БМО — большой молекулярный ответ

ИТК — ингибиторы тирозинкиназ

ИФН — интерферон

ЛСК — лейкемические стволовые клетки

МО — молекулярный ответ

НЯ — нежелательные явления

ОВ — общая выживаемость

ПЦР — полимеразная цепная реакция

ХМЛ — хронический миелолейкоз

ХФ — хроническая фаза

RQ-ПЦР — полимеразная цепная реакция в реальном

времени

Хронический миелолейкоз (ХМЛ) — клональное миелопролиферативное заболевание, развивающееся в результате злокачественной трансформации ранних гемопоэтических стволовых клеткок.

Фаза ХМЛ определяет стадию ХМЛ и прогноз; оценивается в дебюте заболевания, при прогрессировании, при изменении лечения. Фазы ХМЛ включают в себя: хроническую фазу (ХФ), фазу акселерации (ФА) и фазу бластного криза (БК).

Группа риска ХМЛ — оценивается на момент диагностики заболевания при хронической фазе ХМЛ до начала терапии на основании клинико-демографических характеристик.

Ингибитор тирозинкиназ (ИТК) — препарат, обладающий селективностью к BCR-ABL-тирозинкиназе, применяемый при терапии ХМЛ.

ИТК первого поколения — препарат иматиниб, впервые разработанный для целенаправленной терапии ХМЛ.

ИТК второго поколения (ИТК2) — препарат с более активным по сравнению с иматинибом воздействием на опухолевый клон, разработанный для целенаправленной терапии ХМЛ.

Первая линия терапии — применение ИТК первого или второго поколения первично после установления диагноза.

Вторая линия терапии: смена ИТК вследствие резистентности к препарату первой линии или его непереносимости в связи с токсичностью терапии.

Резистентность к терапии — совокупность характеристик ответа на терапию ИТК (гематологического, цитогенетического, молекулярно-генетического), отражающих значительный объем лейкозного клона. Развитие резистентности предполагает низкую вероятность длительной безрецидивной выживаемости и является показанием к смене терапии.

Токсичность терапии — наличие нежелательных явлений терапии.

Стандартное цитогенетическое исследование (СЦИ) — цитогенетическое исследование костного мозга с подсчетом не менее 20 метафаз.

Молекулярно-генетическое исследование — измерение экспрессии гена BCR-ABL методом количественной полимеразной цепной реакции (ПЦР) в реальном времени, определение уровня транскрипта BCR-ABL.

Международная шкала (international scale — IS) — шкала стандартизации, которая используется для представления результатов молекулярно-генетического исследования при ХМЛ в виде процентного отношения экспрессии химерного гена BCR-ABL к экспрессии гена «домашнего хозяйства» ABL. Стандартизация по международной шкале подразумевает валидацию результатов ПЦР, полученных в конкретной лаборатории, с результатами референсной лаборатории.

Гематологический ответ, цитогенетический ответ, молекулярный ответ — виды ответов при терапии ИТК, характеризующие объем опухолевого клона и определяемые на основании результатов клинического анализа крови, стандартного цитогенетического исследования, молекулярно-генетического исследования.

Полный гематологический ответ (ПГО): нормализация показателей общего анализа крови

Полный цитогенетический ответ (ПЦО): отсутствие Ph-хромосомы при стандартном цитогенетическом исследовании (Ph+0).

Молекулярный ответ со снижением уровня BCR-ABL на 2lg по сравнению с диагностическим уровнем (МО2) — соотношение BCR-ABL/ABL≤1% и >0,1% по IS.

Большой молекулярный ответ (БМО, или МО3): соотношение BCR-ABL/ABL≤0,1% и >0,01% по IS.

