Специфические иммуноглобулины G и М в сыворотке крови при ретинобластоме и «псевдоретинобластомах»

Авторы:
  • С. В. Саакян
    ФГБУ «МНИИ глазных болезней им. Гельмгольца» Минздрава России, Садовая-Черногрязская ул., 14/19, Москва, Россия, 105062
  • Л. А. Катаргина
    ФГБУ «МНИИ глазных болезней им. Гельмгольца» Минздрава России, Садовая-Черногрязская ул., 14/19, Москва, Россия, 105062
  • Г. И. Кричевская
    ФГБУ «МНИИ глазных болезней им. Гельмгольца» Минздрава России, Садовая-Черногрязская ул., 14/19, Москва, Россия, 105062
  • Е. Б. Мякошина
    ФГБУ «МНИИ глазных болезней им. Гельмгольца» Минздрава России, Садовая-Черногрязская ул., 14/19, Москва, Россия, 105062
  • Е. В. Денисова
    ФГБУ «МНИИ глазных болезней им. Гельмгольца» Минздрава России, Садовая-Черногрязская ул., 14/19, Москва, Россия, 105062
Журнал: Вестник офтальмологии. 2017;133(4): 12-16
Просмотрено: 311 Скачано: 200

Злокачественная опухоль сетчатки у детей раннего возраста — ретинобластома (РБ), как правило, имеет узнаваемую клиническую картину, однако в случаях ее атипичного проявления встает вопрос о других заболеваниях глазного дна.

Проблема дифференциальной диагностики опухолевых и псевдоопухолевых поражений глаз у детей в настоящее время до конца не решена. Несмотря на широкий арсенал диагностических мероприятий, включающих биомикроскопию, офтальмоскопию, ультразвуковое исследование с допплерографией, оптическую когерентную томографию, флюоресцентную ангиографию, компьютерную томографию головного мозга и орбит, молекулярно-генетический анализ, тонкоигольную аспирационную биопсию, сохраняются диагностические ошибки, ведущие к неоправданным энуклеациям, которые, по данным литературы, составляют 6—30% [1—6].

Cреди пациентов, направляемых в специализированные офтальмологические центры с диагнозом РБ, на долю воспалительных процессов сетчатки (ретинохориоидитов токсоплазмозной, токсокарозной, цитомегаловирусной и другой этиологии) и пороков ее внутриутробного развития, симулирующих опухоль, приходится 8—16% случаев [7].

Серологическиий скрининг для выявления в сыворотке крови антител к разным офтальмотропным патогенам занимает важное место в этиологической диагностике хориоретинитов.

Вирус простого герпеса (ВПГ), цитомегаловирус (ЦМВ) и токсоплазма входят в число ведущих причин внутриутробной патологии (TORCH-инфекции), в то же время они широко распространены среди населения, первичное инфицирование в большинстве случаев происходит в дошкольном возрасте. Выявление инфекций у детей до 1 года повышает вероятность их роли в развитии перинатальной офтальмопатологии, тогда как наличие специфических антител у детей старше 12 мес может быть обусловлено инфицированием, произошедшим спустя разное время после возникновения заболевания глаз.

У здоровых новорожденных и детей первого года жизни гуморальный иммунитет формируется за счет трансплацентарной передачи материнских IgG-антител, выполняющих важную роль в защите ребенка от инфекций. Иммуноглобулины других классов, в частности IgМ, не проникают через плаценту. Уровень материнских противоинфекционных IgG-антител у новорожденного постепенно снижается, уменьшаясь ко 2-му месяцу жизни в 2 раза; к 6—8-му месяцу остаются только их следовые количества [9].

При внутриутробной, интранатальной или ранней постнатальной инфекции ребенок синтезирует собственные антитела, уровень которых после родов, в отличие от материнских, возрастает. Наличие в крови новорожденного IgM-антител к любому патогену свидетельствует о перенесенной перинатальной инфекции. Сероконверсия, сопровождающаяся сменой специфических IgM на IgG-антитела, низкая авидность IgG-антител в первые месяцы после рождения, высокие уровни IgG-антител после 6 мес жизни характерны для активной внутриутробной или ранней постнатальной инфекции [8, 9].

