ДИ - доверительный интервал

ГТР - генерализованное тревожное расстройство

НЯ - нежелательные явления

РА - расстройства адаптации

ТР - тревожные расстройства

ФИС - форма информированного согласия

CGI - шкала общего клинического впечатления (Clinical Global Impression scale)

HAMA - шкала Гамильтона для оценки тревоги (Hamilton Anxiety Rating Scale)

Тревожные расстройства (ТР) - одни из наиболее распространенных психических заболеваний, которые затрагивают 1/3 населения, в том числе 33,7% лиц трудоспособного возраста [1]. В последних классификациях психических расстройств признана роль генерализованного тревожного расстройства (ГТР) как прототипа других нарушений тревожного спектра. Оно характеризуется нарастающей с возрастом частотой и тенденцией к хроническому течению [2]. К моменту первого визита к психиатру «средний» больной с ГТР страдает заболеванием, по разным оценкам, от 5 до 20 лет [3], что связано с неудовлетворительной выявляемостью данного заболевания и низкой осведомленностью о проблеме врачей и самих пациентов, воспринимающих заболевание в качестве естественных реакций на стрессогенные события либо как общемедицинские проблемы. При этом больные с ТР составляют 8% контингента первичного звена медицинской помощи [4]. ГТР в отсутствие лечения склонно переходить в хроническую форму и повышать риск возникновения психических и соматических расстройств, ассоциируется со снижением работоспособности и когнитивной дисфункцией [5, 6]. По данным ВОЗ, 27% больных с ГТР испытывают нарушения социального и профессионального функционирования, сопоставимые с наблюдающимися при больших депрессиях и хронических соматических заболеваниях [7].

В настоящее время сложились представления о том, что оптимальным для большинства больных с ТР является лечение в амбулаторных условиях без долгосрочного отрыва от профессиональной деятельности [8, 9]. В свою очередь это привело к возрастанию требований к безопасности и переносимости лекарственных средств и сохранности когнитивных способностей и функциональных возможностей при проведении терапии. С этих позиций оказывающие мощное действие на проявления тревоги, но вместе с тем обладающие поведенческой токсичностью и склонностью формировать зависимость, классические анксиолитические препараты, широта применения которых остается значительной, являются объектом критики в связи со все бо́льшим внедрением в практику терапии ТР других лекарственных средств (атипичных анксиолитиков, селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и серотонина и норадреналина). Это связано с тем, что применение этих препаратов сопровождается развитием различных нежелательных эффектов, ограничивающих возможности оптимального функционирования [10].

В связи с этим сформировалась принципиально новая парадигма создания средств, оптимальных для лечения ТР, направленная на достижение компромисса между мощностью анксиолитического действия и сохранностью повседневного функционирования [11]. При этом достижения фармакологии, биологической психиатрии, фармакогенетики и иных биологических дисциплин определили современные фундаментальные представления о новых перспективных мишенях фармакологической коррекции тревоги [12]. Одним из таких направлений является создание средств, предотвращающих и корригирующих обусловленное стрессом снижение связывающей способности бензодиазепинового участка рецептора ГАМК-А [13, 14], обнаруженное в экспериментальных исследованиях и у больных с ТР [15-17]. В рамках данного направления в ФГБНУ «НИИ фармакологии им. В.В. Закусова» создан препарат афобазол (МНН: фабомотизол) [13, 18].

В соответствии с решением № 116 от 24 марта 2005 г. Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития Российской Федерации в 2005 г. проведено регистрационное многоцентровое клиническое исследование (III фазы) по оценке безопасности и терапевтической эффективности препарата афобазола 0,005 г (таблетки) в качестве анксиолитического средства у больных с ТР и расстройствами адаптации - РА (рандомизированное, сравнительное с диазепамом).

Результаты данного исследования частично опубликованы [19-21], но их обобщение до настоящего времени не проведено, что ограничивает статистическую мощность исследования и доказательную ценность полученных результатов. Задачей настоящей публикации является анализ всей совокупности данных, полученных в ходе многоцентрового клинического исследования афобазола^​*​.