Глубокий молекулярный ответ (глубокий МО): соотношение BCR-ABL/ABL≤0,01%, включая неопределяемые уровни (отрицательный результат ПЦР)

Глубокий молекулярный ответ включает:

— МО4 — соотношение BCR-ABL/ABL≤0,01 и >0,0032% по IS или неопределяемый уровень BCR-ABL при числе копий гена ABL ≥10000;

— МО4, 5 — соотношение BCR-ABL/ABL≤0,0032% и >0,001% по IS или неопределяемый уровень BCR-ABL при числе копий гена ABL ≥32000;

— МО5 — соотношение BCR-ABL/ABL≤0,001% по IS или неопределяемый уровень BCR-ABL при числе копий гена ABL ≥100000.

Применение ингибиторов тирозинкиназ (ИТК) при хроническом миелолейкозе (ХМЛ) коренным образом изменило прогноз этого заболевания [1—5]. По данным оте-чественных и зарубежных источников, у больных с хронической фазой (ХФ) ХМЛ, получавших терапию иматинибом в первой линии лечения, 10-летная общая выживаемость (ОВ) составляет 85—87% [6—8].

По мере увеличения сроков терапии у значительного числа больных ХМЛ остаточную популяцию лейкемических клеток удается определить только высокочувствительным методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в реальном времени (RQ-PCR) [9, 10]. При достижении глубокого молекулярного ответа (МО) у больных ХМЛ определяется снижение уровня экспрессии BCR-ABL более чем на 4—5lg. Глубокий М.О. или как минимум МО4 констатируют при уровне BCR-ABL<0,01% по международной шкале [10, 11].

Доля больных ХМЛ с МО4 к 5-му году терапии иматинибом 400 мг/сут в исследовании IRIS составила более 60% [6], а при терапии более активными ИТК второго поколения (ИТК2) уже через 3 года лечения удается получить МО4 у 35—50% больных (исследования ENESTnd, DASISION [12, 13]); при продолжении терапии ИТК доля пациентов с глубоким МО увеличивается [9, 14, 15].

Вопрос о возможности полной эрадикации лейкемического клона у больных ХМЛ при терапии ИТК является открытым. Установлено, что ИТК не способны воздействовать на фракцию покоящихся лейкемических стволовых клеток (ЛСК) [16—18], и персистирование ЛСК может стать основой для развития рецидива при отмене ИТК.

Современными рекомендациями предусмотрен постоянный прием ИТК при ХМЛ в течение всей жизни больных [2, 11]. При этом, несмотря на благоприятный профиль токсичности препаратов, серьезными проблемами у отдельных пациентов могут быть нежелательные явления (НЯ) терапии и ухудшение качества жизни [19—21]. Кроме того, установлены некоторые НЯ при применении ИТК (плевральный выпот при терапии дазатинибом, сердечно-сосудистые осложнения при применении нилотиниба) [22—24], риск развития которых следует учитывать при длительном приеме этих препаратов. Для молодых женщин с ХМЛ важным фактом является установленная в исследованиях тератогенность ИТК [25—29]. Приверженность лечению, подразумевающая ежедневный прием ИТК, с течением времени может значительно снижаться [30—32] и наряду с ухудшением качества жизни возможны самостоятельные решения больных об отмене терапии [33, 34].

Очевидно, что для многих пациентов с ХМЛ со стабильной глубокой ремиссией заболевания актуальна возможность безопасного прерывания лечения ИТК и наблюдения без терапии.

Возможность длительного наблюдения 100 больных ХМЛ с длительным глубоким МО без терапии ИТК впервые описана во французском многоцентровом исследовании STIM (STop IMatinib) [35]; 5-летняя выживаемость без молекулярного рецидива по его результатам составила 41% [36]. Исследование STIM выявило основные важные закономерности при наблюдении больных ХМЛ с глубокой ремиссией без терапии: 1) большинство молекулярных рецидивов (до 95%) происходили в течение первых 6 мес после отмены лечения, а на более поздних сроках наблюдения имелись только единичные; 2) МО восстанавливался при возобновлении терапии. Гематологический рецидив и прогрессия описаны только у одного пациента, и уже после возобновления терапии.

