Лечение помутнений роговицы у детей - сложная клиническая проблема. Хирургические вмешательства при этой патологии выходят обычно за рамки только одной кератопластики, превращаясь в трудоемкие и достаточно травматичные оптико-реконструктивные вмешательства. Послеоперационный период нередко сопровождается осложнениями, в то время как наблюдение за малолетними пациентами само по себе представляет отдельную проблему [1-3]. Неудивительно, что сквозная кератопластика в детском и особенно в грудном возрасте имеет устойчивую репутацию операции технически сложной, с частыми осложнениями, что является причиной отказа многих детских офтальмохирургов от хирургического вмешательства, операцию откладывают на более поздние сроки, делая ее функционально бессмысленной. Сквозная кератопластика при обильной васкуляризации роговицы (склерокорнеа, стафиломы роговицы, ожоги), рекератопластика или лимбокератопластика и вовсе считаются бесперспективной затеей.

Такая пессимистическая оценка обусловлена в первую очередь тем, что профилактика отторжения донорской роговицы у детей в группе высокого риска - чрезвычайно сложная задача. В рамках тех терапевтических схем, которые применяются у взрослых, продленное использование иммуносупрессоров в детском возрасте сопряжено с высоким риском развития тяжелых побочных реакций и осложнений.

Актуальным в связи с этим представляется поиск новых, щадящих терапевтических подходов к предотвращению отторжения трансплантата в детском возрасте. Один из них связан с представлением о синергии иммуносупрессивного действия метипреда и циклоспорина при одновременном их назначении в относительно малых дозировках. При такой комбинации побочный эффект препаратов нивелируется, а риск развития побочных осложнений снижается [4, 5].

Цель исследования - оценить эффективность профилактики отторжения трансплантата у детей в группе высокого риска отторжения при продленном системном применении метипреда и циклоспорина в субтерапевтических дозировках.

Под наблюдением находились 27 детей, отнесенных к группе высокого риска отторжения трансплантата в связи с рекератопластикой (n=8), лимбокератопластикой при стафиломах роговицы (n=4) и пересадкой роговицы в васкуляризированное ложе (n=15). Сравнительный анализ данных обеих групп приведен в табл. 1.

Как видно, существенных различий между группами по половому, возрастному и нозологическому составу не было.

Все пациенты были разделены на основную (n=11) и контрольную (n=16) группы.

В контрольной группе профилактику отторжения трансплантата проводили путем частого закапывания дексаметазона (не менее 6 раз в сутки) по схеме CCTS, разработанной в рамках Collaborative Corneal Transplantation Studies (Совместные исследования по пересадке роговицы), предусматривающей, что 1-ю неделю после операции 0,1% раствор дексаметазона закапывают в глаз каждые 2 ч, 2-ю неделю - каждые 4 ч, с 3-й по 10-ю неделю - каждые 6 ч. Далее дозу постепенно уменьшают и доводят ее к концу года до 1 капли в день. Такая терапия позволяет сохранить прозрачность трансплантата по разным данным у 35-60% пациентов группы риска [6].

В основной группе кроме инстилляций дексаметазона местно назначали циклоспорин и метипред внутрь в субтерапевтических дозировках (2 и 0,5 мг/кг в день) в течение 1 года.

Эффективность двух схем профилактики оценивали, сравнивая частоту реакции отторжения, рецидивирования кризов, помутнения трансплантатов на фоне криза отторжения, и общее число несостоятельных трансплантатов.

Используемая нами схема профилактики выглядела следующим образом. В группе высокого риска отторжения трансплантата у детей с 1-го дня после операции назначали циклоспорин А в капсулах или в виде раствора перорально из расчета 2 мг на 1 кг массы и метипред в таблетках перорально из расчета 0,5 мг на 1 кг массы на один прием в день (что в 2-2,5 раза меньше традиционных доз). Системное введение цитостатиков и кортикостероидов дополняли местным применением дексаметазона по схеме CCTS. Первый месяц после операции 1 раз в неделю, а затем 1 раз в месяц проводили общий анализ крови, биохимический анализ крови и общий анализ мочи в поисках признаков токсического действия препаратов. Таковыми считали следующие клинические и лабораторные признаки (подтвержденные как минимум дважды - при повторном осмотре): повышение артериального давления; по меньшей мере двукратное превышение нормального уровня креатинина, мочевины, билирубина и/или трансаминаз в сыворотке крови; гипергликемия; протеинурия более 0,5 г/л; лейкопения (число лейкоцитов менее 4,0·10⁹/л); стойкая диспепсия (тошнота, анорексия, диарея, боли в животе).

При отсутствии этих признаков терапию циклоспорином и метипредом продолжали в течение 12 мес после кератопластики. Начиная с 9-го месяца дозу метипреда и циклоспорина постепенно уменьшали, к концу 1-го года после операции иммуносупрессию обычно прекращали. При появлении хотя бы одного признака из числа перечисленных выше иммуносупрессоры немедленно отменяли.

Оценка эффективности профилактики отторжения трансплантата у детей в группе высокого риска при местном (контрольная группа) и комбинированном (основная группа) применении иммуносупрессоров представлена в табл. 2.

