аллоТГСК — трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток

Ара-Ц — цитарабин

аутоТГСК — трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток

АХМЛ — атипичный хронический миелолейкоз

ГКСФ — гранулоцитарный колониестимулирующий фактор

КМ — костный мозг

ЛДГ — лактатдегидрогеназа

МДС — миелодиспластический синдром

ОМЛ — острый миелоидный лейкоз

ХТ — химиотерапия

Интенсификация индукционной и постремиссионной терапии — принципиальное условие повышения выживаемости больных онкогематологическими заболеваниями [1]. Назначение мегадоз цитостатиков способствует максимальной редукции патологического клона, а длительная поддерживающая терапия удерживает резидуальные лейкозные клетки на уровне, сопряженном с минимальной вероятностью развития рецидива. При этом значительная кумулятивная доза химиопрепаратов может явиться причиной развития вторичных неоплазий [2—4]. Не исключен и другой сценарий негативного воздействия агрессивной химиотерапии (ХТ), а именно селекция предшествующих (суб-)клонов [5, 6].

Наиболее частыми вариантами вторичных неоплазий являются миелодиспластический синдром (МДС) и острый миелоидный лейкоз (ОМЛ).

В классификации ВОЗ от 2001 г. предложены 2 варианта вторичных ОМЛ и МДС в зависимости от провоцирующего фактора, в качестве которых выступают алкилирующие препараты (циклофосфан, алкеран) и/или лучевая терапия и ингибиторы топоизомеразы (этопозид, антрациклины) [3].

В первом случае вторичные неоплазии выявляются через 4—7 лет после соответствующего лечения, проявляются преимущественно в виде МДС или ОМЛ с диспластическими изменениями, в большинстве случаев характеризуются несбалансированными хромосомными аберрациями, в основном –5/5q– и –7/7q– и отличаются рефрактерностью к ХТ.

Во втором случае вторичные неоплазии представлены преимущественно ОМЛ, отличительными признаками которого являются короткий латентный период (медиана 2—3 года), моноцитарная природа бластных клеток, сбалансированные хромосомные аберрации в виде транслокаций с частым вовлечением 11q23 или 21q22 и эффективность начальной ХТ, идентичной результатам лечения больных ОМЛ de novo с соответствующим кариотипом.

В классификации ВОЗ от 2008 г. не рекомендовано выделять самостоятельные варианты вторичных МДС и ОМЛ, так как больные могут получать любые из перечисленных лекарственных средств [4]. Кроме того, повреждающее действие на гемопоэтические клетки оказывают и другие цитостатики, например, антиметаболиты: 6-меркаптопурин, метотрексат, флударабин, цитарабин [7, 8]. Не исключено развитие вторичных неоплазий вследствие применения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (ГКСФ) [8—10]. Применение ГКСФ для мобилизации гемопоэтических стволовых клеток в периферическую кровь и в посттрансплантационном периоде для укорочения периода агранулоцитоза в совокупности с миелоаблативным режимом кондиционирования рассматривается как возможная причина развития вторичных неоплазий после трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК) [11].

Вторичные МДС и ОМЛ возникают у 0,8—6,2% больных хроническими лимфопролиферативными неоплазиями и множественной миеломой при наблюдении в течение 20 лет. Вторичные МДС и ОМЛ составляют 10—20% от общего числа миелоидных неоплазий [6]. Менее чем у 5% больных вторичными неоплазиями могут диагностироваться другие, чем МДС и ОМЛ, варианты заболеваний. Описаны случаи вторичного Ph+ хронического миелолейкоза, смешанных миелоидных неоплазий (МДС/МПН). Причина разнообразия в характере молекулярно-генетических повреждений, определяющих клинико-гематологический фенотип вторичной неоплазии, эффективность ХТ, морфологические особенности при трансформации [7, 11—17].

В литературе приведены единичные случаи вторичного атипичного хронического миелолейкоза (АХМЛ). Так, A. Takeshita и соавт. [18] описали 61-летнего больного острым промиелоцитарным лейкозом, у которого после достижения полной ремиссии развился вторичный АХМЛ, трансформировавшийся в последующем в М0 вариант ОМЛ. S. Wang и соавт. [19] у 10 (8%) из 134 больных АХМЛ и неклассифицируемым МДС/МПН зафиксировали указание в анамнезе на предшествующее назначение ХТ и/или лучевой терапии (варианты заболевания не уточнены).

В связи с этим несомненный практический интерес представляет собственное наблюдение, когда АХМЛ явился результатом естественного развития вторичного МДС.