В настоящее время в исследования по наблюдению без терапии в мире включено около 2 тыс. пациентов с ХМЛ. Общим для всех исследований критерием включения является глубокий стабильный МО не менее МО4—МО4, 5 сроком не менее 1—2 лет. Выживаемость без молекулярного рецидива после отмены ИТК, по данным разных исследований, составляет примерно 40—60% [36—40]. Ведется обсуждение, насколько подход по наблюдению без терапии может быть рекомендован в клинической практике [41—43].

В ФГБУ «НМИЦ гематологии» МЗ РФ впервые длительное наблюдение без терапии при ХМЛ проводилось в 2006 г. у пациентки с глубоким МО и беременностью. В связи с нарастанием уровня BCR-ABL после родов у больной была возобновлена терапия иматинибом с восстановлением глубокого М.О. Постепенно накапливались другие случаи перерывов в терапии при глубоком МО в различных ситуациях (беременность, токсичность терапии ИТК, самостоятельное решение больных). Наиболее длительный срок наблюдения без терапии у больной с глубоким МО, прервавшей лечение в связи с тяжелой токсичностью (рецидивирующий плевральный выпот при приеме дазатиниба), составляет в настоящее время более 8 лет.

Учитывая накопленный к настоящему моменту в ФГБУ «НМИЦ гематологии» МЗ РФ (Москва) и РосНИИ ГТ (Санкт-Петербург) опыт наблюдения 70 больных ХМЛ с глубоким МО без терапии ИТК, мы считаем важным суммировать результаты всех этих наблюдений.

Цель — оценить кумулятивную частоту потери (БМО), выживаемость без терапии после отмены ИТК и вероятность восстановления МО4 после возобновления лечения; охарактеризовать причины отмены терапии, сроки потери БМО и уровень BCR-ABL на момент потери БМО.

В анализ включили 70 больных ХМЛ с глубоким МО, которых наблюдали после отмены ИТК в ФГБУ «НМИЦ гематологии» МЗ РФ (n=66) и Рос НИИГТ (n=4) с 2008 г. по ноябрь 2016 г. (табл. 1).

Перед прекращением приема ИТК у 45 (64%) пациентов проводилась терапия иматинибом, у 25 (36%) — терапия ИТК2 (табл. 2).

Выявлены 3 основные причины отмены ИТК и наблюдения без терапии: 1) НЯ ИТК (n=30); 2) желание пациентов, а также отсутствие обеспечения ИТК (n=22); 3) беременность (n=18). Отмена ИТК выполнялась при глубоком МО, под которым подразумевали как минимум МО4 (уровень BCR-ABL<0,01%).

Ключевым решением по тактике ведения являлось продолжение наблюдения без терапии ИТК под контролем молекулярного мониторинга (уровень экспрессии BCR-ABL). Экспрессию BCR-ABL оценивали методом количественной RQ-ПЦР по международной шкале (IS).

Терапию возобновляли при потере БМО или BCR-ABL>0,1%; во время беременности — при уровне BCR-ABL>1% после 15 нед беременности. У ряда пациентов прием ИТК возобновлен без потери БМО. Причинами служили синдром отмены, невозможность обеспечения мониторинга, решение врача и пациента.

При анализе результатов и исходов отмены терапии ИТК использовали методы описательной статистики и частотного анализа. Оценивали кумулятивную частоту потери БМО, выживаемость без терапии после отмены ИТК, а также кумулятивную частоту восстановления МО4 после возобновления приема ИТК у пациентов, потерявших МО4.

При расчете выживаемости без терапии и кумулятивной частоты потери БМО отсчет времени начинали от даты остановки терапии. При расчете кумулятивной частоты восстановления МО4 отсчет времени начинали от даты возобновления терапии. При расчете выживаемости без терапии событием считали возобновление приема ИТК по любой причине или смерть по любой причине, а дата последнего контакта с пациентом являлась точкой цензурирования. Дата последнего молекулярного анализа являлась точкой цензурирования при расчете кумулятивной частоты потери БМО и кумулятивной частоты восстановления МО4. Событием являлась потеря БМО или достижение МО4 соответственно.

