АККЛ — анапластическая крупноклеточная лимфома

КТ — компьютерная томография

КМ — костный мозг

ЛХ — лимфома Ходжкина

НХЛ — неходжкинские лимфомы

ПЦР — полимеразная цепная реакция

ПЭТ — позитронно-эмиссионная томография

ТГСК — трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

ЦНС — центральная нервная система

ALCL — anaplastic large-cell lymphomas

ALK — anaplastic lymphoma kinase — киназа анапластической лимфомы

BV — брентуксимаб ведотин

Анапластическая крупноклеточная лимфома (AККЛ) — редкий вариант периферической Т-клеточной лимфомы, встречающийся как у детей, так и у взрослых, составляет 2—3% от всех неходжкинских лимфом (НХЛ) у взрослых, 10—15% у детей и молодых взрослых и 12% от всех Т-клеточ-ных НХЛ [1].

Данный вид лимфоидной опухоли в зависимости от наличия или отсутствия экспрессии киназы анапластической лимфомы — ALK (anaplastic lymphoma kinase), может быть соответственно ALK-позитивной или ALK-нега-тивной. В детском возрасте и у молодых взрослых в большинстве случаев она представлена системным ALK±вариантом [2].

В основе диагностики АККЛ лежат морфологические и иммуногистохимические критерии с определением экспрессии опухолевыми клетками антигенов CD30 (Ki-1 или BERH2), EMA (эпителиальный мембранный антиген), цитотоксических молекул (гранзим, перфорин). Более 90% системных АККЛ детского возраста несут онкогенные транслокации с участием гена анапластической лимфомы киназы (АLK), локализованного на коротком плече 2-й хромосомы (регион 2р23). Самой частой аномалией, встречающейся в 90% АLK-позитивных АККЛ, является транслокация t (2;5)(p23; q35) с образованием химерного гена NPM/ALK, который можно обнаружить с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР), FISH и иммуногистохимически, что и является основанием для установления окончательного диагноза АLK-позитивной АККЛ. Последняя относится к опухолям Т-клеточного происхождения, что подтверждается экспрессией Т-кле-точных антигенов и клональными перестройками Т-клеточного рецептора. В их отсутствие определяется так называемый нулевой фенотип АККЛ [3—5].

Если при цитоморфологическом исследовании поражение костного мозга (КМ) выявляется примерно в 10% случаев АККЛ, то при использовании ПЦР, типичный для АККЛ транскрипт NPM/ALK обнаруживают почти у 50% пациентов. Инициальное вовлечение центральной нервной системы (ЦНС) при АККЛ бывает очень редко (2—3% случаев).

Клинически АККЛ чаще всего имеют агрессивное течение с увеличением периферических, медиастинальных или внутрибрюшных лимфатических узлов, наличием В-симптомов и частым вовлечением экстранодальных областей (кожа, легкие, кости, печень, селезенка). АККЛ чаще болеют мальчики [6].

При анализе результатов современных педиатрических протоколов лечения АККЛ, до недавнего времени основанных исключительно на концепции риск-адаптированной химиотерапии, определяющей продолжительность и интенсивность терапии в зависимости от стадии заболевания и маркеров объема инициальной опухолевой массы, отмечено достижение высокой, до 75%, выживаемости без прогрессирования заболевания, при этом главной причиной неэффективности лечения являются рецидивы, вероятность которых составляет 25—30% [7—12].

Появление новых препаратов таргетного действия, в частности направленных на подавление аномальной киназной активности белка NPM-ALK, позволило по-новому осмыслить концепцию терапии АККЛ. Так, доказаны низкая токсичность и высокая эффективность селективного низкомолекулярного ингибитора ALK-тирозинкиназы — кризотиниба [13, 14].

В настоящее время европейская группа по НХЛ у детей разрабатывает исследовательский протокол для лечения АККЛ, в котором кризотиниб или ALK-ингибитор второго поколения церитиниб будут входить в первую линию программы лечения пациентов группы высокого риска.

В данной статье мы представляем опыт применения кризотиниба у пациентов с рефрактерным течением ALK—АККЛ до и после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК).

В ННПЦ ДГОИ им. Дм. Рогачева с 2012 по 2016 г. госпитализированы 23 пациента с ALK—АККЛ, из которых 15 с вновь диагностированным заболеванием получали химиотерапию согласно протоколу первой линии, а 8 с резистентной ALK—АККЛ или рецидивом заболевания, поступившие в клинику, с 2013 г. получали терапию с включением кризотиниба. Медиана возраста пациентов, получавших кризотиниб, составила 8 лет (6—17 лет), средняя длительность наблюдения — 14,5 мес (12 — 32 мес). Характеристика пациентов представлена в табл. 1.