Больная Л., 67 лет, в ноябре 2012 г. госпитализирована в гематологическую клинику ФГБУ РосНИИГТ ФМБА в связи с бластемией, выявленной на фоне прогрессирующей слабости, кровоточивости десен и геморрагий на коже.

При поступлении состояние тяжелое. Бледность кожи и слизистых оболочек. На коже туловища и конечностей петехии и экхимозы разной степени давности. Периферические лимфатические узлы не увеличены. Пульс ритмичный, 94 уд/мин. Приглушенный I тон. В легких везикулярное дыхание. Печень и селезенка не пальпируются.

В анализе крови гемоглобин 108 г/л, лейкоциты 206·10⁹/л из них бласты 97%, тромбоциты 34·10⁹/л. В пунктате костного мозга (КМ) миелокариоциты 178·10⁹/л, бласты 94,4%. В 41% бластных клеток положительная реакция на активность миелопероксидазы и в 95% бластных клеток положительная реакция на фосфолипиды, PAS-реакция отрицательная. Иммунофенотип бластных клеток CD34^–, DR^–, cyMPO⁺, CD38⁺, CD13⁺, CD33⁺, CD11c⁺.

Кариотип 46, ХХ [20]. Выявлена мутация FLT3-TKD. Мутаций FLT3-ITD и в гене NPM1, а также слитых генов (BCR/ABL) p190 и (BCR/ABL) p210 не обнаружено. Активность лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в сыворотке крови 5,75 мккат/л (верхняя граница нормы 3,3 мккат/л).

Диагностирован ОМЛ без созревания, соответствующий М1 варианту по классификации FAB. Прогноз по шкале ELN промежуточный [20].

После подписания больной информированного согласия инициирован прием гидроксимочевины в суточной дозе 100 мг/кг и аллопуринола 600 мг/сут, проведены 3 сеанса бластафереза. Назначен курс ХТ, в котором по причине быстрого снижения содержания лейкоцитов доза цитарабина (Ара-Ц) уменьшена на 50%: по 100 мг внутривенно 2 раза в день в течение 5 последовательных дней в комбинации с идарубицином по 12 мг/м² внутривенно в течение 3 последовательных дней.

При контрольном обследовании, проведенном через 1 мес после завершения ХТ, содержание бластов в миелограмме 1,6%, мутация FLT3-ITD не обнаружена. Констатирована полная ремиссия.

В последующем проведено 2 курса 7+3 с круглосуточным внутривенным введением Ара-Ц по 100 мг/м²/сут и болюсным внутривенным введением митоксантрона по 12 мг/м² и 2 консолидирующих курса монотерапии Ара-Ц в суммарной дозе 6 г/м² на курс.

В июне 2013 г. на фоне сохраняющейся полной ремиссии осуществлена заготовка аутологичных гемопоэтических стволовых клеток периферической крови. Для праймирования использована комбинация циклофосфана в суммарной дозе 2 г/м² с ГКСФ. В сентябре 2013 г. после миелоаблативного режима кондиционирования BuCph выполнена аутоТГСК. Восстановление кроветворения зафиксировано на 18—25-й день. Начата поддерживающая терапия интерфероном-α по 1·10⁶ МЕ 3 раза в неделю.

С декабря 2012 г. по июль 2014 г. отмечены следующие лабораторные находки: тромбоцитопения (40—70)·10⁹/л, ассоциированная с интерферонотерапией. Дисплазия единичных клеток нейтрофильного ростка как следствие Х.Т. Нормальный кариотип. Отсутствие мутаций в генах FLT3 и NPM1.

В августе 2014 г., т. е. через 19 мес после констатации полной ремиссии, в контрольной миелограмме бласты составили 14,8%. В анализе крови лейкоцитов 3,7·10⁹/л, тромбоцитов 15·10⁹/л, бластов нет. Кариотип нормальный. Мутаций в генах FLT3 и NPM1 не обнаружено. Диагностирован поздний рецидив ОМЛ. Назначен реиндукционный курс 7+3: Ара-Ц 100 мг/м² 2 раза в день и идарубицин 12 мг/м²/сут.

Через 1 мес после окончания ХТ гемоглобин 96 г/л, лейкоциты 4,3·10⁹/л, тромбоциты 144·10⁹/л, в пунктате КМ миелокариоциты 175·10⁹/л, бласты 0,4%. Констатирована вторая ремиссия ОМЛ. Обращало внимание наличие в миелограмме более 10% клеток нейтрофильного ряда с признаками дисгранулопоэза в виде пельгероидности ядер созревающих форм и скудности специфической зернистости в цитоплазме нейтрофилов, а также умеренных проявлений дизэритропоэза в виде присутствия мегалобластоидных элементов.

