Сосудистая патология глаза в настоящее время является одним из основных факторов слабовидения, слепоты и инвалидности по зрению [1, 2]. Окклюзии вен сетчатки составляют около 60% всей острой сосудистой патологии органа зрения и стоят на втором месте после диабетической ретинопатии по тяжести поражения сетчатки и прогнозу [1, 3]. Примерно 16,4 млн взрослого населения во всем мире имеют окклюзию ретинальных вен, среди них у 13,9 млн окклюзия ветвей центральной вены сетчатки (ЦВС), у 2,5 млн окклюзия ЦВС [3]. В настоящее время отмечается явная тенденция к «омоложению» заболевания. Так, в России в 2000 г. окклюзия вен сетчатки чаще наблюдалась у лиц пожилого возраста — 74% случаев, в возрастной группе до 40 лет заболевание встречалось только в 1%, а в 41—60 лет — в 25% случаев. В 2009 г. эти цифры составляли уже 59,2 и 39% соответственно [1]. Таким образом, тромбозы вен сетчатки представляют собой крайне актуальную проблему современной офтальмологии.

На сегодняшний день предложено несколько классификаций тромбозов вен сетчатки, в основе которых лежат различные критерии [4, 5].

Окклюзии ретинальных вен являются проявлением общей сосудистой патологии, поэтому очевидна целесообразность системного подхода к лечению данной патологии, а разработка путей комплексного лечения с участием специалистов различного профиля представляется чрезвычайно актуальной.

Комплексный подход к лечению окклюзий вен сетчатки включает: 1) фармакологическую коррекцию системных нарушений; 2) лазеркоагуляцию сетчатки и/или витреоретинальную хирургию; 3) местную фармакотерапию (интравитреальные инъекции); 4) системную фармакотерапию местных (глазных) проявлений. При этом коррекция системных нарушений может иметь значение для профилактики ретромбоза ЦВС и его возникновения на парном глазу.

Методы лечения определяются прежде всего сроками обращения пациента. Тактика лечения отличается при острой венозной окклюзии и при отдаленных последствиях тромбоза: посттромботической ретинопатии и неоваскулярных осложнениях в переднем отрезке.

Согласно мнению разных авторов, тромбоз ЦВС принято считать острым в сроки до 2—4 нед после момента окклюзии. При остром тромбозе ЦВС лазерная коагуляция (ЛК) обычно не показана. Необходимым условием эффективного восстановления ретинального кровотока является растворение тромба, приведшего к окклюзии ЦВС в области lamina cribrosa. Обнадеживающие результаты демонстрирует интравитреальное введение тромболитиков [6], в том числе в сочетании с витрэктомией [7].

В экспериментальном иммуногистохимическом исследовании показано, что гемаза при интравитреальном введении проникает через все слои сетчатки [8], а активатор плазминогена попадает в просвет венозного сосуда и вызывает тромболизис [9, 10]. Показано, что даже в случае развития выраженных изменений в сетчатке быстрое восстановление проходимости ЦВС может предотвратить дальнейшее снижение зрительных функций и развитие осложнений тромбоза. М. Kamei и соавторы наблюдали исчезновение неперфузируемых участков сетчатки у 2 пациентов с ишемическим тромбозом ЦВС, получавших лечение активированным протеином C при остром тромбозе ЦВС [11]. В нескольких пилотных работах отмечено улучшение зрения (по различных критериям) у 30—55% пациентов со свежей окклюзией ЦВС [12, 13], однако исследования, касающиеся локальной тромболитической терапии при окклюзии ЦВС, проводились на относительно небольших группах пациентов и использовали различные критерии включения (смешанные группы из ишемических и неишемических тромбозов), что делает интерпретацию результатов затруднительной. Тем не менее данные методы лечения можно считать патогенетическими, а обнадеживающие результаты исследований свидетельствуют о целесообразности дальнейшего изучения эффективности местной тромболитической терапии при лечении острой окклюзии ЦВС и профилактики ее осложнений.