Общая характеристика и структура исследования. Исследование проводилось с апреля по сентябрь 2005 г. в 5 исследовательских центрах: ФГУ «Московский НИИ психиатрии Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», ФГУ «Государственный научный центр социальной и судебной психиатрии им. В.П. Сербского» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию, ФГУ «Санкт-Петербургский научно-исследовательский психоневрологический институт им. В.М. Бехтерева Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», ГУ «Научный центр психического здоровья РАМН», ГУ «НИИ фармакологии им. В.В. Закусова» Российской академии медицинских наук.

В исследование отбирали пациентов в возрасте от 18 до 60 лет с диагнозами «генерализованное тревожное расстройство» и «расстройство адаптации» в соответствии с критериями DSM-IV с простой структурой тревожного синдрома, без сопутствующих фобических, ипохондрических, деперсонализационных и других психических расстройств, а также органических, эндогенных психических заболеваний и эпилепсии в анамнезе, с выраженностью тревоги не менее 18 баллов по шкале оценки тревоги Гамильтона (Hamilton Anxiety Rating Scale - HAMA), не принимавших препаратов с психотропной активностью на протяжении не менее 1 нед до начала исследования. Не включали больных с текущими соматическими и неврологическими заболеваниями в стадии обострения, при которых требуется лекарственная терапия, с выраженными нарушениями ночного сна, беременных и женщин в периоде грудного вскармливания, больных, участвовавших в данном исследовании или одновременно в любом другом медицинском исследовании.

Пациентов включали в исследование после подписания ими одобренной этическим комитетом Формы информированного согласия (ФИС). Прежде чем подписать ФИС, пациенты имели достаточно времени, чтобы ознакомиться с информацией для пациента и задать исследователю все интересующие его вопросы об участии в исследовании.

Структура исследования отражена на рис. 1. Каждый пациент, включенный в исследование, после завершения скринингового обследования в течение 7 дней получал плацебо. Пациентов с 30% и более выраженным снижением оценки по шкале HAMA признавали чувствительными к плацебо и исключали из исследования. Особенности действия и эффективности афобазола и препарата сравнения изучены у нечувствительных к плацебо больных.

По завершении периода приема плацебо (III визит) каждому пациенту, не отвечающему критериям ответа на плацебо, присваивали индивидуальный идентификационный код. Пациенты распределялись в терапевтические группы афобазола (30 мг/сут, по 10 мг 3 раза в день) или диазепама (30 мг/сут, по 10 мг 3 раза в день) в соответствии с порядковым номером включения пациента в исследование в каждом центре. Каждый 3-й пациент распределялся в терапевтическую группу больных, принимающих диазепам. Соотношение больных, принимающих афобазол и диазепам, составляло 2:1. Период применения афобазола или диазепама составил 30 дней (с III по VIII визиты). По завершении основной фазы исследования после прекращения приема препаратов проводилось 10-дневное изучение развития синдрома отмены на фоне применения плацебо.

Методы. Перед началом и в ходе исследования во время каждого визита для оценки выраженности тревоги использовали шкалу HAMA, для оценки тяжести состояния и выраженности терапевтических изменений - шкалу общего клинического впечатления (Clinical Global Impression scale - CGI) и шкалу самооценки улучшения Шихана; на каждом визите проводили регистрацию и оценку нежелательных явлений. Через 10 дней после отмены афобазола или диазепама выполняли обследование с помощью врачебного теста по синдрому отмены. Соматоневрологическое обследование, оценку витальных показателей (частота сердечных сокращений, артериальное давление) и клинический и биохимический анализ крови и анализ мочи проводили при скрининговом обследовании пациентов и во время визита завершения активной терапии.

Статистические методы. Параметры эффективности. Для решения задач исследования в качестве основного оцениваемого параметра принят стандартный параметр эффективности, используемый в сравнительных исследованиях: среднее различие средних изменений суммарной оценки по шкале НАМА к моменту VIII визита по сравнению с фоновым визитом (0-й день исследования) [22, 23]. В качестве дополнительных критериев эффективности выступали доли больных с высокими терапевтическими оценками по подшкалам «Тяжесть заболевания» и «Общее улучшение» шкалы CGI, доли больных с высокими терапевтическими результатами по Шкале самооценки пациентами улучшения своего состояния (по Шихану).