В то же время данные об инфицированности детей грудного возраста (до 1 года) офтальмотропными возбудителями относительно немногочисленны. Сравнительный анализ инфекционного статуса у детей с РБ и псевдоретинобластомой в зависимости от возраста не проводился.

Цель исследования — изучить особенности инфекционного статуса детей с РБ и псевдоретинобластомой в зависимости от возраста.

Материал и методы

Проанализированы результаты офтальмологического и серологического обследования 47 детей (возраст 4—69 мес), направленных в институт с диагнозом ретинобластомы.

Всем пациентам проводили комплексное обследование (детям до 3 лет — под наркозом) с использованием ретинальной педиатрической камеры Ret Cam II, ультразвуковое исследование с помощью ультразвукового сканера Е-100 фирмы «Topcon» (Япония), оптическую когерентную томографию.

После обследования больных разделили на 2 группы: в 1-ю вошли 14 детей с «псевдоретинобластомой» (4 девочки и 10 мальчиков), во 2-ю — 33 ребенка с РБ (10 девочек и 23 мальчика). В каждой группе выделили 2 подгруппы: подгруппа «а» — дети в возрасте до 12 мес включительно (1а — 5, 2а — 10 пациентов), подгруппа «б» — дети старше 1 года (1б — 9, 2б — 23 пациента).

У 4 детей подгруппы 1а после исключения РБ диагностировали врожденную офтальмопатологию воспалительного характера (хориоретинит, нейрохориоретинит, в 3 случаях с проминирующими очагами на глазном дне), у 1 ребенка — врожденную аномалию диска зрительного нерва (ДЗН) (синдром «вьюнка»), у 1 — микрофтальм и врожденную катаракту.

В подгруппе 1б выявили хориоретиниты (7 детей), нейрохориоретинит (1 ребенок), туберозный склероз с гамартомой сетчатки (1 ребенок).

Эхографически толщина проминирующих псевдоретинобластом составила в среднем 2,4±0,7 мм, диаметр основания — 7,9±1,7 мм.

Во 2-й группе бинокулярную форму РБ обнаружили у 6 детей, монокулярную — у 27. В соответствии с принятой международной ABC-класси-фикацией РБ (2001 г., Амстердам), все опухоли разделили на 5 групп:

— группа, А — маленькие, размером до 3 мм, интраретинальные опухоли, не распространяющиеся на центральную ямку сетчатки и ДЗН, ограниченные сетчаткой и расположенные минимум в 3 мм от фовеа и в 1,5 мм от ДЗН;

— группа В — все остальные ограниченные сетчаткой и не вошедшие в группу, А отдельно лежащие опухоли с наличием связанной с опухолью жидкости в субретинальном пространстве менее чем в 3 мм от опухоли при отсутствии субретинальных опухолевых отсевов;

— группа С — отдельные локализованные опухоли с минимальным обсеменением субретинального пространства или стекловидного тела менее чем в 3 мм от очага опухоли с наличием жидкости в субретинальном пространстве, занимающей до ¼ площади сетчатки;

— группа D — диффузно распространенная опухоль со значительным обсеменением субретинального пространства или стекловидного тела в виде «сальных» отсевов или аваскулярных опухолевых масс с полной отслойкой сетчатки;

— группа Е — наличие опухоли, прилежащей к хрусталику, расположенной кпереди от передней поверхности стекловидного тела, захватывающей цилиарное тело или передний сегмент глаза, сопровождающейся неоваскулярной глаукомой, непрозрачностью стекловидного тела из-за кровоизлияний, некрозом опухоли с асептическим целлюлитом орбиты, фтизисом глаза, отсутствием шансов на сохранение зрения.

У обследованных нами больных опухоль группы, А диагностировали в 2 глазах, группы В — в 6, группы С — в 2, группы Д — в 5, группы Е — в 18.