На сегодняшний день нет однозначных рекомендаций относительно системной антитромботической и фибринолитической терапии в лечении острой окклюзии ЦВС. Ряд исследований позволяют предполагать умеренный положительный эффект от системного применения низкомолекулярного гепарина [14]. Еще одним методом, польза которого при острой окклюзии ЦВС обсуждается, является гемодилюция, заключающаяся в замене фракции цельной крови на реологический раствор с целью уменьшения гематокрита (обычно до 35—37%) [15].

Значительно чаще приходится сталкиваться с хроническими формами венозных окклюзий сетчатки или посттромботической ретинопатией, наиболее значимыми проявлениями которой являются неоваскулярные осложнения в переднем и заднем отделах глаза, а также макулярный отек (МО). Таким образом, основным вопросом в лечении тромбозов ЦВС является профилактика неоваскулярных осложнений и М.О. Принципиальное значение для определения тактики лечения и прогноза течения заболевания имеют: 1) уровень поражения ретинальной системы гемоциркуляции — окклюзия центральной вены сетчатки или ее ветвей; 2) степень нарушения перфузии — ишемический или неишемический тип окклюзии. Важно понимать, что граница разделения ишемического и неишемического тромбоза условна, зависит от выбора критериев и может быть субъективной, что неизбежно отражается на результатах исследований. Касательно различных критериев определения ишемического тромбоза можно обратиться к работе S. Hayreh и соавт. [16], а также к исследованию CVOS (Central Vein Occlusion Study) [17], в котором в качестве критерия ишемического тромбоза ЦВС использовалась суммарная площадь неперфузируемых участков, выявляемая с помощью ангиографии. Ишемическим считался тромбоз с площадью неперфузируемых участков более 10 площадей диска зрительного нерва (ДЗН). Следует отметить, что это достаточно небольшая зона относительно площади всей сетчатки, поэтому такой критерий неизбежно приводит к гипердиагностике ишемической формы тромбоза ЦВС. В рамках данной классификации даже часть тромбозов ветвей ЦВС следовало бы отнести к ишемическому типу. S. Hayreh и соавт. [16] в качестве критерия ишемического тромбоза использовали функциональные показатели (острота зрения менее 0,1, определенные изменения поля зрения (кинетического поля зрения по Гольдману), величина афферентного зрачкового дефекта более 0,7 log), а также электроретинографические показатели.

Приблизительно ¾ всех окклюзий ЦВС изначально относятся к неишемическому типу, однако часть из них может со временем переходить в ишемическую форму. По данным исследования CVOS, такой переход наблюдается в 16% случаев в течение первых 4 мес и в 34% — в течение последующих 3 лет [18]. Данная статистика свидетельствует в пользу целесообразности использования методов лечения в острый период, изложенных выше. Выявление ишемической окклюзии имеет принципиально важное значение, поскольку это состояние напрямую связано с риском развития неоваскулярных осложнений. Неоваскуляризация переднего отрезка после тромбоза ЦВС чаще всего возникает через 3—4 мес после окклюзии, хотя возможно как более раннее, так и более позднее развитие (вплоть до нескольких лет) этого осложнения. Неоваскуляризация радужки и угла передней камеры отмечается приблизительно у 20% пациентов с тромбозом ЦВС, т. е. приблизительно коррелирует с частотой ишемической формы. По данным исследования CVOS, частота неоваскуляризации радужки у пациентов с тромбозом ЦВС составила 16%. То же исследование выявило, что при ишемических окклюзиях ЦВС неоваскуляризация в переднем отрезке глаза развивается в 35% случаев, в то время как при неишемических — в 10% случаев [18, 19], а согласно данным S. Hayreh и соавт. [20], неоваскуляризация радужки развивается в 50% наблюдений при ишемическом тромбозе и в 1% — при неишемическом. Можно предположить, что столь значительная разница в частоте выявляемости данного осложнения обусловлена гипердиагностикой ишемических форм тромбозов ЦВС в CVOS по причине, указанной выше. Развитие неоваскулярной глаукомы оценивается на уровне 8—10% всех случаев окклюзии ЦВС, по разным данным, в 67—82% наблюдений при ишемическом типе и в 1% — при неишемическом [5, 21]. Неоваскуляризация в заднем отрезке после окклюзии ЦВС встречается значительно реже. По данным многоцентрового исследования SCORE CRVO [22], суммарная частота неоваскуляризации сетчатки/ДЗН и кровоизлияния в стекловидное тело в течение 36 мес наблюдения составляет 8,8%. По данным S. Hayreh и соавт. [23], частота неоваскуляризации сетчатки и ДЗН у пациентов с ишемической формой тромбоза ЦВС составляет около 10%.