Статистический анализ. Для представления данных использовали методы описательной статистики. При этом в отношении непрерывных переменных указывали средние арифметические значения (М) и средние квадратичные отклонения (σ), в отношении качественных переменных указывали частоту и проценты. Для обработки пропущенных значений применяли метод LOCF.

Для анализа основного оцениваемого параметра, а также других непрерывных переменных использовали двухфакторный дисперсионный анализ (ANOVA) с применением LSD-теста для оценки внутригрупповых и межгрупповых различий.

В рамках апостериорного анализа оценивали изменения суммарной оценки по шкале HAMA на 30-й день терапии по сравнению с фоном (Δ) и производили расчет среднего различия и 95% доверительных интервалов (ДИ) этих изменений между терапевтическими группами афобазола и диазепама. На их основе рассчитывали формализованный показатель стандартного размера эффекта влияния афобазола на состояние больных по сравнению с диазепамом (d Коэна) и соответствующий показатель, отражающий число больных, которых необходимо пролечить при помощи исследуемого препарата, чтобы один больной получил достоверную выгоду по сравнению с больными, получающими сравниваемый препарат (NNT - number needed to treat). Коэффициент d Коэна вычисляли по формуле

Δафобазол – Δдиазепам

σ(Δпо всем больным)

Использовали стандартную интерпретацию размера эффекта: малый (0,2-0,3), средний (~0,5) и большой (~0,8) [24].

Для оценки категориальных дополнительных параметров эффективности формировали таблицы сопряженности, анализ достоверности изменений выполняли с использованием метода МакНемара. Анализ различий распределения категориальных переменных проводили с помощью критерия Пирсона χ^​2​᠎.

Представление данных по безопасности осуществляли путем анализа зарегистрированных нежелательных явлений (НЯ) с характеристикой частоты возникновения НЯ и числа больных, у которых возникали НЯ.

Использовали статистический уровень достоверности p<0,05 с учетом коррекции Бонферрони на множественные сравнения там, где необходимо.

Характеристика изученной выборки. Всего информированное согласие подписал 161 пациент. В периодах скринингового обследования и приёма плацебо из исследования исключены 11 пациентов в связи с несоответствием критериям включения или чувствительностью к плацебо. Из получавших терапию 150 пациентов исследование завершили 148; 1 пациент исключен из исследования после завершения VI визита (14-й день терапии) и 1 пациент - после завершения активной терапии (VIII визит, 30-й день исследования) из-за НЯ - оба пациента с ГТР, принимавшие диазепам.

Общая характеристика пациентов, включенных в исследование, представлена в табл. 1. Группы больных, получавших афобазол и диазепам, по приведенным характеристикам статистически значимо не различались. В качестве отражения того, что в исследование отбирались больные с однородными синдромами и простыми по структуре ТР, группы пациентов с ГТР и РА различались только по выраженности суммарной оценки тревоги по шкале HAMA и длительности текущего состояния (в соответствии с диагностическими критериями, продолжительность состояния РА и ГТР составляет менее и более 6 мес соответственно).

Изменения психического состояния при применении афобазола и диазепама. При применении афобазола и диазепама у обследованных больных с ГТР и РА отмечалась сходная по направленности динамика показателей психического состояния (табл. 2). Однако имелись и различия - прежде всего, в более полной редукции тревоги и связанной с ней симптоматики у больных, получавших афобазол. При применении афобазола с первых дней терапии регистрировалось уменьшение выраженности аффекта тревоги, беспокойства, тревожных ожиданий, ощущения напряженности с неспособностью расслабиться и сопутствующих им поведенческих изменений. Вслед за редукцией основных эмоциональных проявлений к окончанию 1-й недели лечения существенную динамику претерпел целый комплекс проявлений тревожного синдрома в виде сочетанного улучшения нарушенного сна, внимания и памяти, а также пониженного настроения и соматовегетативных симптомов. Затем клинически значимая терапевтическая динамика распространилась на соматизированные (сердечно-сосудистые и желудочно-кишечные) проявления тревоги. Позже других позитивные статистически значимые изменения регистрировались в отношении респираторных и генитоуринарных компонентов соматизированной тревоги - т. е. проявлений, фоновая выраженность которых была относительно небольшой.

