Изучение молекулярных механизмов управления процессами неоваскуляризации представляет собой одну из наиболее актуальных медико-биологических тем на протяжении более полувека. Сам термин «ангиогенез» был впервые введен британским хирургом Джоном Хантером в 1787 г. В 1971 г. J. Folkman впервые высказал концепцию, что рост опухоли зависит от ангиогенеза. Однако научному обществу потребовалось десятилетие, чтобы признать ее. Впервые эндотелиальный фактор был выделен G. Dvorak в 1983 г. как вещество, способствующее усилению проникновения сосудов в ткани опухоли. Была выдвинута гипотеза о том, что васкулогенез заживающих ран и опухолевой ткани схож и в большей степени зависит от отложения в строме фибрина, чем от прямого влияния факторов ангиогенеза. Обнаружение в ткани опухоли субстанции, влияющей на выход в межклеточное пространство белков плазмы крови и способной к диффузии, подтвердило их предположение. Данное вещество было названо фактором проницаемости сосудов (VPF) [1]. В 1989 г. французским медиком N. Ferrara было доказано влияние на ангиогенез этой субстанции [2-4]. Параллельно были выделены еще два вещества, названные васкулотропином и сосудистым эндотелиальным фактором роста (VEGF). Через некоторое время было выяснено, что VPF и VEGF одно и то же вещество [5].

Представители семейства VEGF взаимодействуют с клеткой через три основных тирозинкиназных рецептора: VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3. Также существует два нетирозинкиназных рецептора, усиливающих активационный сигнал, но не передающих его в клетку. Это нейролипин-1 (NRP-1) и нейролипин-2 (NRP-2), при этом NRP-1 является корецептором VEGFR2, а NRP-2 - корецептором VEGFR3 [6,7].

По своей структуре VEGF является гепаринсвязывающим гомодимерным гликопротеидом с молекулярной массой 45 кДа. Семейство факторов VEGF состоит из VEGF А, VEGF В, VEGF С, VEGF D и плацентарного фактора роста, связанного с хромосомой 6р [8]. Многие патологические и физиологические процессы в органах и тканях протекают с участием этих факторов (см. рисунок) [9].

VEGF, А играет ведущую роль в регуляции ангиогенеза. Синтез этого фактора активируется в условиях гипоксии за счет увеличения периода полураспада матричной мРНК от 3 до 8 раз, а также за счет усиления транскрипции гена. При длительно существующей ишемии происходит накопление как самого фактора, так и мРНК, что доказывает положительную обратную связь между ишемией и синтезом VEGF [10-14].

Существует несколько основных форм VEGF, А у человека: VEGF 121, VEGF 145, VEGF 148, VEGF 162, VEGF 121, VEGF 165b, VEGF 183, VEGF 189, VEGF 206. VEGF 165 качественно и количественно преобладает над другими изоформами [8, 10, 15]. Он может депонироваться в межклеточном пространстве и обладает способностью к диффузии, но 50-70% фактора находится в связанной форме. Выделяемые в процессе ангиогенеза плазмин и другие протеазы могут отщеплять аминокислотные остатки у VEGF 165 и VEGF 189, давая им способность к диффузии [16].

Ткани глаза могут самостоятельно синтезировать факторы роста. Известна роль VEGF в образовании сосудов у эмбриона [10, 17]. Рецепторы к фактору роста обнаружены на эндотелии и перицитах сосудов сетчатки и хориоидеи, глиальных клетках и пигментном эпителии сетчатки, на клетках эндотелия роговицы [10, 11, 18]. В норме выработка мРНК VEGF выявлена в тканях глаза с максимальной его концентрацией в цилиарном теле, конъюнктиве, пигментном эпителии сетчатки, сосудистой оболочке, хрусталике [18]. Синтез VEGF в сетчатке осуществляется перицитами, эндотелием сосудов, ганглиозными и мюллеровскими клетками сетчатки [19]. Экспериментально доказано, что угнетение синтеза VEGF, А в клетках пигментного эпителия приводит к нарушению формирования хориокапиллярного слоя сосудистой оболочки [20]. В пользу связи между пигментным эпителием сетчатки и хориокапиллярами сосудистой оболочки говорит тот факт, что выработка ростового фактора на базолатеральной поверхности пигментного эпителия в 2-7 раз выше, чем на апикальной [21].

К настоящему времени проведено достаточное количество исследований, подтверждающих влияние VEGF на проницаемость сосудистой стенки. In vitro VEGF при введении в мышечную ткань или кожу усиливает проницаемость посткапиллярных венул и капилляров, вызывая фенестрацию эндотелия путем активации протеинкиназы С. Процесс фосфорилирования при участии этого фермента структурных белков межэндотелиальных плотных соединений окклюдина и zona occluden 1 приводит к образованию «окончатых дефектов». Введение экспериментальным животным ингибитора протеинкиназы С предотвращало данные изменения [22-25].

Интравитреальное введение рекомбинантного VEGF человека вызывает повышение проницаемости сосудов сетчатки, появление отека, микроаневризм, «четкообразности» вен, кровоизлияний, зон капиллярной окклюзии, неоваскуляризации сетчатки и радужки с последующим развитием тракционной отслойки сетчатки и неоваскулярной глаукомы у кроликов и приматов [26-30]. Установлено, что по влиянию на проницаемость сосудистой стенки VEGF в 50 000 раз сильнее гистамина [31].