Риск и сроки развития неоваскуляризации угла передней камеры зависят от площади зоны отсутствия перфузии. Чем больше площадь, тем выше риск появления осложнений и тем быстрее они могут развиться. При этом разные авторы по-разному определяют, что считать ишемическим тромбозом, и с этим связано несовпадение результатов по частоте неоваскулярных осложнений в различных исследованиях.

Примечательно, что при окклюзиях ЦВС рубеоз радужки и неоваскуляризация угла передней камеры развиваются значительно быстрее, чем неоваскуляризация сетчатки и ДЗН [24], в отличие от пролиферативной диабетической ретинопатии.

Основным показанием для ЛК при окклюзии вен сетчатки является развитие неоваскулярных осложнений — неоваскуляризации переднего отрезка, неоваскулярной глаукомы, неоваскуляризации сетчатки, рецидивирующего гемофтальма. В некоторых случаях лазерное лечение может применяться при посттромботическом М.О. Предметом дискуссии остается назначение ЛК для профилактики неоваскуляризации при ишемическом тромбозе. Профилактическая Л.К. при неишемическом типе тромбоза ЦВС большинством исследователей и клиницистов признается нецелесообразной.

При наличии новообразованных сосудов заднего или переднего отрезка выполняется панретинальная ЛК (ПЛК) в полном объеме. Некоторые авторы предлагают проводить воздействие последовательно — от центральных отделов сетчатки к периферии при неоваскуляризации в заднем отрезке и от периферии к центру при вовлечении переднего отрезка. В обоих случаях интактными остаются макулярная зона, область папилломакулярного пучка, а также область с носовой стороны ДЗН шириной около 1 диаметра ДЗН. Объем вмешательства обычно составляет 1200—1800 коагулятов [25—27], но их количество может варьировать в зависимости от выраженности патологических изменений [28]. Весь объем коагуляции выполняют за несколько сеансов (обычно 3—4 сеанса). Параметры лазерного излучения подбираются таким образом, чтобы после нанесения лазерных аппликаций на глазном дне возникали очаги коагуляции 2—3-го типа по классификации L’Esperance.

Необходимо отметить, что эффективность ПЛК не зависит от источника лазерного излучения [29—31]. Для лечения могут быть использованы излучения с длиной волны 0,532—0,810 мкм. Кроме того, при наличии выраженных ретинальных кровоизлияний предпочтительнее использовать длинноволновые источники лазерного излучения (0,810 мкм), так как в этом случае лазерная энергия не будет абсорбироваться кровью и минимизируется повреждение внутренних слоев сетчатки [30].

При наличии неоваскуляризации радужки и/или угла передней камеры коагуляцию начинают с периферических отделов сетчатки. ПЛК проводится в более короткие сроки (2—3 нед), так как новообразование сосудов может быстро прогрессировать.

После завершения процедуры пациентов наблюдают ежемесячно. Как правило, регресс неососудов происходит в течение первых 4 нед после лечения. Если обнаруживается прогрессирование пролиферативного процесса, показана дополнительная ЛК сетчатки [5, 26, 27].