Несколько иная картина отмечалась при применении диазепама (см. табл. 2). В первые дни наблюдалось уменьшение выраженности как эмоциональных, так и поведенческих проявлений тревожного напряжения, которое сочеталось с редукцией соматических проявлений тревоги, в том числе мышечных и сердечно-сосудистых. К концу 1-й недели терапии существенно улучшались засыпание, глубина и длительность ночного сна и уменьшались проявления вегетативной дисфункции. Респираторные и желудочно-кишечные симптомы тревоги при терапии диазепамом претерпели статистически значимую положительную динамику к концу 3-й недели терапии. Применение диазепама не приводило к достоверному улучшению когнитивных функций, уменьшению гипотимии, генитоуринарных и соматосенсорных (звон в ушах, нечеткость зрения и др.) расстройств.

Основной параметр эффективности. В табл. 3 приведены данные о динамике суммарного балла тревоги, по шкале HAMA при лечении пациентов с ГТР и РА афобазолом и диазепамом. В обеих терапевтических группах достоверное снижение редукции данного показателя отмечалось с 3-го дня терапии. По результатам анализа ANOVA можно судить о том, что влияние препаратов на суммарный показатель тревоги различалось (выявлено достоверное влияние взаимодействия между параметрами препарата и периодом исследования на изменение суммарного балла тревоги, оцениваемой по шкале HAMA: λ Уилкса 0,776; F=6,794; p=0,000). При этом реализация терапевтического действия препаратов оказалась однотипной у больных с ГТР и РА, поскольку после внесения в модель переменной диагноза (ГТР и РА) статистически значимые различия исчезли (λ Уилкса 0,971; F=0,692; p=0,656).

Апостериорный анализ различий влияния афобазола и диазепама на динамику суммарной оценки по шкале HAMA в разные периоды исследования по сравнению с фоном (рис. 2) показал, что на 3-й день терапии диазепам статистически значимо превосходил афобазол (–1,3 при 95% ДИ от –2,4 до –0,1]), а к 7-му дню это преимущество исчезало. К 14-му и 21-му дням терапии увеличивалось преимущество афобазола, к 30-му дню оно достигло статистической значимости (среднее различие 2,93 при 95% ДИ от 0,67 до 5,19; р<0,01).

Чтобы формализовать величину данных различий, мы рассчитали размер эффекта (d Коэна) и показатель NNT. Изменениям суммарной оценки по шкале HAMA при применении афобазола по сравнению с диазепамом (см. табл. 3) соответствует размер эффекта 0,474 (d Коэна с учетом коррекции), и данное значение попадает в зону желательных эффектов, а также свидетельствует об умеренном преимуществе афобазола перед диазепамом. При этом скорректированный показатель NNT для афобазола по сравнению с плацебо равен 3,809. Это свидетельствует о том, что в среднем у каждого четвертого пролеченного афобазолом пациента отмечена существенная выгода по сравнению с пациентами, получавшими диазепам, в отношении снижения суммарного показателя тревоги по шкале HAMA. Подобные значения показателя NNT и размера эффекта соответствуют (по данным литературы) преимуществу эффективного препарата перед плацебо при метаанализах классических плацебо-контролируемых исследований ТР и депрессивных расстройств.

Дополнительные параметры эффективности. Для оценки особенностей терапевтического действия афобазола и диазепама у исследованных больных с ГТР и РА проведен сравнительный анализ динамики отдельных показателей шкалы HAMA, отражающих различные параметры состояния (табл. 4). Приведенные в табл. 4 данные свидетельствуют, что у исследованных больных действие афобазола и диазепама статистически значимо не различалось по влиянию на показатели, отражающие психический компонент тревоги (тревожное настроение, напряжение, страхи).

Важные и устойчивые различия между терапевтическими группами по выраженности изменений выявлены по показателям «Когнитивные нарушения», «Депрессивное настроение», «Соматические (мышечные) симптомы» и «Соматические (сенсорные) симптомы» (см. табл. 4). При этом наиболее выраженное улучшение по показателям «Когнитивные нарушения», «Депрессивное настроение» и «Соматические (сенсорные) симптомы» отмечено при действии афобазола, а по пункту «Соматические (мышечные) симптомы» - диазепама. В первые дни терапии действие диазепама превосходило эффекты афобазола по влиянию на показатели «Бессонница», «Сердечно-сосудистые симптомы» и «Дыхательные симптомы», но с 7-го дня эти различия исчезали.

