БСВ — выживаемость без неблагоприятных исходов («бессобытийная»)

ВБП — выживаемость без прогрессирования

КЖ — качество жизни

МОБ — минимальная остаточная болезнь

НЯ — нежелательные явления

РСФ — режим, содержащий флударабин

РСБ — режим, содержащий бендамустин

СКФ — скорость клубочковой фильтрации

ХЛЛ — хронический лимфолейкоз

BR — комбинация бендамустина и ритуксимаба

CLL-IPI — международный прогностический индекс для хронического лимфолейкоза

ECOG — Восточная кооперативная онкологическая группа

FCR — комбинация флударабина, циклофосфамида и ритуксимаба

FISH — флюоресцентная гибридизация insitu

Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ, С91.1) — наиболее частый вариант лейкоза у взрослых. Надежные статистические данные по распространенности и заболеваемости ХЛЛ в Российской Федерации отсутствуют. В странах с наиболее развитыми онкологическими регистрами официальная заболеваемость колеблется от 3 до 4,6 случая на 100 тыс. человек в год. Распространенность ХЛЛ в США достигает 1 на 2600 человек [1]. Экстраполяция этих данных позволяет приблизительно оценить число больных в Российской Федерации в 56 тыс. человек. В связи со старением населения, улучшением диагностики и повышением эффективности терапии общее число пациентов с диагнозом ХЛЛ в мире увеличивается.

Больные ХЛЛ — в основном пожилые люди с соответствующим возрасту сочетанием нескольких заболеваний, в том числе нарушением функции почек, которое может быть вызвано гипертонической болезнью, сахарным диабетом и рядом других. По данным National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES), у 38% лиц старше 70 лет расчетный клиренс креатинина (формула MDRD) менее 60 мл/мин/1,73 м² [2]. Нарушение функции почек является одним из факторов, которые затрудняют использование режимов, содержащих флударабин (РСБ), при ХЛЛ. В частности, более высокая токсичность флударабина у пациентов со снижением клиренса креатинина показана в исследовании CALGB 9011 [3], а также в ряде ретроспективных наблюдений [4, 5]. Пожилые больные хуже переносят режим FCR. Современные рекомендации предлагают использовать эту схему только у относительно молодых соматически сохранных пациентов [6].

Альтернативой РСФ являются комбинации с включением бендамустина (рибомустин «Astellas»). С 2010 г. этот препарат зарегистрирован в Российской Федерации для лечения ХЛЛ и индолентных неходжкинских лимфом (регистрационное удостоверение №ЛСР-006546/10 от 08 июля 2010 г.). По механизму действия бендамустин является алкилатором с набором уникальных характеристик [7]. Эффективность сочетания бендамустина с ритуксимабом (BR) продемонстрирована в ряде исследований немецкой группы по изучению ХЛЛ, в том числе в крупном международном протоколе CLL10 [8]. В группе пациентов старше 65 лет токсичность схемы BR значительно меньше режима FCR при абсолютно одинаковой эффективности комбинаций.

По различным оценкам, в настоящее время РСБ находятся на одном из первых мест по частоте использования при ХЛЛ в США и странах Европы. В то же время проспективных многоцентровых исследований эффективности и безопасности препарата в клинической практике (без формального отбора пациентов) в научной литературе нет. Исследования такого типа важны для понимания возможностей препарата и перспектив его применения в нашей стране.

Структура исследования. Проспективное многоцентровое наблюдательное (IV фазы) исследование BEN-001 проводилось в период с июня 2012 г. по август 2015 г. на базе 34 центров в Российской Федерации. Главной задачей исследования являлась оценка эффективности терапии первой линии ХЛЛ с включением бендамустина на территории Российской Федерации. Основным критерием оценки выбран уровень общего ответа на терапию и число полных и частичных ремиссий в соответствии с критериями IWCLL [9]. В исследование включали пациентов старше 18 лет с диагнозом ХЛЛ, которым планировалась или ранее назначена терапия первой линии с включением бендамустина при условии подписания информированного согласия, отсутствия предшествующей химио-, иммуно- и лучевой терапии, а также противопоказаний к назначению бендамустина, перечисленных в инструкции к препарату. С учетом неинтервенционного характера исследования определение показаний к началу терапии и выбор схемы лечения в каждом конкретном случае осуществляли в соответствии с обычной клинической практикой, а также инструкцией по применению бендамустина. Протокол исследования и форма информированного согласия одобрены независимым этическим комитетом (протокол № 7 от 14.12.2011 и № 14 от 23.05.2012). Информация об исследовании доступна на портале clinicaltrials.gov (идентификационный номер NCT02110394).