У всех пациентов диагноз подтвержден результатами патоморфологического и иммуногистохимического исследований биопсийного материала. Все пациенты имели экстранодальное поражение (кожа, легкие, мягкие ткани), у 7 пациентов выявлена экспрессия химерного гена NPM/ALK в крови до начала терапии, у 1 пациента имелось поражение ЦНС. Шесть пациентов получали терапию кризотинибом в первом (3 пациента) или втором (3 пациента) рецидиве, 2 пациента — по поводу первично-рефрактерного течения заболевания. У всех пациентов на момент терапии кризотинибом сохранялась остаточная опухоль, несмотря на проведение терапии второй-четвертой линии, включая аллогенную ТГСК (у 3), брентуксимаб-ведотин — BV (у 5). Наличие активной остаточной опухоли у всех 8 пациентов подтверждено с помощью позитронно-эмиссионной томографии/компьютерной томографии (ПЭТ/КТ).

Пять пациентов получали кризотиниб после терапии третьей-четвертой линии, 3 — после аллогенной ТГСК в связи с наличием остаточной опухоли.

На фоне приема кризотиниба дополнительной системной цитотоксической терапии не проводилось; лишь пациент с поражением ЦНС получал интратекальные введения в составе цитарабина и дексаметазона и лучевой терапии: локально 40 Гр и краниально 24 Гр.

Доза кризотиниба составила от 250 до 500 мг/сут (125—250 мг/м²), длительность приема препарата — от 6 до 30 мес.

Ответ на терапию документировали с помощью КТ с внутривенным контрастированием и подтверждали с помощью ПЭТ/КТ.

У всех 8 пациентов, получивших терапию кризотинибом, зарегистрирован полный ответ, в том числе «полный метаболический ответ» (исчезновение опухоли по данным ПЭТ/КТ) (табл. 2). Начало ответа регистрировалось в среднем через 2 нед (разброс 1,5—4 нед). У 2 пациентов, получавших препарат по поводу рецидива АККЛ после высокодозной терапии и ТГСК, зарегистрирован повторный рецидив заболевания: у одного (№ 2 в табл. 3) на фоне приема кризотиниба, у второго (№ 1; см. табл. 3) через мес после его отмены. Оба пациента живы и находятся в ПЭТ-негативной ремиссии в течении 24 и 14 мес после увеличения дозы и возобновления приема препарата.

Наиболее частыми побочными эффектами кризотиниба являлись диарея, тошнота и рвота, в одном случае потребовавшая снижения дозы до 125 мг/м². Ни у одного пациента не отмечено прерывание терапии в связи с токсическими осложнениями.

Лечение пациентов с рецидивами и рефрактерными формами ALK—АККЛ по-прежнему представляет большую сложность. Вероятность достижения повторной ремиссии зависит от длительности предыдущей ремиссии, наличия экспрессии CD3 на поверхности опухолевых клеток, наличия и степени выраженности висцеральных поражений. При этом пациенты с химиорезистентными формами заболевания имеют особенно плохой прогноз [15].

Хотя при поздних рецидивах у пациентов без факторов высокого риска парадоксально эффективной является длительная малотоксичная монотерапия винбластином, большинство пациентов нуждаются в агрессивной химиотерапии. При ранних рецидивах даже проведение консолидирующей высокодозной химиотерапии и аутологичной ТГСК по данным исследования ALCL-REZ не оказало положительного влияния на общую выживаемость [16].

В то же время аллогенная ТГСК, позволяющая существенно снизить вероятность повторных рецидивов, в ряде случаев сопряжена с высокой токсичностью. Кроме того, при наличии резидуальной опухоли на момент проведения трансплантации аллогенная ТГСК также дает неутешительные результаты. По данным французского исследования, включавшего 27 пациентов (средний возраст от 12 до 55 лет), 5-летняя общая выживаемость составила 58%, а в группе пациентов с химиорезистентными формами — лишь 29% [17, 18].

В связи с этим актуальными являются как поиск предикторов развития рецидива, так и использование новых терапевтических средств для повышения эффективности протоколов лечения АККЛ.

В связи с экспрессией CD30 на поверхности опухолевых клеток одним из таких препаратов стал BV, эффективность которого показана в ряде клинических исследований у взрослых и детей с лимфомой Ходжкина (ЛХ) и АККЛ. BV представляет собой конъюгат анти-CD30 моноклонального антитела и химиопрепарата монометилауристатина Е. Универсальная экспрессия CD30 является биологическим обоснованием использования данного препарата в лечении АККЛ [19].