Особенности терапевтических изменений показателей «Когнитивные расстройства», «Депрессивное настроение» и «Соматические симптомы (сенсорные)» шкалы HAMA при применении афобазола и диазепама приведены на рис. 3. Выявленные различия согласуются с особенностями фармакологической активности и терапевтического действия диазепама, обладающего поведенческой токсичностью, которая обусловлена, прежде всего, его гипноседативными и миорелаксантными свойствами [25, 26]. Напротив, при применении афобазола показатели «Депрессивное настроение» и «Соматические симптомы (сенсорные)» уменьшались наиболее быстро по сравнению с остальными симптомами (в том числе по сравнению с показателями, отражающими тревожное настроение и напряжение) при оценке их снижения, выраженного в процентах (табл. 5). Эти данные позволяют полагать, что афобазол в отсутствие гипноседативного эффекта оказывает мягкое активирующее действие, которое подтверждено в последующих клинических исследованиях [27, 28].

Время достижения 50% редукции показателей по шкале НАМА. При всей условности использования критерия 50% снижения отдельных показателей при анализе эффективности психотропных средств вполне адекватно его применение при сравнительной оценке действия разных препаратов. Анализ времени регистрации 50% редукции суммарного балла по шкале НАМА показал, что при применении афобазола она была достигнута на последнем визите активной терапии, тогда как при применении диазепама данный критерий достигнут не был.

Сходная картина имелась по времени наступления 50% редукции по отдельным показателям шкалы HAMA (см. табл. 5). При применении афобазола по сравнению с диазепамом на 14-й день терапии редукция >50% достигалась по большему числу показателей шкалы НАМА (7 и 4 соответственно), хотя при применении диазепама уже с 3-го дня терапии отмечалось более чем 50% редукция по показателю «Соматические (мышечные) симптомы». К завершению курса терапии при применении афобазола 50% редукция не была достигнута лишь по одному пункту шкалы («Страхи»), тогда как при применении диазепама - по 8 пунктам.

Эффективность терапии - интегральная оценка результатов. Наряду с отдельными показателями действия афобазола и диазепама, большое значение для характеристики терапевтического ответа у больных с ГТР и РА имела оценка результатов лечения. Результаты анализа свидетельствуют, что в обеих терапевтических группах доля больных, у которых за время терапии уменьшилась тяжесть состояния, достоверно превосходила долю пациентов без клинически значимых изменений (афобазол: χ^​2​᠎=70,014, p=0,000; диазепам: χ^​2​᠎=27,034, p=0,000 метод МакНемара).

При этом отмечается существенное превосходство афобазола по сравнению с диазепамом. На 30-й день доля больных, у которых степень тяжести заболевания уменьшилась с высокой до низкой, в подгруппе афобазола составила 72%, в подгруппе диазепама 58%; доля больных c «Отсутствием заболевания» или «Пограничным заболеванием» составила в подгруппе афобазола 69%, а в подгруппе диазепама - 44% (табл. 6). Данное различие является статистически значимым (χ^​2​᠎=12,46; p=0,014).

Аналогичные данные получены при анализе подшкалы «Общее улучшение» шкалы CGI: начиная с VI визита (14-й день), различия между препаратами по соотношению больных с разными оценками по подшкале имели тенденцию к статистически достоверным различиям между терапевтическими группами (табл. 7).

Данные оценки эффективности афобазола и диазепама по шкале CGI принципиально согласуются с субъективной оценкой больными эффективности препаратов с использованием Шкалы самооценки пациентом своего общего улучшения (по Шихану) (табл. 8). Различия самооценки улучшения своего состояния при применении афобазола и препарата сравнения определялись на уровне тенденции к статистической достоверности (p=0,09). В группе афобазола самооценка улучшения «Умеренно улучшилось» и более высокие результаты зарегистрированы у 83% больных по сравнению с 64% в группе диазепама, и эти различия являются статистически значимыми (χ^​2​᠎ с поправкой Йейтса=5,707; p<0,05). Отсутствие улучшения или ухудшение состояния наблюдались у 2 и 8% пациентов в группах афобазола и диазепама соответственно.