Для расчета кумулятивной частоты потери БМО и восстановления МО4 использовали метод оценки кумулятивной частоты событий, учитывающий наличие конкурирующих рисков [44]. К конкурирующим рискам относили смерть, наступившую по любой причине, при сохраняющемся БМО, а также возобновление терапии до потери БМО. Сравнительный анализ частоты событий проводился методом Грея. Анализ выживаемости проводили методом Каплана—Майера.

Регрессионный анализ выживаемости без терапии проводили с использованием модели пропорциональных интенсивностей Кокса. В качестве коварианта рассматривали препарат на момент отмены терапии, группу риска Sokal, пол, длительность МО4, предлеченность интерфероном (ИФН), возраст. Различия считали статистически значимыми при p≤0,05

Из 70 больных ХМЛ после отмены ИТК потеря БМО произошла у 32 (46%), у 38 (54%) БМО не потерян. Прием ИТК возобновлен у 38 (54%) больных: у 32 с потерей БМО и у 6 без потери БМО. Из 32 пациентов 2 с сохраняющимся глубоким МО после отмены ИТК умерли из-за сопутствующих заболеваний (сердечно-сосудистая патология) в возрасте 70 лет и 71 года соответственно. Наблюдение без терапии ИТК под контролем уровня BCR-ABL продолжено у 32 больных (рис. 1).

Выживаемость без терапии ИТК на 6, 12 и 24-й месяцы составила 69, 50 и 39% соответственно (рис. 2).

Кумулятивная частота потери БМО после прекращения терапии ИТК составила 28, 41 и 48% через 6, 12 и 24 мес соответственно и в дальнейшем не нарастала (рис. 3).

Потеря БМО на 1-м году наблюдения без лечения произошла у 28 (88%) из 32 больных: у 22 (69%) потеря БМО произошла в первые 6 мес отмены терапии, у 6 (18,5%) — на 7—12-й месяц отмены. В 4 (12,5%) случаях БМО потерян на сроках наблюдения 13, 19, 21 и 23 мес. После 24-го месяца наблюдения без лечения потери БМО не отмечено.

При анализе потери БМО в зависимости от возраста, пола, препарата на момент прерывания лечения, терапии ИФН-α в анамнезе, длительности МО4; и группы риска по Sokal достоверных различий не выявлено. При этом отмечалась тенденция к сохранению молекулярной ремиссии при длительности МО4 более 2 лет перед прекращением терапии, у больных с терапией ИФН-α в анамнезе, а также у больных с низкой и промежуточной группой риска по Sokal (рис. 4).

При применении модели Кокса достоверным фактором, влияющим на потерю БМО, служила группа риска по Sokal (p≤0,05) (табл. 3).

На момент потери БМО уровень BCR-ABL у 32 больных с молекулярным рецидивом составлял от 0,11 до 13% (Ме 0,54%), гематологические рецидивы отсутствовали. Ме времени от первого анализа, подтверждающего потерю БМО, до возобновления лечения составила 38 дней (от 3 до 276). У 14 больных лечение возобновлено в срок 30 дней после констатирования молекулярного рецидива, у 18 — в срок более 30 дней. Задержки с возобновлением терапии ИТК связаны со временем ожидания результатов молекулярного анализа; с отложенным решением по возобновлению терапии до уровня более 1% у беременных; в нескольких случаях — с непониманием пациентами важности своевременной оценки результата для решения о возобновлении терапии, а также с отсутствием обеспечения препаратом.

На момент возобновления лечения у 16 (50%) из 32 больных с потерей БМО отмечалась также потеря МО2 (уровень BCR-ABL>1%). У 2 больных, которые, несмотря на рекомендации лечащих врачей, не возобновили терапию ИТК, в течение 122 и 155 дней после констатирования потери БМО развился гематологический рецидив, после чего пациенты возобновили прием ИТК. У 4 пациентов с потерей МО2 и возобновлением ИТК через 111—276 дней после потери БМО гематологического рецидива не отмечалось.

У 6 больных, которые возобновили прием ИТК по решению врача без потери БМО, уровень BCR-ABL на момент возобновления лечения находился в пределах от 0 до 0,082%.