По результатам исследования CVOS [25] сделано заключение, что проведение профилактической ПЛК даже при ишемическом типе тромбоза ЦВС не показано, она должна проводиться только при первых признаках неоваскуляризации в переднем или заднем отделе глаза. Это связано с тем, что профилактическая ЛК не предупреждала полностью развития неоваскулярных осложнений (хотя и снижала частоту неоваскуляризации переднего отрезка), однако при развитии неоваскуляризации в переднем отрезке и неоваскулярной глаукомы ЛК приводила к регрессу неоваскуляризации значительно чаще в нелеченых глазах (56%), чем в глазах после профилактической ЛК (22%). Таким образом, после выполнения ПЛК при ишемическом тромбозе ЦВС с профилактической целью возникают затруднения с тактикой лечения, если неоваскуляризация впоследствии возникает. Методика прицельной ЛК сетчатки зон ретинальной капиллярной окклюзии (ишемических зон) с целью профилактики неоваскулярных осложнений при тромбозах ЦВС в настоящее время не применяется. Однако есть мнение, что в некоторых случаях с обширными зонами ишемии сетчатки (10 и более диаметров диска) при невозможности ежемесячного контроля пациента целесообразно проведение ПЛК сетчатки с целью профилактики развития неоваскулярных осложнений [19, 21, 24, 32].

Кроме того, М. Rehak и соавт. было высказано предположение, согласно которому ЛК ишемических зон на периферии сетчатки (вместе с интравитреальными инъекциями анти-VEGF-препаратов) при окклюзии ЦВС выполняется не для профилактики неоваскулярных осложнений, а для улучшения/стабилизации центрального зрения и для уменьшения частоты повторных инъекций. Следует отметить, что исследования, посвященные этому вопросу, являются пилотными, проведены на малых группах (10—22 пациентов) и содержат противоречивые выводы. М. Rehak и соавт. [33] отмечают, что у пациентов с коагуляцией наблюдалось улучшение зрения, тогда как в контрольной группе зрение не изменилось; кроме того, в группе ЛК наблюдалось более выраженное уменьшение отека сетчатки. В то же время R. Spaide в исследовании на 10 пациентах не обнаружил разницы в остроте зрения и в частоте инъекций анти-VEGF-препаратов у пациентов с коагуляцией и без нее [34].

Таким образом, пока нет убедительных подтверждений эффективности ЛК неперфузируемых зон с целью улучшения центрального зрения.

При окклюзии ветвей ЦВС неоваскуляризация в переднем отрезке глазного яблока наблюдается существенно реже, чем в заднем отрезке. По данным исследования СVOS, неоваскуляризация сетчатки/ДЗН наблюдалась в 22% случаев (в 12% после ЛК) [26]. Схожая частота (24% случаев) неоваскуляризации в заднем отрезке выявлена в исследовании R. Michels и соавт. [35]. В многоцентровом исследовании SCORE частота неоваскуляризции переднего отрезка и неоваскулярной глаукомы после окклюзии ветви ЦВС составила 2,4%, а частота неоваскуляризации сетчатки/диска — 7,6% [22]. В то же время S. Hayreh и соавт. [23] отмечают очень низкую частоту неоваскулярной глаукомы при окклюзии ветви ЦВС — из 264 пациентов это осложнение не встречалось ни в одном случае. Рубеоз радужки и неососуды ДЗН являются в таких случаях однозначным показанием к ЛК сетчатки в панретинальном объеме. При появлении ретинальной неоваскуляризации вследствие тромбоза ветвей ЦВС ЛК проводится в пределах сектора поражения. Наблюдение проводят через 6—8 нед, если не наступил регресс неососудов, выполняют дополнительную ЛК до объема панретинальной [5, 19, 24].

Одной из главных причин значительного снижения зрения при любом типе венозной окклюзии является МО.

У 18—41% пациентов с окклюзией ветви ЦВС в течение первых 3 мес наблюдается полная резорбция МО [3], однако в около 15% случаев он сохраняется более 1 года [3]. При неишемическом тромбозе ЦВС МО сохраняется более 15 мес в 30% случаев, а при нарушении капиллярной перфузии — в 70% случаев [36].