Таким образом, анализ данных Шкалы самооценки пациентами своего общего улучшения (по Шихану) также выявил превосходство афобазола над диазепамом, что принципиально согласуется с результатами анализа других параметров эффективности.

Динамика состояния пациентов после завершения терапии. После завершения периода активной терапии проводился 10-дневный период наблюдения, в течение которого оценивались потенциал исследуемых препаратов вызывать синдром отмены, а также стабильность достигнутых терапевтических изменений. Следует отметить, что после отмены диазепама синдром отмены наблюдался у 34 (68%) из 50 пациентов. Отмена афобазола его не вызывала. При оценке динамики состояния больных после отмены афобазола в течение 10 дней наблюдения отмечалось дальнейшее улучшение их состояния: снижение средней суммарной оценки по шкале НАМА с 9,87 до 8,24 балла, с положительной динамикой по 13 из 14 пунктов шкалы.

При оценке эффективности терапии по шкале CGI доля больных, получивших оценку «Здоров, не болен» или «Пограничное состояние», в период 10-тидневного наблюдения увеличилась с 69 до 85%, а доля больных с зарегистрированным большим или очень большим улучшением - с 75 до 79%. Сходная динамика отмечалась и по Шкале самооценки больными общего улучшения (по Шихану): доля больных с субъективно нормальным или значительно улучшившимся состоянием выросла с 43 до 52%.

Переносимость. При применении афобазола отмечено 15 случаев НЯ всего у 14 из 100 пациентов. Все случаи НЯ оказались преходящими и не имели клинической значимости. Умеренные по выраженности НЯ возникли у 2 пациентов (1 случай тошноты и 1 случай трудности засыпания). Остальные Н.Я. были легкими по выраженности, из них наиболее частыми (в порядке убывания частоты) стали тошнота у 5 пациентов, трудности засыпания у 3, головокружение у 2, все остальные НЯ (подъем артериального давления, усиление раздражительности, головная боль, сонливость, вялость) возникали в единичных случаях. В 5 случаях больным назначался зопиклон по 7,5 мг. По мнению исследователей, ни одно из НЯ не имело очевидной связи с применением афобазола.

Учитывая, что НЯ возникли лишь у 14% больных, можно полагать, что афобазол является хорошо переносимым лекарственным средством с благоприятным профилем безопасности. Нарушений витальных функций, показателей электрокардиограммы и лабораторных тестов при терапии афобазолом не наблюдалось.

При применении диазепама зарегистрировано 199 НЯ, которые возникли у 40 из 50 обследованных пациентов. Как правило, у каждого больного регистрировалось несколько Н.Я. Среди них наиболее выраженными (от умеренной до тяжелой степени) были сонливость (25), головокружение (15), заторможенность (14), физическая слабость (11), седация (10), снижение концентрации (5), головная боль (3), шаткость походки (3), снижение АД (3), снижение либидо (3), усиление раздражительности (2), вялость (2), рассеянность (2), трудности сосредоточения (2), дизартрия (1). Многие из них по сути отражают характерные для бензодиазепиновых анксиолитиков гипноседативный и миорелаксантный эффекты, а также негативное влияние на когнитивные функции.

Таким образом, по результатам исследования афобазол оказался эффективным средством при лечения больных с ГТР и Р.А. На это указывает анализ как первичных, так и вторичных (дополнительных) параметров эффективности. В частности, на популяции пациентов, из которой исключены больные, чувствительные к плацебо, терапия афобазолом приводила к достоверному снижению показателя суммарного балла тревоги, оцениваемой по шкале НАМА. При этом изменения данного показателя в группе афобазола достоверно превышали его динамику при применении диазепама. Кроме того, при применении афобазола достигалось >50% снижение этого показателя, которое не отмечалось в группе диазепама. Выявленные различия, исходя из рассчитанного размера эффекта (d=0,474), свидетельствуют об умеренном превосходстве афобазола над диазепамом. На практике это означает, что каждый четвертый пролеченный афобазолом пациент получит существенно бо́льшую пользу по сравнению с той, которую он бы получил, принимая диазепам (NNT=3,8). Оба этих показателя соответствуют степени превосходства эффективных препаратов при проведении исследований и метаанализов в области нейропсихиатрии над плацебо [29, 30].