В 30 случаях при возобновлении лечения назначен тот же ИТК, у 8 больных выполнена смена препарата. Смена ИТК у 7 пациентов связана с предыдущей непереносимостью терапии, у 1 больной — с невозможностью обеспечения прежним ИТК. У 1 больной выполнена смена иматиниба на ИТК2 в связи с отсутствием восстановления БМО в течение полугода после возобновления лечения (причиной отмены ИТК явилась беременность).

Восстановление МО4 после возобновления терапии ИТК оценивали при Ме наблюдения 24 мес (от 1 до 116 мес). Кумулятивная частота восстановления МО4 составляла 73% через 12 мес наблюдения и достигала 100% через 24 мес (рис. 5).

В работе впервые в России представлены результаты наблюдения больных ХМЛ с глубоким МО без терапии ИТК. Установлена возможность безопасного прекращения терапии ИТК примерно у 50% больных: у 32 (47%) из 68 пациентов, которые живы на момент выполнения анализа, отсутствовала необходимость возобновления лечения. Срок наблюдения без терапии более 5 лет был у 7 из 32 пациентов. Наибольший срок наблюдения составил более 8 лет.

Рецидивы заболевания при сроке наблюдения более 2 лет после отмены терапии отсутствовали. Несмотря на это, мы считаем, что наблюдение за пациентами с ХМЛ и глубоким МО, у которых прекращена терапия, должно проводиться на протяжении длительного периода, вероятно, в течение всей жизни больного. По предварительным данным исследования EUROSKI, молекулярные рецидивы ХМЛ с потерей БМО наблюдались у отдельных больных на сроках более 2 лет [45].

Результаты 2-летней выживаемости без терапии ИТК в нашем исследовании (39%) близки к данным международных исследований. При этом следует учесть, что у 6 (9%) из 70 больных терапия ИТК возобновлена без потери БМО. Это связано с оценкой лечащим врачом показаний к возобновлению терапии, с учетом имеющихся на тот момент времени сведений. Четко заданные критерии молекулярного рецидива при ХМЛ, определяемые как потеря БМО (или превышение уровня экспрессии BCR-ABL>0,1% по международной шкале), предложены только в 2014 г. [46]. До их появления терапию ИТК возобновляли в рамках исследований при потере отрицательных результатов ПЦР и появлении любого уровня транскрипта BCR-ABL. Среди наших пациентов учитывалась конкретная ситуация у каждого: например, в ряде случаев выполнялись повторные анализы для подтверждения потери БМО, а при беременности допускалось продолжение наблюдения без терапии в отсутствие признаков быстрого нарастания уровня BCR-ABL>1%.

На первый взгляд, кумулятивная частота потери БМО на 6 мес от момента отмены терапии является довольно низкой — 28%. Однако следует учесть, что под нашим наблюдением находилась особая группа пациентов с разными причинами для наблюдения без терапии: например, прерывание лечения выполнялось при беременности. Кроме того, включены пациенты, получавшие иматиниб и ИТК2, а также пациенты с глубоким МО после смены терапии на вторую линию. Частота выполнения молекулярного мониторинга не установлена заранее, в связи с чем точные сроки определения потери БМО могли быть не учтены. В ряде случаев пациенты, прекратившие прием ИТК самостоятельно, сообщали об этом лечащему врачу через несколько месяцев. Однако кумулятивная частота потери БМО через 12 и 24 мес отмены ИТК, которая составляет 41 и 48% соответственно и сопоставима с данными проспективных исследований, по-видимому, является более объективным показателем.

Поскольку молекулярные рецидивы (BCR-ABL>0,1%) наблюдались у большинства пациентов в первые 6—8 мес после отмены ИТК, существует особая необходимость мониторинга остаточной популяции лейкемических клеток методом количественной ПЦР на ранних сроках после отмены терапии. Частота мониторинга после этого срока при отмене терапии может быть реже, но должна оставаться регулярной, так как нельзя исключить развития поздних молекулярных рецидивов.