К настоящему времени проведен ряд исследований по оценке активности и безопасности BV у взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной ЛХ или системной АККЛ. Вероятность ответа (полный + частичный) составила 80% у взрослых больных с АККЛ при использовании BV в дозе 1,8 мг/м² 1 раз в 3 нед. В группе детей в возрасте от 2 до 18 лет исследования продолжаются [19, 20].

У детей продолжаются исследования II фазы по применению BV при рецидивирующей или рефрактерной АККЛ и Л.Х. Результаты по АККЛ ожидаются в разделе II фазы clinicaltrials.gov/show/NCT01492088.

Появление кризотиниба стало еще одним событием, изменившим тактику лечения больных АККЛ. Кризотиниб относится к классу малых молекул — ингибиторов тирозинкиназ (ALK, ROS, MET) и активен в отношении немелкоклеточного рака легких с экспрессией ALK, который и является первым «лицензированным» показанием к применению кризотиниба. У пациентов с ALK-позитивной анапластической лимфомой эффективность кризотиниба впервые продемонстрирована у 2 взрослых пациентах, и c 2009 г. проводятся два клинических исследования по изучению роли кризотиниба в терапии АККЛ и взрослых; эти исследования будут завершены в 2017 г.

В 2014 г. С. Gambacorti и соавт. [21] опубликовали данные о монотерапии кризотинибом у 11 пациентов с химиорезистентной ALK—АККЛ. Общий ответ составил 90,9%, общая выживаемость и выживаемость без прогрессирования заболевания в течение 2 лет составили 72,7 и 63,7% соответственно.

В дальнейшем эффективное применение кризотиниба в качестве длительной монотерапии показано у пациентов-детей с рецидивами, рефрактерными формами солидных опухолей и ALK—АККЛ. Из 9 пациентов с АККЛ, включенных в исследование, 75% достигли клинико-гематологической ремиссии, существенных побочных эффектов не наблюдалось [22].

Описано также применение кризотиниба в качестве поддерживающей терапии после аллогенной ТГСК [23].

В настоящее время появились ингибиторы АLK следующих поколений, применение которых позволяет преодолеть резистентные варианты опухоли [24].

В наше исследование вошли только пациенты с ALK—АККЛ, которые имели прогрессирование основного заболевания или остаточную опухоль, несмотря на интенсивную предшествующую терапию, включающую таргетную терапию BV и аллогенную ТГСК.

После назначения монотерапии кризотинибом у большинства пациентов ремиссия констатирована через 1 мес и в итоге все пациенты достигли полной клинико-гематологической ремиссии.

Существенных побочных эффектов приема препарата не отмечалось, перерывов в связи с токсичностью не было.

У одного пациента, получавшего терапию в течение года в дозе 250 мг/сут (220 мг/м²), после отмены препарата зарегистрирован рецидив заболевания, однако возобновление приема в дозе 500 мг/сут (400 мг/м²) позволило вновь достичь ремиссии в течение 1 мес.

У пациента с рецидивом АККЛ в ЦНС, возникшим во время приема кризотиниба в дозе 250 мг/сут (180 мг/м²), после удаления опухоли, лучевой терапии и увеличения дозы кризотиниба до 500 мг/сут (350 мг/м²) также достигнута полная ремиссия заболевания, длящаяся к моменту написания статьи более 24 мес, что может свидетельствовать о проникновении кризотиниба через гематоэнцефалический барьер при его использовании в более высоких дозах.

Применение малых молекул — ингибиторов ALK позволяет достичь ремиссии у пациентов, рефрактерных к стандартным методам терапии, и в некоторых случаях избежать проведения аллогенной ТГСК, которая может сопровождаться высокой токсичностью. При необходимости проведения ТГСК данный препарат может служит «мостиком» к ее проведению.

Особенно ценно, что терапия кризотинибом возможна в режиме монотерапии, полностью амбулаторно независимо от объема и длительности предшествующей терапии.

Для решения вопроса о длительности терапии кризотинибом и сроках его отмены необходим тщательный мониторинг минимальной остаточной болезни: определение NPM1-ALK, антител к ALK в крови. Как и при использовании любого ингибитора тирозинкиназ, использование кризотиниба может сопровождаться развитием резистентности к препарату, и в настоящий момент ведутся исследования по оценке использования ингибиторов ALK следующего поколения, активных в отношении мутантных резистентных к кризотинибу вариантов ALK (церитиниб, алектиниб) [25].

Впечатляющий ответ на терапию даже у пациентов с резистентными формами ALK—АККЛ, в том числе у пациентов с рецидивом заболевания после аллогенной ТГСК, а также низкая, управляемая токсичность препарата ясно свидетельствуют в пользу необходимости исследования кризотиниба в первой линии терапии с возможным снижением интенсификации химиотерапии.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.