Сыворотки крови исследовали методом иммуноферментного анализа (ИФА) на наличие специфических антител к распространенным микроорганизмам: ВПГ 1-го и 2-го типов (ВПГ1, ВПГ2), вирусу Эпштейна—Барр (ВЭБ), ЦМВ, токсоплазме гондии, токсокаре канис, хламидии трахоматис, хламидофиле пневмонии, уреаплазме уреалитикум и микоплазме гоминис. Постановку ИФА осуществляли на автоматическом ИФА-анализаторе Лазурит (США) с коммерческими диагностическими тест-системами («Вектор-Бест», Россия). Наличие и фазу инфекции (первичная, хроническая, рецидив хронической) устанавливали по характеру серологического ответа: IgM-антитела, низкоавидные IgG-антитела рассматривали как маркеры активной первичной инфекции, высокоавидные IgG-антитела свидетельствовали о ранее перенесенной или хронической инфекции, IgG-антитела к ранним неструктурным антигенам герпесвирусов — о реактивированной хронической инфекции [8—11]. Фазу ВЭБ-инфекции оценивали согласно рекомендации фирмы-производителя. Выявленные у грудных детей специфические IgG с тенденцией к снижению их уровней в динамике рассматривали как переданные трансплацентарно материнские антитела.

Результаты и обсуждение

Анализ результатов серологического обследования показал, что все дети с псевдоретинобластомами младше 1 года были серопозитивны к ЦМВ (IgG-антитела) (см. таблицу). Высокий уровень IgG-антител у 4 детей старше 5 мес и наличие сероконверсии у 5-го ребенка подтверждали их синтез в организме в результате перенесенной ЦМВ-инфекции (ЦМВИ). На момент обследования серологические маркеры первичной ЦМВИ были обнаружены у 4 детей: у 2 одновременно с IgG определялись IgM-специфические антитела, еще у 2 IgG-антитела были низкоавидными [8, 9].

Результаты серологического обследования детей с псевдоретинобластомами и ретинобластомой Примечание. * — число серопозитивных детей.

Хотя 7 из 10 детей с РБ в возрасте до 12 мес также были серопозитивны к ЦМВ, средний уровень IgG-антител в этой группе (2а) был достоверно ниже, чем в группе детей с воспалительными заболеваниями глаз (1,8±1,4 и 3,4±0,13 соответственно; р=0,028). Только у 3 пациентов уровни антител позволяли предположить перенесенную перинатальную ЦМВИ, у 4 определялись остаточные количества материнских антител. Ни в одном случае не были выявлены серологические маркеры активной вирусной инфекции.

IgG-антитела к ВПГ 1-го, 2-го типов и ВЭБ у детей до 1 года (подгруппы 1а, 2а) выявлялись реже, чем к ЦМВ (ВПГ — 3/5 и 4/10; ВЭБ — 1/5 и 1/10 соответственно), и, судя по их уровню, у большинства имели материнское происхождение.

Все дети до 1 года в обеих группах были серонегативны к токсоплазме — одной из наиболее частых причин внутриутробной патологии. Можно предположить, что врожденный токсоплазмоз глаз хорошо диагностируется клинически и редко ошибочно трактуется как РБ.

У детей старше 1 года серологическая картина в обеих группах была более пестрая и отражала происходящее в постнатальный период инфицирование разнообразными возбудителями, при этом существенной разницы в распространенности этих патогенов при псевдоретинобластоме и РБ не было выявлено.

Обращает на себя внимание факт, что у детей старше 1 года с неопухолевой офтальмопатологией частота выявления IgG-антител к ЦМВ была ниже по сравнению с аналогичным показателем в младшей возрастной группе (4 из 10, 5 из 5 соответственно; р>0,05). По-видимому, в группу новорожденных с подозрением на РБ попали дети, перенесшие тяжелую внутриутробную или раннюю постнатальную ЦМВИ, что привело к проявлению клинической симптоматики вскоре после рождения, хотя достаточно часто врожденная ЦМВИ манифестирует к году или позднее.

Ранее мы обнаружили серологические маркеры активности ВЭБ только у детей с РБ [3, 12]. В настоящем исследовании эти показатели также выявлены только у детей с РБ старше 12 мес, однако с увеличением выборки частота их встречаемости снизилась (у 3 из 23 обследованных).