Оценка эффективности препаратов по шкале CGI и Шкале общей оценки улучшения по Шихану также свидетельствует о более высокой результативности терапии афобазолом.

Установлены существенные преимущества афобазола над диазепамом по переносимости и безопасности применения. Афобазол оказался безопасным средством и практически не вызывал НЯ.

Анализ особенностей влияния афобазола и диазепама на разные параметры состояния показал, что диазепам развивал более мощное терапевтическое действие на ранних этапах лечения, однако, начиная с 14-го дня лечения, афобазол по выраженности уменьшения и широте охвата симптоматики превосходил диазепам. Необходимо отметить, что исследуемые препараты преимущественно реализовывали свое терапевтическое действие на несколько различающиеся аспекты состояния. Диазепам в более значительной степени приводил к уменьшению выраженности мышечных симптомов, однако практически не влиял и даже несколько ухудшал когнитивный компонент состояния, депрессивное настроение и соматические (сенсорные) симптомы, главным образом, за счет реализации своего гипноседативного действия, лежащего в основе явлений поведенческой токсичности. Афобазол, наоборот, практически равнозначно влиял на большинство параметров состояния, при этом в отличие от диазепама особенно заметно положительное влияние афобазола (наряду с анксиолитическим действием) на когнитивные симптомы, депрессивное настроение и соматосенсорные нарушения. Разнонаправленные влияния диазепама и афобазола на эти параметры могут отражать наличие в спектре психотропной активности афобазола мягкого стимулирующего компонента.

Вместе с тем, как показано в последних исследованиях, мягкое стимулирующее действие является неотъемлемым компонентом терапевтического эффекта афобазола. Эта особенность действия препарата подчеркивалась в обзорных работах, охвативших практически все регистрационные и постмаркетинговые исследования препарата [27, 28]. Особенно отчетливо этот компонент активности афобазола продемонстрирован в публикации [31], в которой его стимулирующее действие верифицировано при помощи психометрических шкал и объективизировано с помощью анализа фармакоэлектроэнцефалографии при действии однократной дозы 15 мг.

Наличие стимулирующего компонента потенциально может указывать на эффективность препарата у больных, у которых ТР сочетаются с астеническими, что в МКБ-10 соответствует диагностической рубрике «Неврастения». Это подтверждается результатами изучения препарата у больных неврастенией [32, 33].

Результаты сравнительного исследования терапевтического действия и эффективности афобазола и диазепама также позволяют сделать вывод, что при относительно простых по структуре ТР атипичные анксиолитики имеют преимущество перед бензодиазепинами. Наиболее важным параметром, предопределяющим высокую эффективность терапии таких состояний, является не столько мощность анксиолитического эффекта, сколько сбалансированность спектра фармакологической активности препаратов в отсутствие гипноседативных и миорелаксантных эффектов, что подтверждается данными о результатах применения других атипичных анксиолитиков при аналогичных расстройствах [34, 35].

Ограничения исследования. Данное исследование не было двойным слепым плацебо-контролируемым. Однако оно проведено с оценкой действия препаратов у не чувствительных к плацебо пациентов. Кроме того, в качестве препарата сравнения использовался эталонный классический анксиолитик диазепам, эффективность которого при ТР установлена [36]. Необходимо также отметить, что сравнительное изучение препаратов с принципиально различающимися краткосрочными психофармакологическими эффектами даже в условиях двойного слепого исследования не позволяет полноценно замаскировать лекарственные препараты, и это является одним из известных ограничений двойных слепых плацебо-контролируемых исследований [37]. Ограничением данного исследования является неравное распределение пациентов в терапевтические группы в соотношении 2:1 получающих афобазол в сравнении с диазепамом. Не исключено, что это приводит к смещению результатов исследования в сторону более высокой статистической мощности полученных данных при применении афобазола.

Афобазол является эффективным и безопасным препаратом для лечения больных с ГТР и РА и по действию не уступает диазепаму, превосходя его по ряду показателей, в том числе профилю безопасности.

Конфликт интересов отсутствует.