Проведены второй курс 7+3 и консолидирующий курс монотерапии Ара-Ц в дозе 8 г на курс. Одновременно отмечены нарастание признаков дизэритропоэза, появление микрогенераций мегакариоцитов с гиполобулярным ядром, тенденция к тромбоцитопении. При очередном цитогенетическом исследовании в 20 проанализированных метафазах обнаружена делеция длинного плеча 5-й хромосомы del (5)(q14q31). Активность ЛДГ в сыворотке крови в пределах нормы. По совокупности результатов исследования в феврале 2015 г., т. е. через 26 мес после верификации ОМЛ, диагностирован вторичный МДС. По критериям, разработанным в MD Anderson Cancer Center, вариант прогноза промежуточный, вероятность безлейкозной выживаемости в течение одного года 84% [21].

Больной назначен децитабин по 20 мг/м² внутривенно однократно в сутки в течение 5 последовательных дней. При госпитализации для проведения 3-го курса выявлена трехростковая цитопения, из-за чего введение децитабина отложено. На фоне коррекции показателей крови развился пароксизм мерцательной аритмии, не купированный внутривенным введением кордарона. Констатирован переход мерцательной аритмии в постоянную форму.

С мая 2015 г. больная переведена на терапию малыми дозами Ара-Ц по 20 мг подкожно каждые 12 ч в течение 10—14 дней. Прием леналидомида, назначение которого было обосновано персистирующей del (5q), сопровождался развитием кожной реакции II—III степени, которая возобновилась при попытке повторного применения. В анализах крови сохранялись умеренная анемия и тромбоцитопения, диспластические изменения в нейтрофилах и тромбоцитах. Периодически проводились трансфузии донорских эритроцитов.

В сентябре 2015 г., т. е. через 6 мес после диагностики вторичного МДС, в крови гемоглобин 114 г/л, тромбоциты 244·10⁹/л, лейкоциты 13,2·10⁹/л, из них миелоциты 5%, метамиелоциты 10%, палочкоядерные 13%, сегментоядерные 65%, лимфоциты 5%, моноциты 2%. При морфологическом исследовании периферической крови выявлены анизо- и пойкилоцитоз, полихроматофилия и базофильная пунктуация эритроцитов, со стороны клеток гранулоцитарного ряда — пельгероидность ядер и скудность специфической зернистости в цитоплазме. В пунктате КМ миелокариоциты 140·10⁹/л. В миелограмме клетки нейтрофильного ряда 83,8%, клетки эритроидного ряда 10,6%, мегакариоциты 30 в препарате. При цитогенетическом исследовании обнаружена моносомия 17-й хромосомы. Кариотип 45, ХХ, del (5)(q14q31),-17 [20]. Мутации JAK2V617 °F, MPLW551L и CALR (del, ins) не выявлены. Концентрация ЛДГ в сыворотке крови 6,6 мккат/л. Печень и селезенка не увеличены.

Отдельные показатели периферической крови и КМ представлены в таблице.

Обнаруженные изменения сохранялись в последующие месяцы наблюдения, содержание лейкоцитов повышалось до 40·10⁹/л. Персистирующий характер лейкоцитоза >13·10⁹/л, циркуляции незрелых миелоидных клеток в количестве >10%, выраженных признаков дисгранулопоэза в отсутствие моноцитоза, базофилии и слитого гена BCR/ABL служили основанием для диагностики трансформации вторичного МДС в аХМЛ.

В связи с отсутствием избытка костномозговых бластов продолжены циклы терапии малыми дозами Ара-Ц, к которой добавлен прием гидроксимочевины в межкурсовой период. Периодически для коррекции анемии проводятся трансфузии донорских эритроцитов.

Алгоритм лечения больных ОМЛ дает возможность выбора интенсивности лечебного пособия [1]. Для пожилых больных наиболее часто используемой опцией является терапия низкой интенсивности, что обусловлено сопутствующими заболеваниями и неблагоприятными хромосомными аберрациями, ассоциированными с низкой эффективностью индукционных курсов [22, 23]. Напротив, при благоприятных условиях приоритетными признаются стандартные протоколы ХТ, применение которых существенно повышает выживаемость [24].