При неишемическом типе окклюзии ЦВС и остроте зрения 0,5 и более рекомендуется наблюдение ежемесячно в течение первых 3 мес. Если перфузия в макулярной зоне сохраняется и острота зрения улучшается, лечения не требуется. Рекомендуется динамическое наблюдение (визометрия, офтальмоскопия, оптическая когерентная томография, флюоресцентная ангиоретинография) 1 раз в 3 мес. Если через 3—6 мес МО сохраняется и острота зрения остается на уровне 0,5 или ниже, то при сохранении перфузии в макулярной зоне при окклюзии ветвей ЦВС стандартом лечения является ЛК сетчатки по типу «решетки» [5, 21, 24, 37]. Методика заключается в нанесении коагулятов в виде «решетки» в 2—3 ряда в макулярной зоне, отступя от края фовеолярной аваскулярной зоны и исключая область проекции папилломакулярного пучка. Параметры излучения подбираются индивидуально до получения очагов коагуляции 1—2-го типа по классификации L’Esperance.

В многочисленных клинических исследованиях показано, что положительный эффект коагуляции не зависит от используемого источника излучения [38—41].

Опубликованы клинические данные о возможности применения при МО вследствие тромбоза ветвей ЦВС лазерного излучения в субпороговых режимах [42, 43]. Так, M. Parodi и соавт. [42] провели сравнительное исследование эффективности применения решетчатой ЛК при МО с использованием подпороговых и пороговых режимов излучения диодного лазера на длине волны 0,810 мкм.

В течение последнего десятилетия очень широкое распространение получила интравитреальная терапия ингибиторами VEGF при различных осложнениях тромбозов ЦВС, в первую очередь при М.О. Это связано в основном с неэффективностью ЛК как монотерапии при кистозной форме МО вследствие тромбоза ЦВС. Несколько многоцентровых исследований показали высокую эффективность анти-VEGF-терапии при посттромботическом МО при условии регулярных повторных интравитреальных инъекций. Так, в исследовании COPERNICUS (2013) было показано, что доля пациентов с улучшением на 3 строки таблицы ETDRS при лечении афлиберцептом («ловушка» VEGF) составила 58% по сравнению с 12% в контрольной группе [44]. В исследовании CRUISE пропорция пациентов с аналогичным улучшением зрения при лечении ранибизумабом составила 48% по сравнению с 17% в контрольной группе [45]. Сходные результаты были получены для бевацизумаба [46] и несколько меньшая эффективность для пегаптаниба [47]. Аналогично для всех анти-VEGF-препаратов было показано существенное снижение доли пациентов с ухудшением зрения на 3 или более строки таблицы ETDRS (например, в исследовании Copernicus — 2% по сравнению с 30% в контрольной группе). В среднем при регулярном повторении инъекций анти-VEGF-препаратов зрение повышается на 7—12 строк таблицы ETDRS по сравнению с его снижением на 8—0,5 строк в группе плацебо. При этом следует отметить, что наилучшие результаты по зрению достигаются через 6 мес после начала лечения, т. е. в срок, когда ежемесячно повторяют инъекции препарата, тогда как через 12 мес разница между показателями группы лечения и группы плацебо несколько уменьшается. Некоторые авторы предлагают комбинировать интравитреальную фармакотерапию и ЛК сетчатки с целью уменьшения потребности в повторных инъекциях [48].

В последние годы появились работы [49—53] по комбинированному лечению МО вследствие окклюзии ветвей ЦВС: интравитреальное введение ингибиторов анти-VEGF или кортикостероидов и ЛК в центральной зоне. По данным авторов, указанные комбинации ускоряют резорбцию МО и уменьшают количество необходимых инъекций [49—53]. По результатам исследования CVOS сделано заключение, что при МО вследствие неишемической окклюзии ЦВС и остроте зрения 0,4—0,1, несмотря на уменьшение отека после проведения ЛК, нет статистически значимых различий в окончательной остроте зрения через год после лечения [17]. Методом выбора в лечении МО в данной ситуации является интравитреальное введение ингибиторов анти-VEGF или кортикостероидов [49, 54, 55]. В случаях, когда невозможно проводить регулярные инъекции, при сохранении МО и перфузии в макулярной зоне возможно проведение ЛК с целью стабилизации зрительных функций [55, 56]. При ишемической окклюзии ЦВС и ишемической макулопатии лазерное лечение в центральной зоне считается противопоказанным.