При поиске факторов, связанных с сохранением молекулярной ремиссии после отмены ИТК, мы оценивали доступные для анализа клиническо-демографические и анамнестические данные пациентов. У пациентов проводилась терапия как иматинибом, так и ИТК2 в разных линиях (см. табл. 3), и сам факт применения того или иного препарата не имел значения для сохранения ремиссии после отмены ИТК. Сравнительный анализ не выявил отдельной характеристики, достоверно влияющей на потерю БМО.

При проведении многофакторного анализа группа риска Sokal оказалась единственным значимым для прогноза фактором (p=0,039). При сопоставлении с данными других исследований можно отметить, что прогностическое значение группы риска Sokal также отмечено в исследовании STIM [35] у больных, получавших терапию иматинибом в первой линии перед отменой лечения. В другой группе больных, получавших лечение более мощными препаратами ИТК2, группа риска Sokal не имела прогностического значения [40].

В исследовании STOP2G-TKI установлено, что резистентность к терапии первой линии у больных, переведенных на терапию ИТК2, служила фактором сниженной вероятности сохранения глубокого МО после отмены лечения [40]. Однако в нашем исследовании такой закономерности не отмечено: сохранение глубокого МО наблюдалось у 8 из 12 пациентов на ИТК2 с ранее отмеченной резистентностью к терапии иматинибом в первой линии; различия предположительно могут быть связаны с небольшим числом наблюдений.

Важно отметить, что среди больных, у которых прекращена терапия ИТК, не отмечено прогрессии ХМЛ до фазы акселерации или бластного криза. Причинами смерти у 2 больных пожилого возраста служили сопутствующие заболевания (сердечно-сосудистая патология).

Уровень BCR-ABL при возобновлении терапии соответствовал не только потере БМО, но и потере МО2. Настораживает, что отдельные пациенты не возобновили терапию немедленно после потери БМО, что привело к развитию гематологического рецидива у 2 больных. При анализе причин длительных периодов (более 100 дней) от момента потери БМО до возобновления приема ИТК, мы установили, что этими причинами являлось в некоторых случаях непонимание пациентами важности своевременного возобновления лечения при потере БМО.

Расчетная вероятность восстановления МО4 при медиане срока возобновления терапии 24 мес составила 100%, однако сроки восстановления МО4 у больных, возобновивших прием ИТК более чем через 30 дней после его потери, оказались более длительными; в 1 случае понадобилась смена иматиниба на ИТК2 для индукции потерянного глубокого МО.

Возвращаясь к причинам, по которым пациенты с глубоким МО прекратили прием ИТК, можно отметить, что перерывы в лечении у 48 (69%) были вынужденными: в связи с токсичностью терапии или с беременностью. Эти причины, по-видимому, будут важны для обоснования возможности наблюдения без терапии у больных ХМЛ при глубоком МО.

Почти у 1/3 больных прием ИТК прекращен по их собственному желанию, так как пациенты были осведомлены о такой возможности и готовы активно отслеживать свое состояние при регулярном мониторинге ПЦР, по согласованию с лечащими врачами. По нашему мнению, такой категории пациентов в настоящее время наиболее целесообразно предлагать участие в проспективных клинических исследованиях по наблюдению без терапии при ХМЛ. В ФГБУ НМИЦ гематологии МЗ РФ (Москва) и РосНИИ ГТ ФМБА (Санкт-Петербург) ведется работа по включению пациентов в программу по ведению ремиссии без терапии RU-SKI, основанную на европейском протоколе EURO-SKI. В ФГБУ НМИЦ гематологии МЗ РФ проводится клиническая апробация Минздрава Р.Ф. «Метод лечения больных хроническим миелолейкозом с глубокой ремиссией, включающий в себя наблюдение без терапии ингибиторами тирозинкиназ под контролем молекулярно-генетических методов исследования», в которой предусмотрен регулярный молекулярный мониторинг после отмены терапии ИТК.