Сбор данных и лабораторные исследования. В ходе исследования осуществляли сбор информации об эффективности и переносимости РСБ. Соответствие диагноза ХЛЛ критериям IWCLL подтверждали результатами иммунофенотипирования образцов периферической крови. При необходимости этот анализ выполняли в ЦКДЛ СЗФМИЦ им. В.А. Алмазова или лаборатории биологии ТГСК ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева. Помимо демографических и общеклинических характеристик собирали информацию о биологических особенностях опухоли в каждом конкретном случае (в том числе мутационный статус генов IGHV, наличие типичных хромосомных поломок по результатам FISH-исследования, уровень экспрессии CD38 и т. д.). При наличии сведений об ответе на терапию дополнительно запрашивали данные об уровне минимальной остаточной болезни в костном мозге или периферической крови. В отсутствие возможности выполнения этих анализов в исследовательском центре биообразцы пересылали в центральную лабораторию. Информация из первичной медицинской документации переносилась исследователями в единую электронную базу данных (Viedoc, PCG Solutions) по мере прохождения пациентом основных этапов лечения (визиты 1—8).

Оценка качества жизни (КЖ). Для оценки фармако-экономических показателей и КЖ пациентов на фоне терапии использовали стандартизованные инструменты FACT-LEU [10] (версия 4 от 09.02.07) и EQ-5D [11] (версия 2 от 2010 г.), которые заполнялись пациентами перед каждым курсом терапии, а также на визитах промежуточной и итоговой оценки достигнутого эффекта. Интерпретацию результатов анкетирования проводили в соответствии с общепринятой методологией.

Статистический анализ. Количественные и качественные переменные сравнивали с помощью непараметрических критериев (критерий U Манна—Уитни, критерий χ² Пирсона). Анализ выживаемости производили по методу кривых Каплана—Майера. Выживаемость без неблагоприятных исходов («бессобытийная» выживаемость — БСВ) определяли с момента включения пациента в исследование до развития рецидива или прогрессирования заболевания либо смерти больного, в зависимости от того, что наступало раньше. Общую выживаемость (ОВ) определяли с момента начала терапии до даты смерти пациента от любой причины. Статистически значимыми считали различия при р<0,05. Статистический анализ производили в программе SPSS, версия 16.

Характеристика пациентов. В анализе использованы данные 149 из 196 пациентов, представленных в электронной картотеке исследования по состоянию на 5 февраля 2016 г. Исключены из анализа 42 пациента в связи с отсутствием данных об эффективности терапии, не вошли в анализ в связи с отсутствием сведений о дате подписания информированного согласия 5 пациентов.

Характеристики пациентов суммированы в табл. 1. Медиана возраста всех больных на момент включения в исследование составила 61 год. Самому молодому пациенту было 35 лет, самому пожилому — 84 года. В возрасте 65 лет и старше были 53 участника — больше 1/3 всех больных. В выборке наблюдалось характерное для ХЛЛ преобладание мужчин (89 человек, 59,7%, здесь и далее — доля от больных с известными данными), соотношение мужчины/женщины составило приблизительно 3: 2. В исследование не включены пациенты с соматическим статусом по шкале ECOG более 3 баллов. Сопутствующие заболевания документированы у 120 (80%) из 149 больных. Наиболее частым вариантом сочетанной патологии являлись заболевания сердечно-сосудистой системы; из препаратов сопроводительной терапии 20 пациентов принимали эналаприл. У 61 (41%) участника расчетный клиренс креатинина по формуле Кокрофта—Гоулта снизился до менее 70 мл/мин/1,73 м². Еще у 52 (35%) этот показатель находился в интервале от 70 до 90 мл/мин/1,73 м². Медиана клиренса для всей выборки составила 75,9 мл/мин/1,73 м² (интервал 25,3—177,2 мл/мин/1,73 м²).

Большинство больных включены в исследование на стадии заболевания A и B по Binet. Стадия С документирована примерно у 23% участников. Медиана абсолютного числа лейкоцитов в периферической крови составила 37,5·10⁹/л (интервал 11—759·10⁹/л). Увеличение периферических лимфатических узлов имелось у 132 (88,6%) из 149 больных, гепатомегалия — у 38 (25,5%), спленомегалия — у 58 (38,9%). Положительный прямой тест Кумбса определен у 13 (13,1%) из 99 пациентов. По оценке исследователей, у 29 больных имелась клинически значимая анемия, у 26 — клинически значимая тромбоцитопения. Прогностически неблагоприятные хромосомные поломки обнаружены у 36 из 144 участников: del17p у 9 (6,2%), del11q — у 27 (18,8%). Преобладающим оказался немутированный вариант строения генов IGHV, генотипированный у 89 из (59,7%) 149 больных. Не у всех пациентов с немутированными генами IGHV наблюдалось повышение экспрессии CD38 более 30%. Ретроспективная стратификация пациентов по прогностическому индексу CLL-IPI позволила отнести 27 (31%) из 87 больных к группам высокого и очень высокого риска. Медиана времени от момента установления диагноза до даты включения в исследование составила 7 мес (интервал 0—178 мес).