Относительно широкое распространение получила анти-VEGF-терапия для лечения неоваскулярной глаукомы. В этом случае ингибиторы VEGF могут вводиться в переднюю камеру или интравитреально и одновременно проводится ПЛК сетчатки (если позволяет прозрачность оптических сред) [19, 58].

Вместе с тем анти-VEGF-терапия не лишена существенных недостатков. В первую очередь это связано с нестойким эффектом после интравитреального введения стероидов и ингибиторов ангиогенеза, а также с различными специфическими системными и местными осложнениями, особенно при многократном воздействии, которое, к сожалению, неизбежно [59, 60]. Например, интравитреальная анти-VEGF-терапия влияет на системный уровень этого важного фактора. В экспериментальном исследовании было показано выраженное снижение уровня VEGF в плазме спустя 14 и 28 сут после однократной интравитреальной инъекции бевацизумаба в стандартной дозе у кроликов [61]. Аналогичные результаты были получены в клинике [62]. Ряд исследований последних лет демонстрирует выраженное влияние интравитреальных инъекций ранибизумаба и бевацизумаба на гемодинамику глаза [63, 64]. Кроме того, хроническое ингибирование экспрессии VEGF может приводить к утрате нейронов сетчатки в эксперименте [65].

Несмотря на широкое распространение фармакологических методов лечения диффузного МО, прежде всего интравитреального введения ингибиторов ангиогенеза и кортикостероидов (в том числе пролонгированных форм), многие специалисты в последнее время отдают предпочтение хирургии — витрэктомии с удалением внутренней пограничной мембраны. Например, в исследовании R. Adelman и соавт. [66] оценивался опыт применения различных методов лечения отека, в том числе ЛК, витрэктомии и инъекций анти-VEGF-препаратов, в исследование вошло 2603 пациента. Большинство из 86 специалистов (29 стран) отмечали наилучшие результаты после хирургического вмешательства.

За последние 15 лет накоплен значительный опыт применения методов витреоретинальной хирургии в лечении пациентов с МО различного генеза, в том числе посттромботического [67—70]. В отдельных клинических ситуациях, например при отеке, сочетающемся с тракционным синдромом, хирургическое лечение является методом выбора, хотя витрэктомия может быть эффективна и при МО без признаков тракции. Использование же современных технологий бесшовной хирургии малого калибра (25, 27G) позволяет значительно сократить время операции (в среднем до 30 мин), обходиться местной анестезией и минимизировать риск послеоперационных осложнений.

Преимуществом витрэктомии при лечении МО различной этиологии является более стойкий (по сравнению с анти-VEGF-терапией) эффект, а также значительно меньший риск системных осложнений (см. выше). Была выявлена более высокая острота зрения после витрэктомии, чем при использовании анти-VEGF-терапии [66]. Согласно общепринятому мнению, вмешательство (при отеке без признаков тракции) рекомендуется проводить при низких зрительных функциях и при давности МО более 3 мес, а также при неэффективности других методов лечения [19], т. е. витрэктомия рассматривается как средство последнего выбора. С этим может быть связано отсутствие значительного функционального улучшения, несмотря на анатомическое уменьшение отека после витрэктомии в некоторых исследованиях [71]. Поэтому нельзя исключить, что более раннее хирургическое вмешательство может давать наилучший результат в плане зрительных функций.

Таким образом, несмотря на большое количество исследований и методов лечения окклюзий вен сетчатки, много вопросов остаются нерешенными. Единой схемы лечения больных с данной патологией не существует. ЛК сетчатки остается актуальным методом лечения, и в ряде случаев терапия может быть комбинированной и включать в себя фармакологическое, лазерное и хирургическое лечение. Несмотря на многочисленные исследования в этой области, поиск наиболее эффективных и безопасных методов лечения окклюзий вен сетчатки продолжается. Основной задачей на сегодняшний день можно считать выявление оптимальных комбинаций существующих методов лечения макулярного отека и вариантов их преемственности.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.