Как видно, системное применение метипреда и циклоспорина не предотвращает развитие реакции отторжения, хотя число таких случаев в сравнении с обычной схемой профилактики существенно уменьшается. Так, если в контрольной группе реакция отторжения возникла у 14 (87,5%) из 16 пациентов, то в основной группе - только у 5 (45%) из 11 пациентов (разница по критерию &khgr;² была неслучайной; р<0,05). Еще одно отличие касалось свойства реакции отторжения рецидивировать в виде повторных кризов отторжения. В основной группе это произошло в 40% случаев, в контрольной - в 64,3%. Частота некупируемых кризов отторжения - когда трансплантат мутнел на фоне развернутой клинической картины криза, несмотря на проводимое лечение - была принципиально одинаковой в обеих группах. Полагаем, что эта частота зависела не столько от эффективности профилактики, сколько от времени начала лечения криза. При амбулаторном наблюдении, особенно у иногородних пациентов, обращение за помощью и начало лечения часто запаздывают. Данное обстоятельство, видимо, и уравняло в обеих группах шансы на благоприятный исход криза отторжения.

В конечном итоге при назначении метипреда и циклоспорина частота помутнения трансплантата была в 2 раза меньше, чем при традиционной схеме профилактики. В модели Каплана-Мейера выживаемость трансплантата в основной группе через год после операции составила 53%, а в контрольной - 27%. Разница в выживаемости трансплантата через 2 года после операции была еще более значимой - соответственно 53 и 18%.

В оценке токсичности комбинированной терапии ориентировались на частоту, характер, сроки развития и тяжесть ее побочных реакций. Всего у 2 (18%) из 11 пациентов основной группы в сроки от 2 до 4 мес после операции появились побочные реакции, которые можно было бы отнести на счет системной иммуносупрессии. В одном случае это было проявление нефропатии в виде повышения уровня креатинина и мочевины крови в сочетании с протеинурией. В другом случае на фоне приема иммуносупрессоров появились непереносимые расстройства пищеварения: тошнота, диарея, боли в животе. Перечисленные выше побочные реакции прошли самостоятельно к следующему контрольному осмотру после отмены иммуносупрессоров.

В обоих случаях досрочной отмены системной иммуносупрессии в последующем трансплантат помутнел.

Еще у троих детей при биохимическом исследовании на одном из этапов наблюдения находили повышение уровня креатинина и мочевины в крови, которые не достигали критического значения.

Из литературы известно, что при комбинации цитостатиков и кортикостероидов терапевтическое действие потенцируется, так что появляется возможность использовать относительно малые дозы, не причиняя ущерба основному эффекту [7]. Снижение дозировки, в свою очередь, нивелирует побочные действия препаратов и снижает риск развития осложнений. Метипред подавляет в основном пролиферацию иммунокомпетентных клеток и сосудистую проницаемость, обрывая иммунные реакции в самом их начале. Циклоспорин же воздействует преимущественно на T-хелперы, угнетая высвобождение ими интерлейкинов и других факторов хемотаксиса в стадии уже запущенного иммунного конфликта [8, 9]. Метод комбинирования препаратов одной направленности, но разного механизма действия широко распространен в клинической практике. Такая комбинация дает эффект потенцирования, когда доза препаратов снижается, а терапевтический эффект суммируется. Побочное действие при этом уменьшается в силу определенной дозозависимости. На принципе потенцирования построена современная внутривенная анестезия, антибактериальная терапия тяжелой инфекции, химиотерапия злокачественных новообразований, комбинированное лечение гипертонической болезни и ишемической болезни сердца.

Сквозная кератопластика в детском, и особенно в грудном, возрасте имеет устойчивую репутацию операции высокого риска отторжения трансплантата. Повторная же пересадка роговицы у детей, кератопластика в васкуляризованное ложе или лимбокератопластика вовсе считается бесперспективной затеей.

Считая такую оценку излишне пессимистичной, мы практикуем операцию сквозной кератопластики у детей в группе высокого риска отторжения с последующим проведением системной иммуносупрессии. С этой целью мы назначаем оперированным детям относительно малые дозировки двух иммуносупрессоров с разным механизмом действия - метипред и циклоспорин А.

Клинические исследования показали, что применение метипреда и циклоспорина в субтерапевтических дозировках способно почти в 2 раза уменьшить частоту кризов отторжения и несостоятельности трансплантата в группе высокого риска по сравнению с местным применением кортикостероидов; при этом побочные эффекты системной иммуносупрессии были малосущественны.

Таким образом, предложенная нами схема позволяет проводить кератопластику и рассчитывать на прозрачное приживление трансплантата у детей, считавшихся ранее неоперабельными: при тотальном васкуляризированном помутнении роговицы, гигантских стафиломах, ожогах роговицы или рекератопластике.

Следует заметить, что в рамках проведенного исследования впервые в клинической практике применялась системная иммуносупрессия у детей, перенесших сквозную кератопластику. В доступной нам литературе не нашлось данных о таком опыте, в то время как результаты применения внутрь циклоспорина и метипреда у взрослых не могут быть приняты за прямой аналог наших исследований.

Концепция и дизайн исследования: А.П., А.Х.

Сбор и обработка материала: А.П., А.Х.

Статистическая обработка данных: А.П., А.Х.

Написание текста: А.П.

Редактирование: А.Х.

Конфликт интересов: отсутствует