдения частота развития ТО была одинаковой в сравниваемых группах. Латентная И.П. характеризовалась быстрыми темпами прогрессирования с развитием постполицитемического миелофиброза, трансформацией в острый лейкоз и низкой общей выживаемостью. В многофакторном анализе диагноз латентная ИП, возраст >65 лет и лейкоцитоз >10·10⁹/л были независимыми факторами неблагоприятного прогноза. Авторы не исключают влияние эпигенетических механизмов, определяющих как фенотип заболевания, так и быструю прогрессию заболевания [8].

F. Lussana и соавт. [10] провели ретроспективный анализ когорты из 538 пациентов с МПН моложе 40 лет с выявленной мутацией JAK2V617 °F. После пересмотра диагноза с учетом классификации ВОЗ от 2008 г. 97 (18%) больных соответствовали критериям ИП, у 66 (12%) констатирована латентная ИП, в 375 (70%) наблюдениях установлен диагноз Э.Т. Медиана периода наблюдения после установления диагноза составила 7,12 года (0—32,3 года) в группе латентной ИП, 7,89 года (0—39,8 года) при явной ИП, 7,25 года (0—26,8 года) у больных Э.Т. За время наблюдения во всей когорте больных ТО зарегистрированы у 70 (13%) пациентов. Венозные тромбозы наблюдались чаще, чем артериальные, — 47 и 34% соответственно (р<0,001). Частота развития ромбозов у пациентов с латентной ИП была значительно больше, чем у больных с явной ИП (3,01% пациентов/год против 1,99% пациентов/год; р=0,042) и ЭТ (1,36% пациентов/год). Не выявлено различий по частоте развития тромбозов в группах больных с явной ИП и ЭТ (р=0,278).

Пациенты получали адекватное лечение: 222 (41%) циторедуктивную терапию, 175 (33%) кровопускание и 430 (80%) антиагреганты. Циторедуктивная терапия и кровопускания в группе больных с латентной ИП использовались реже, чем в группе с явной ИП (р=0,041), не выявлено различий по использованию антиагрегантов. Для того чтобы определить влияние на частоту развития тромбозов таких факторов, как терапия, возраст и пол, тромбозы в анамнезе и наличие факторов риска сердечно-сосудистых осложнений, был проведен многофакторный анализ. Единственный фактор, увеличивающий частоту развития ТО у больных латентной ИП, — проведение менее интенсивной терапии: редкое использование кровопусканий и циторедуктивной терапии у больных с латентной ИП. В связи с этим авторы подчеркивают необходимость выделения латентной ИП в целях оптимизации лечения [10].

Целью данной работы явилось выделение латентной ИП как отдельного нозологического варианта. В связи с этим проведен сравнительный анализ клинических характеристик в группах больных: 1) развернутая ИП; 2) с мутацией JAK2V617 °F, морфологическими признаками ИП в трепанобиоптате КМ, с более низким содержанием гемоглобина, чем требуется согласно критериям ВОЗ.

В исследование включили 81 больного, обратившегося в поликлиническое отделение ФГБУ Гематологический научный центр МЗ РФ с 2014 г. по октябрь 2015 г. Группу составили 50 больных с явной ИП и 31 больной с латентной И.П. Диагноз устанавливали в соответствии с критериями классификации ВОЗ от 2008 г. В анализируемых группах больных распределение по полу было статистически сопоставимым. Больные с явной ИП несколько старше, чем с латентной ИП: медиана возраста 56 и 44 года соответственно.

Между группами больных с латентной и явной ИП очевидны различия по количеству эритроцитов — 5,37·10¹²/л (4,1—6,5·10¹²/л) против 6,94·10¹²/л (5,4—8,8·10¹²/л), концентрации гемоглобина — 148 г/л (100—167 г/л) против 178 г/л (136—247 г/л) и гематокриту — 45% (30—52%) против 53% (42—70%). Медиана количества тромбоцитов выше в группе больных с латентной ИП по сравнению с явной ИП: медиана 644·10⁹/л (179—1978·10⁹/л) против 636·10⁹/л (137—2437·10⁹/л). Различий по количеству лейкоцитов в сравниваемых группах не выявлено. Молекулярно-генетическое исследование (качественный анализ) выполнено всем больным. Все больные являются носителями мутации V617 °F гена JAK2. Определение аллельной нагрузки JAK2V617 °F (количественный анализ) выполнено у 29 больных с латентной ИП и 37 с явной И.П. Аллельная нагрузка JAK2 достоверно выше в группе больных с явной ИП по сравнению с латентной ИП: медиана 14% (3—57%) и 55,5% (24—86%) соответственно. Сравниваемые группы больных различались по частоте развития тромбозов в анамнезе/на момент установления диагноза. В случае латентной ИП тромбозы выявлены у 12 (38%) больных по сравнению с 10 (16%) при развернутой ИП. В случае латентной ИП выявлялись преимущественно венозные тромбозы, часто диагностировали тромбозы абдоминальных сосудов. Артериальные тромбозы выявлены только в 4 наблюдениях. Клинические и лабораторные характеристики больных представлены в табл. 1.