В свою очередь агрессивная ХТ рассматривается как принципиальное, но не единственное условие возникновения вторичных неоплазий. Дополнительными являются механизмы, обусловливающие генетическую нестабильность, вероятность развития которых увеличивается с возрастом. Это нарушение процессов восстановления ДНК, внутриклеточного метаболизма и транспортировки цитостатиков, укорочение длины теломер, развитие ОМЛ из предшествующего МДС [7, 11, 25].

Предполагается, что прогнозировать развитие вторичных неоплазий можно посредством молекулярно-генетического мониторинга, используя методы детекции минимального объема клонального гемопоэза до клинико-гематологической манифестации. К ним относятся стандартное кариотипирование, FISH и изучение профиля экспрессии генов [26]. В этом случае появляется возможность кардинально изменить лечебную тактику: выполнить трансплантацию аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (аллоТГСК) вместо запланированной аутоТГСК, исключить цитостатики с повреждающим кроветворные клетки и клетки гемопоэтического микроокружения действием.

Описанный случай еще раз подтверждает клинико-гематологическую вариабельность вторичных миелоидных неоплазий, которые могут быть представлены не только МДС и ОМЛ, но и АХМЛ.

Необходимо отметить, что в отличие от упоминаний в литературе, когда АХМЛ был первым проявлением вторичной неоплазии [18, 19], в собственном наблюдении АХМЛ — результат дальнейшего развития вторичного МДС. Обнаружение клональной эволюции с появлением дополнительной хромосомной аберрации в клетках с ранее детектированной делецией длинного плеча 5-й хромосомы дает основание предполагать выраженную генетическую нестабильность с возникновением дополнительных молекулярно-генетических повреждений, чем селекцию нового клона на фоне продолжающейся терапии.

Международной рабочей группой по изучению смешанных миелоидных неоплазий сделано заключение об отсутствии молекулярных аберраций специфичных для больных АХМЛ. Тем не менее не исключено, что развитие АХМЛ может быть сопряжено с мутацией генов SETBP1 или ASXL1 [27, 28]. Установлено, что в отличие от больных ювенильным миеломоноцитарным лейкозом и хроническим миеломоноцитарным лейкозом мутация гена SETBP1 является более частой находкой у больных АХМЛ: в 3, 6—15 и 25% случаях соответственно [27]. Напротив, мутации генов CBL, CSF3R, SRSF2 и ТЕТ2 происходят редко [29].

Для прогнозирования течения АХМЛ разными авторами предложены практически одни и те же показатели [19, 30, 31]. Снижение общей выживаемости ассоциировано с возрастом ≥65 лет, количеством гемоглобина менее 100 г/л, лейкоцитозом ≥50·10⁹/л и высоким процентным содержанием незрелых клеточных элементов в периферической крови. Негативными предикторами безлейкозной выживаемости являются зависимость от трансфузий донорских эритроцитов, спленомегалия, избыточное содержание костномозговых бластов. Возможно ли применять данные критерии для оценки прогноза вторичного АХМЛ, неизвестно, тем более что среди выделенных параметров отсутствуют данные цитогенетического исследования.

Лечение больных с вторичными неоплазиями предполагает 3 опции: поддерживающая терапия, ХТ и аллоТГСК. S. Lim и соавт. [32] приводят результаты аллоТГСК у 10 больных МДС/МПН, включая 2 больных АХМЛ, с медианой возраста 43 года (28—53 лет). При медиане наблюдения в 47,5 мес 5-летняя общая, безрецидивная и «бессобытийная» выживаемость составила 42,2, 51,9 и 46,7% соответственно. Так как основной причиной неэффективности лечения был рецидив, развившийся преимущественно после режима кондиционирования со сниженной интенсивностью, авторы делают заключение о целесообразности применения миелоаблативных режимов. При невозможности выполнения аллоТГСК эффективными могут оказаться гипометилирующие препараты, иммуномодуляторы, ингибиторы JAK½ [27, 33, 34]. Так, К. Dao и соавт. [34] описали 75-летнего больного с диагнозом АХМЛ и мутацией CSF3R-T618I, у которого прием руксолитиниба с постепенным увеличением суточной дозы с 20 до 40 мг сопровождался улучшением соматического статуса, уменьшением размеров селезенки, увеличением количества гемоглобина и тромбоцитов.

Представленный случай свидетельствует о вариабельности клинического течения вторичных миелоидных неоплазий. В частности, продемонстрирована возможность возникновения АХМЛ как этапа естественного развития вторичного МДС. Дальнейшее накопление результатов молекулярно-генетического мониторинга и данных изучения функционального состояния клеток гемопоэтической ниши позволит расшифровать механизмы формирования клинико-гематологического фенотипа вторичной неоплазии.

Конфликт интересов отсутствует.