Затрудненный адгезированными лейкоцитами кровоток являетcя одним из звеньев в патогенезе возникновения ишемических зон. Доказано, что VEGF влияет на лейкостаз в ретинальных сосудах путем повышения синтеза клетками эндотелия молекулы межклеточной адгезии (ICAM-1) [32-35].

Результаты отдельных исследований свидетельствуют о том, что, возможно, действие VEGF в инициации диабетического поражения сетчатки запускается на самых ранних сроках развития заболевания. Согласно наблюдениям ряда исследователей, у больных сахарным диабетом (СД), но без признаков диабетической ретинопатии (ДР), регистрируют не высокие, а напротив, низкие уровни VEGF во влаге передней камеры по сравнению с аналогичным показателем у пациентов, не страдающих СД [27, 36, 37]. Уровень VEGF во влаге передней камеры коррелирует с его уровнем в стекловидном теле [38]. Снижение активности VEGF не совсем безопасно для жизнедеятельности эндотелиоцитов, перицитов, глиальных клеток и нейронов сетчатки и может привести к усилению апоптоза указанных клеток [39-41]. Клинически усиление апоптоза проявляется образованием ацеллюлярных капилляров, их облитерацией и формированием ишемических зон в сетчатке [42], ранними нейродегенеративными процессами в сетчатке [39, 43]. По мнению же N. Chaturvedi и соавт., а также других исследователей, причиной снижения активности VEGF может быть нарушение активности его рецепторов на поверхности клеток в ответ на недостаточность инсулина или инсулинорезистентность [44, 45]. Возможно, подобный механизм дополняет нарушения, инициированные другими повреждающими механизмами, или, являясь следствием инсулинорезистентности, проявляется даже несколько раньше.

Противоречивыми представляются также данные исследований уровня VEGF при непролиферативной стадии ДР (НПДР). У мышей с СД регистрируют повышение VEGF во всех слоях сетчатки еще до развития пролиферативной ДР (ПДР) [46, 47]. Вместе с тем, учитывая тот факт, что в доклинической стадии заболевания уровень VEGF был ниже нормы, как зарегистрировано в исследованиях L. Aliello, K. Selim, А.Г. Кузьмина и др., то его нормальные уровни при НПДР являются уже относительно повышенными и могут инициировать такие клинические проявления НПДР, как микроаневризмы и интраретинальный отек. Только несколько позже, в ответ на формирование ишемических зон и повреждающее действие отмеченных выше факторов, инициируется очередной, иногда менее выраженный пик VEGF, регистрируемый при ПДР или диабетическом макулярном отеке (ДМО) [20, 22, 37, 48].

Согласно общепринятым взглядам, повышение VEGF обусловливает повреждение гематоретинального барьера, повышенную проницаемость сосудистой стенки, усиленную пролиферацию эндотелиальных клеток с формированием микроаневризм, а в пролиферативной стадии - рост новообразованных сосудов [3]. Вышеизложенное дает основание полагать, что экспрессия VEGF проходит последовательные фазы в зависимости от стадии основного заболевания: от депрессии в доклинической стадии ДР до выраженной экспрессии при ПДР и ДМО [49, 50].

Одной из характерных особенностей артериогенеза является способность моноцитов мигрировать в нужном направлении по градиенту концентрации VEGF. В результате проведенных исследований можно сказать, что VEGF, А является не только ведущим фактором ангиогенеза, но и критерием прогноза сосудистых катастроф в организме человека.

VEGF B, в отличие от VEGF А, гораздо менее изучен. Известно, что максимальная концентрация фактора присутствует в сетчатке, головном и спинном мозге, гладкой мускулатуре миокарда. Имеет сродство к VEGFR1 и его корецептору NP-1 [51, 52].

Оказывая мощный нейропротекторный эффект, VEGF B блокирует апоптоз ганглиозных клеток сетчатки и головного мозга. Этот эффект используется для выявления новых возможностей лечения таких заболеваний, как болезнь Альцгеймера и острое нарушение мозгового кровообращения [51-56].

Доказано, что VEGF B не оказывает влияния на проницаемость сосудистой стенки и рост сосудов [57]. Однако, по мнению других ученых, поддерживая жизнеспособность гладкомышечных клеток перицитов, он работает не как «ангиогенный» фактор, а как фактор «выживания», блокируя который, мы опосредовано воздействуем на ангиогенез [58].

VEGF С и D вырабатываются в сердце, мышцах, яичнике, тонкой кишке. Они имеют сродство к VEGFR-2 и VEGFR3-рецепторам. Максимальная экспрессия VEGF С в эндотелии лимфатических сосудов позволяет считать ее маркером лимфоангиогенеза, тем самым играя важную роль в онкологических заболеваниях кроветворной системы. Вместе с тем, по мнению некоторых ученых, VEGF С является «сигналом» (маркером) метастазирования опухоли, а соотношение VEGF С/VEGF D служит патологическим маркером поражения лимфатических узлов [59, 60].

Несмотря на то, что к настоящему времени накопилось большое количество молекулярно-генетических, иммунологических исследований, посвященных роли семейства VEGF в развитии различных патологических процессов, многие аспекты влияния этих факторов и взаимодействия между собой требуют дальнейшего изучения, что позволит оказывать прецизионное воздействие на любой сложный патологический процесс, сократив до минимума побочные эффекты.