Морфологическая характеристика трепанобиоптата КМ у больных с латентной ИП не отличалась от таковой у больных с явной ИП.

Дифференциальная диагностика в группе классических Ph-негативных МПН проводится на основе данных анамнеза, клинических и лабораторных характеристик, морфологического исследования трепанобиоптата КМ [11—16]. Большим главным диагностическим критерием ИП, косвенно отражающим массу циркулирующих эритроцитов, согласно классификации ВОЗ от 2008 г., является концентрация гемоглобина и гематокрит. В ряде случаев при морфологических признаках ИП клинические или лабораторные характеристики не соответствуют диагнозу ИП [17]. Определение ЭПО в сыворотке крови может служить только дополнительным диагностическим критерием, поскольку ЭПО ниже нормы или субнормальный выявлен в 60% наблюдений у больных ИП, а нормальные значения найдены в неоспоримых случаях ИП [18, 19].

Выявленное несоответствие между клинико-лабораторными и морфологическими характеристиками послужило поводом для проведения ряда клинических исследований, результатом которых явился пересмотр диагностических критериев ИП. В 2014 г. предложены новые диагностические критерии ИП (табл. 2) [20—22]. Первой и самой значительной поправкой является снижение порогового диагностического уровня гемоглобина. Во-вторых, гематокрит введен как дополнительный критерий для оценки ОЦЭ. При сравнении критериев ВОЗ, основанных на концентрации гемоглобина, и пересмотренных критериев BCSH выявлено, что критерии BCSH более специфичны для диагностики И.П. Предполагается, что гематокрит более специфичен в качестве индикатора повышения ОЦЭ, чем гемоглобин [23]. В-третьих, гистологическое исследование трепанобиоптата КМ имеет ведущее диагностическое значение, а также может играть важную роль в дифференциальной диагностике ИП с другими вариантами МПН и реактивными изменениями [24, 25].

Таким образом, у ряда пациентов с мутацией JAK2V617 °F, гистологической картиной ИП в трепанобиоптате КМ (расширение трех ростков кроветворения в разных соотношениях — панцитоз) лабораторные признаки, в частности содержание гемоглобина и гематокрит, не соответствуют диагностическим критериям ВОЗ от 2008 г. для И.П. Данная форма заболевания (латентная ИП) по сравнению с явной ИП характеризуется преобладанием среди больных мужчин, более высоким тромбоцитозом, низким количеством лейкоцитов, низкой аллельной нагрузкой JAK2V617 °F. Наши данные соответствуют наблюдениям зарубежных авторов. Преобладание женщин как в группе с латентной, так и явной ИП в нашем исследовании можно объяснить преобладанием числа женщин над мужчинами в общей популяции и тем, что женщины обращаются за медицинской помощью чаще, видимо, в силу более внимательного отношения к своему здоровью.

Статистический анализ факторов риска развития тромбогеморрагических осложнений при латентной ИП и явной ИП не выявил различий [26]. Результаты нашего исследования показали, что у пациентов с латентной ИП риск развития ТО выше, чем при явной ИП: 38 и 16% случаев соответственно. Эти же результаты подтверждают данные F. Lussana и соавт. [10] о преобладании венозного тромбоза над артериальным в группе молодых больных. Следует помнить, что у пожилых людей причиной тромбоза наиболее часто бывает атеросклероз. Молодые пациенты с МПН с пограничным содержанием гемоглобина без сопутствующей сердечно-сосудистой патологии относятся к группе низкого риска развития тромбогеморрагических осложнений. По этой причине нередко выбирается наблюдательная тактика лечения. Согласно данным литературы высокая частота тромбозов у больных латентной ИП может быть обусловлена менее интенсивной терапией. Вследствие высокого риска развития ТО рекомендации по тактике лечения больных с латентной ИП не должны отличаться от рекомендаций для больных с явной ИП, в том числе касающиеся поддержания гематокрита ниже 45% [27, 28].

Согласно данным литературы латентная ИП характеризуется быстрым прогрессированием и развитием постполицитемического миелофиброза и трансформацией в острый лейкоз [11—13]. Однако нельзя исключить, что латентная ИП может иметь более длительный анамнез до установления диагноза по сравнению с И.П. Этой особенностью течения заболевания можно объяснить низкую общую выживаемость больных с латентной ИП [8]. Оценить выживаемость в нашей группе больных не представляется возможным вследствие малого периода наблюдения.

Результаты нашего исследования показывают, что МПН с мутацией JAK2V617 °F, пограничным содержанием гемоглобина, морфологическими особенностями трепанобиоптата КМ, характерными для ИП, представляют собой отдельный вариант ИП — латентную И.П. Еще раз необходимо подчеркнуть, что выделение латентной ИП как отдельного нозологического варианта имеет большое клиническое значение, поскольку, несмотря на несоответствие всем критериям ВОЗ от 2008 г., больные имеют высокий риск развития тромбогеморрагических осложнений, как и больные с явной ИП.

Конфликт интересов отсутствует.