У отдельных пациентов затяжные перерывы в лечении произошли из-за отсутствия обеспечения ИТК (в частности ИТК2), недостаточной информированности пациентов о потенциальной опасности бесконтрольных длительных перерывов в терапии. Данный факт затрагивает важные вопросы организационного характера, особенно важные при внедрении принципа ведения ремиссии без терапии. Больные ХМЛ должны быть информированы, что длительные перерывы в приеме ИТК без соответствующего регулярного контроля уровня BCR-ABL могут быть опасны в связи с развитием рецидива заболевания. При длительных перерывах в терапии обязателен регулярный молекулярный мониторинг, готовность к возобновлению приема ИТК [41—43]. В отсутствие обеспечения конкретным ИТК пациентам должна быть предложено альтернативное лечение другим ИТК в случае потери БМО во время перерыва в терапии.

Для определения возможности наблюдения без терапии необходимо понимание того, какие пациенты получат наибольшие преимущества при отмене лечения. Для выявления прогностически значимых факторов успешной отмены ИТК целесообразна оценка не только клинических факторов, но и поиск биологически обусловленных механизмов сохранения ремиссии [43, 47]. Немаловажной для внедрения наблюдения без терапии ИТК в клиническую практику является оценка фармакоэкономических последствий отмены ИТК [48].

Подводя итоги длительного наблюдения больных ХМЛ с глубоким МО, можно отметить, что подход, предусматривающий ведение ремиссии без терапии ИТК при регулярном контроле остаточной популяции лейкозных клеток с помощью молекулярного мониторинга, является оправданным у отдельных больных. Ведение ремиссии без терапии у больных ХМЛ с глубоким МО в настоящее время выполняется в рамках проспективных клинических исследований и наблюдательных программ, однако при обеспечении молекулярного мониторинга и организационных мероприятий этот подход может быть внедрен в клиническую практику.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Сведения об авторах

Челышева Екатерина Юрьевна — к.м.н., врач-гематолог научно-консультативного отд-ния химиотерапии миелопролиферативных заболеваний

Шуваев Василий Анатольевич — к.м.н., с.н.с. клинического отд. химиотерапии гемобластозов, депрессий кроветворения и трансплантации костного мозга

Гусарова Галина Анатольевна — к.м.н., врач-гематолог научно-консультативного отд-ния химиотерапии миелопролиферативных заболеваний

Быкова Анастасия Витальевна — врач-гематолог научно-консультативного отд-ния химиотерапии миелопролиферативных заболеваний

Шухов Олег Александрович — к.м.н., врач-гематолог научно-консультативного отд-ния химиотерапии миелопролиферативных заболеваний

Петрова Анна Николаевна — аспирант научно-консультативного отд-ния химиотерапии миелопролиферативных заболеваний

Вахрушева Марина Васильевна — к.м.н., врач-гематолог научно-клинического отд-ния химиотерапии гематологических заболеваний со стационаром дневного пребывания

Горячева Светлана Рудольфовна — к.м.н., врач-гематолог научно-клинического отд-ния химиотерапии гематологических заболеваний со стационаром дневного пребывания

Колосова Любовь Юрьевна — к.м.н., врач-гематолог научно-клинического отд-ния химиотерапии гематологических заболеваний со стационаром дневного пребывания

Красикова Полина Сергеевна — врач-гематолог гематологического отд-ния

Фоминых Михаил Сергеевич — к.м.н., врач-гематолог, н.с. клинического отд-ния гематологии, химиотерапии и трансплантации костного мозга с блоком интенсивной терапии

Мартынкевич Ирина Степановна — д.б.н., руководитель лаб. молекулярной генетики

Абдуллаев Адхамжон Одилович — к.м.н., с.н.с. лаб. молекулярной гематологии

Судариков Андрей Борисович — д.б.н., рук. лаб. молекулярной гематологии

Савченко Валерий Григорьевич — акад. РАН, ген. дир. ФГБУ «НМИЦ гематологии» МЗ РФ

Туркина Анна Григорьевна — д.м.н., проф., руководитель научно-консультативного отд-ния химиотерапии миелопролиферативных заболеваний ФГБУ «НМИЦ гематологии» МЗ РФ; тел.: +7(495)612-4860; е-mail: turkianna@yandex.ru