У 3 из 9 детей старше 12 мес с псевдоретинобластомой (подгруппа 1б) диагностирован хориоретинит токсокарозной этиологии (обнаружены антитела к токсокаре в титре 1:200—1:800), с которым часто приходится дифференцировать Р.Б. Однако у 2 из 23 детей аналогичного возраста с подтвержденной РБ (подгруппа 2б) также обнаружены высокие уровни антител к токсокаре, т. е. инфицирование токсокарой не исключает наличие РБ [13, 14].

Заключение

Таким образом, полученные результаты позволяют предположить ведущую роль ЦМВ в развитии внутриутробной или ранней постнатальной патологии глаз, которая клинически у детей 1-го года жизни напоминает РБ. У детей старше 1 года серологическая картина при РБ и псевдоретинобластоме в целом неспецифична, необходим индивидуальный анализ клинико-лабораторных данных в каждом конкретном случае. Однако, несмотря на вышесказанное, необходимо отметить, что активация ВЭБ выявлена только у детей с РБ (3 из 23 случаев), что диктует необходимость продолжения исследования для подтверждения связи наличия РБ с персистенцией активного вируса.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: С.С., Л.К., Г. К., Е.М., Е.Д.

Сбор и обработка материала: Г. К., Е.М.

Статистическая обработка: Г. К.

Написание текста: Г. К., Е.М., Е.Д.

Редактирование: Г. К., Е.М., Е.Д.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Список литературы:

  1. Бровкина А.Ф. Офтальмоонкология. М.: Медицина; 2002.
  2. Саакян С.В. Ретинобластома (клиника, диагностика, лечение). М.: Медицина; 2005. Saakyan SV. Retinoblastoma (clinic, diagnostics, treatment). M.: Meditsina; 2005. (In Russ.)]
  3. Саакян С.В., Мякошина Е.Б., Кричевская Г.И., Слепова О.С. Ретинобластома и «псевдоретинобластома» у детей: клинические, томографические и серологические особенности. Вестник офтальмологии. 2014;1:18-24.
  4. Howard GM, Ellsworth RM. Differential diagnosis of retinoblastoma. A statistical survey of 500 children. I. Relative frequency of the lesions which simulate retinoblastoma. Am J Ophthalmol. 1965;60:610-618. https://doi.org/10.1016/j.ophtha.2012.07.067
  5. Huang S, Rutar T, Bloomer M, et al. Analysis of clinical misdiagnosis in children treated with enucleation. Arch Ophthalmol. 2010;128:1009-1013. https://doi.org/10.1001/archophthalmol.2010.153
  6. Kogan L, Boniuk M. Causes of enucleation in childhood with special reference to pseudogliomas and unsuspected retinoblastoma. Int Ophthalmol Clin. 1962;2:507-524.
  7. Shields CL. Retinoblastoma. Jaypee Brothers Medical Bublishers (P) Ltd; 2012.
  8. Prince HE, Lapé-Nixon M. Role of cytomegalovirus (CMV) IgG avidity testing in diagnosing primary CMV infection during pregnancy. Clin Vaccine Immunol. 2014;21(10):1377-1384. https://doi.org/10.1128/CVI.00487-14
  9. Яцык Г.В., Одинаева Н.Д., Беляева И.А. Цитомегаловирусная инфекция. Практика педиатра. В помощь врачу. 2009;10:5-12.
  10. Кузьмин В.Н. Цитомегаловирусная инфекция у беременных и новорожденных. Лечащий врач. 2001;10(1):5-12.
  11. Анджелов В.О., Катаргина Л.А., Кричевская Г.И. и др. Диагностика и значение оппортунистических герпесвирусных инфекций в этиопатогенезе различных заболеваний глаз. Вестник РАМН. 2003;5:21-23.
  12. Кричевская Г.И., Слепова О.С., Саакян С.В., Мякошина Е.Б., Денисова Е.В. К вопросу о роли инфекций в патогенезе ретинобластомы. Российский офтальмологический журнал. 2013;2:37-41.
  13. Катаргина Л.А., Хватова А.В. Эндогенные увеиты у детей и подростков. М.: Медицина; 2000.
  14. Bertelmann E, Velhagen KH, Pleyer U. Ocular toxocariasis. From biology to therapy. Ophthalmologe. 2007;104(1):35-39. https://doi.org/10.1007/s00347-006-1465-x