Лечение и результаты. Всем 149 пациентам бендамустин назначали в комбинации с ритуксимабом (режим BR). Использованные схемы в целом соответствовали оригинальному протоколу немецкой группы DCLLSG [12]. Медиана числа курсов составила 6 (интервал 1—8). Медиана назначенной дозы бендамустина на каждом из введений достигала 90 мг/м². Ритуксимаб назначали в дозе 375 мг/м² (курс № 1) и 500 мг/м² (курсы № 2—6). Компьютерная томография выполнена 105 (70,5%) больным из 149. Методология оценки ответа на терапию в целом соответствовала рекомендациям IWCLL.

На визите итоговой оценки эффективности, который проводился минимум через 2 мес после завершения лечения, у 124 (83,2%) больных документирован объективный ответ на терапию, содержащую бендамустин. Из них у 89 (59,7%) наблюдалась полная ремиссия и у 35 (23,5%) — частичная (рис. 1). По сравнению с остальными больными полной ремиссии реже достигали пациенты со стадией заболевания C по Binet (47,06% против 63,48%; р>0,05) и IGHV-мутированным вариантом лейкоза (56,18% против 68,52%; р>0,05). У пациентов из группы очень высокого риска по шкале CLL-IPI полная ремиссия наблюдалась реже, чем у пациентов из группы низкого риска (66,67% против 73,33%; p>0,05). Указанные различия статистически незначимы и могут объясняться небольшим размером выборки.

При исследовании минимальной остаточной болезни в костном мозге (у 81 больного) и периферической крови (у 3) методом проточной цитометрии наиболее глубокий ответ (эрадикация минимальной остаточной болезни — МОБ, определяемая как количество опухолевых клеток <10^–4) зарегистрирован у 23 (27,4%) из 84 больных. Статистически значимой корреляции между стадией заболевания по Binet, уровнем экспрессии CD38, наличием хромосомных аберраций по данным FISH-исследования, мутационным статусом генов IGHV и достижением негативности по МОБ не получено. Однако достижение по МОБ негативного статуса после 3 курсов терапии коррелировало с негативностью по МОБ на этапе итоговой оценки ответа (р=0,0011, метод логистической регрессии). Аналогичная корреляция наблюдалась у пациентов с уровнем МОБ <10^–2 после 3 курсов терапии (р=0,014). Соответственно, уровень МОБ-3 более 10^–2 являлся предиктором отсутствия оптимального ответа на терапию.

При анализе БСВ по Каплану—Майеру при максимальном сроке наблюдения в 36 мес у 85,9% (при 95% доверительном интервале от 74,4 до 99,2%) больных не документировано ни одного из неблагоприятных исходов (рис. 2). Таким образом, медиана БСВ на 05 февраля 2016 г. не достигнута. Двулетняя выживаемость без прогрессирования (ВБП) составила 85,9%. На момент анализа в исследовании зарегистрировано 2 летальных исхода, однако эти пациенты не попали в анализируемую когорту 149 больных. В связи с этим на основании присланных данных ОВ формально составляет 100%.

Результаты оценки КЖ. Обработка данных опросника EQ-5D показала более низкие показатели КЖ у больных ХЛЛ по сравнению с российскими популяционными данными [13]. При этом пациенты с более развернутой стадией заболевания по Binet чаще испытывали трудности с уходом за собой, мобильностью и привычной повседневной деятельностью, а также боль и дискомфорт (рис. 3).

В результате лечения отмечалось улучшение показателей КЖ пациентов во всех 5 категориях инструмента EQ-5D. Особенно выраженные изменения наблюдались в категориях «привычная повседневная деятельность», «тревога/депрессия» и «боль/дискомфорт» (рис. 4). Число пациентов с отсутствием проблем в соответствующих категориях увеличивалось в динамике с визита начала терапии к визитам промежуточной и итоговой оценке эффекта (рис. 5).

Анализ результатов анкетирования по опроснику FACT-LEU выявил тенденцию к увеличению показателей эмоционального, социального, физического и функционального благополучия, однако статистически значимых различий не получено (данные не представлены). Дополнительно проведена оценка изменения функционального статуса пациентов в процессе лечения. Соотношение числа пациентов с различным статусом по ECOG на визите итоговой оценки эффекта по сравнению с началом терапии отражено на рис. 6.

Нежелательные явления. В анализ токсичности и переносимости терапии включены данные 191 пациента, которым проведено не менее 1 курса терапии. Суммарно в этой когорте зафиксировано 157 нежелательных явлений (НЯ), из которых 103 (65,6%) по оценке исследователей соответствовали критериям клинически значимых. У 129 (67,5%) больных НЯ не наблюдались. Медиана числа НЯ на одного пациента составила 2 (интервал 1—8). Большинство Н.Я. (105 из 157; 66,9%) завершилось выздоровлением без последствий. Присланные сообщения позволяют оценить гематологическую токсичность. В соответствии со шкалой CTCAE v.3.0 суммарно на 843 визитах (включая визиты промежуточной и итоговой оценки эффективности) зарегистрировано 6 (0,7%) эпизодов анемии III—IV степени, 83 (9,8%) эпизода нейтропении III—IV степени и 4 (0,4%) эпизода тромбоцитопении III—IV степени. Число эпизодов анемии и тромбоцитопении III—IV степени уменьшалось на повторных курсах (рис. 7). Всего документировано 28 эпизодов инфекции, из которых 19 расценены как «серьезные». Два пациента умерли: один от инфаркта миокарда, другой — от пневмонии, токсического шока и фибрилляции предсердий. Сообщений о развитии вторых опухолей у участников исследования не получено.

Отсрочка введения препарата на повторных курсах и уменьшение доз из-за НЯ документированы менее чем у 7% больных (табл. 2).

Нами проведен проспективный сбор и анализ данных об эффективности и токсичности бендамустина при его использовании в клинической практике в первой линии терапии у больных ХЛЛ в ряде крупных гематологических центров Российской Федерации. Во всех клиниках бендамустин назначался в комбинации с ритуксимабом. У большинства пациентов имелось нарушение функции почек. Эффективность схемы в руках российских гематологов превысила результаты иностранных коллег: лишь у 16,8% больных отсутствовал ответ на терапию, более чем у 50% пациентов достигнута полная ремиссия. Примерно у 27,4% участников наблюдалась эрадикация МОБ, что является предиктором наиболее высокой ВБП.

НЯ (в том числе гематологическая токсичность) были умеренными и редко приводили к необходимости уменьшению дозы или отсрочки очередного курса терапии. В исследовании зарегистрирован только 1 летальный исход от тяжелых инфекционных осложнений, связанный с терапией.

При интерпретации результатов исследования следует учитывать его неинтервенционный характер, относительно молодой возраст большинства больных, их функциональную сохранность по шкале ECOG, отсутствие независимой валидации глубины достигнутого ответа, а также малый период наблюдения.

В целом результаты исследования показывают высокую эффективность РСБ у всех больных ХЛЛ вне зависимости от возраста и сопутствующих заболеваний. Иллюстрацией хорошей переносимости препарата служит улучшение показателей КЖ и функционального статуса больных, как во время лечения, так и после его окончания. Сравнительно небольшая гематологическая токсичность и малое число инфекционных осложнений снижают затраты на проведение режима, позволяют применять его у широкого круга больных ХЛЛ.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Компания «Астеллас Фарма Юроп», организатор и спонсор программы BEN-001, участвовала в разработке протокола исследования, непосредственно координировала его проведение, компенсировала затраты на выполнение ряда лабораторных исследований (в том числе ИФТ, FISH, анализ мутационного статуса генов IGHV), возмещала издержки, связанные с ведением дополнительной документации (в том числе внесением данных в электронную картотеку), осуществляла сбор и обработку полученных данных. Авторы получали компенсации от компании за выступления на конференциях и семинарах для специалистов-гематологов. Предварительные результаты исследования докладывались на ежегодном конгрессе Американского общества гематологов в 2014 г. (56th ASH Annual meeting, Атланта, США) [14].

Благодарности

Авторы выражают благодарность всем пациентам, принимавшим участие в исследовании, а также их родственникам и близким. Коллектив исследователей включает врачей-гематологов Анчукову Л.В., Бабич Е.Н., Булиеву Н.Б., Бялик Т.Е., Васильеву О.А., Володичеву Е.М., Гавриленко А.Н., Глонину Н.Н., Горностаева Д.А., Губкина А.В., Давыдкина И.Л., Давыдову Ж.А., Есефьеву Н.Б., Жеребцову В.А., Капланова К.Д., Капорскую Т.С., Кириллову Е.Г., Константинову Т.С., Ксензову Т.И., Кучму Г.Б., Логинова А.Б., Лысенко И.Б., Мельниченко В.Я., Мясникова А.А., Османова Д.Ш., Очирову О.Е., Рукавицына О.А., Самойлову О.С., Сычеву Т.М., Пройдакова А.В., Шелехову Т.В., Шкляева С.С., Унжекову А.Н..