Возрастная макулярная дегенерация (ВМД) — прогрессирующее хроническое заболевание. По данным ВОЗ, ВМД — одна из лидирующих причин слепоты населения в возрастной популяции старше 65 лет в большинстве развитых стран мира [1, 2]. Неоваскулярная ВМД (нВМД), ключевой характеристикой которой является патологическая хориоидальная неоваскуляризация (ХНВ) с повреждением мембраны Бруха и ретинального пигментного эпителия, сопровождающаяся экссудацией, геморрагиями, ретинальным отеком, отслойкой пигментного эпителия и формированием рубца, неминуемо ведет к серьезному снижению центрального зрения и его потере [3]. Экспериментальные и клинические данные подтверждают ключевую роль VEGF в развитии хориоидальной неоваскуляризации. Широкое внедрение в лечебную практику ингибиторов ангиогенеза привело к снижению риска потери зрения и слепоты на 46—51% в ряде стран [4, 5], в связи с чем применение анти-VEGF-препаратов правомерно считается первой линией в терапии нВМД.

Несмотря на феноменальный прорыв в лечении неоваскулярной ВМД, доказанный колоссальным клиническим опытом использования ингибиторов ангиогенеза (бевацизумаба (в России не разрешен к применению в офтальмологической практике), ранибизумаба, афлиберцепта) как в мировой, так и отечественной офтальмологической практике, у части пациентов обнаружена плохая чувствительность или ее отсутствие к терапии при стандартном режиме применения [6]. Крупные мультицентровые исследования CATT и IVAN показали явное преимущество в достижении благоприятных функциональных результатов режима ежемесячных инъекций по сравнению с режимом pro re nata («по потребности») [7, 8]. Однако, несмотря на ежемесячные инъекции, у 53,2% пациентов, получавших ранибизумаб, и у 70,9% — бевацизумаб, сохранялась персистенция жидкости по данным ОКТ [9], у 19,7—36,6% — после применения афлиберцепта в течение одного года [7, 9]. Характеристики ответа на введение ингибиторов ангиогенеза, основанные на функциональных и морфологических показателях и подробно описанные в работе W. Amoaku и соавт. [10], оцениваются при первом визите после трех последовательных инъекций. Сохранение субретинальной жидкости (СРЖ), отсутствие полного эффекта от трех загрузочных инъекций ряд авторов уже не относят к характеристикам рефрактерной нВМД. На современном этапе понимания патофизиологических механизмов развития хориоидальной неоваскуляризации (ХНВ) актуальным является определение границ рефрактерности нВМД и того минимального количества инъекций ингибиторов ангиогенеза, после выполнения которых персистирующая ретинальная эксссудация может быть трактована как рефрактерная ВМД и служить показанием для прекращения терапии или перевода на другой препарат [11, 12]. Отсутствие ожидаемого эффекта, по мнению Sh. Yang и соавторов, в большинстве случаев связано с ошибочной диагностикой и наличием ряда клинических факторов, являющихся прогностически неблагоприятными для достижения хорошего и быстрого ответа на проводимое лечение [6]. Одним из таких заведомо неблагоприятных факторов в отношении быстрого эффекта терапии ингибиторами ангиогенеза, по мнению U. Chakravarthy и соавт. (2012), D. Martin и соавт. (2012) [10, 13, 14], является васкуляризированная отслойка пигментного эпителия сетчатки (ОПЭС).

Цель настоящего исследования — изучение влияния прогностических факторов на динамику функционального и морфологического ответов после проведения антиангиогенной терапии у пациентов с нВМД.

Все процедуры проводились в соответствии с Хельсинской декларацией на основании подписанного пациентом информированного добровольного согласия.

На первом этапе был проведен ретроспективный анализ результатов антиангиогенной терапии 1020 пациентов с нВМД с оценкой доли пациентов с положительным ответом и его отсутствием согласно заранее определенным критериям с выделением возможных причин недостаточной эффективности терапии и места ОПЭС среди этих причин. На следующем этапе была выделена группа пациентов с ОПЭС и в сравнительном аспекте с данными пациентов без ОПЭС проведен анализ функциональных и морфологических показателей исходно и в динамике.

Проанализированы результаты лечения 1020 пациентов с установленным диагнозом нВМД. Из них 678 (66,5%) женщин и 342 (33,5%) мужчины, средний возраст составил 73,4±6,6 года. Для определения влияния ОПЭС на эффективность антиангиогенной терапии мы выделили группу из 100 пациентов (100 глаз) (48 (48%) мужчин и 62 (62%) женщины) с ОПЭС на фоне ХНВ вследствие ВМД, средний возраст которых составил 71,1±8,5 года. На основании анализа результатов оптической когерентной томографии (ОКТ) все пациенты разделены на 2 подгруппы: в 1-ю подгруппу (50 глаз) вошли пациенты с наличием ОПЭС (средний возраст 73,06±9,3 года, длительность заболевания 6,7±3,55 года), во 2-ю (50 глаз) — без ОПЭС (средний возраст 69,2±7,3 года, длительность заболевания 7,3±4,2 года).

Критерием включения в исследование было наличие нВМД, определяемой при клинической биомикроскопии с подтверждением по ОКТ и флюоресцентной ангиографии (ФАГ). Макулярная область была отсканирована в вертикальном и горизонтальном меридианах с помощью 5-линейного растра, центрированного через фовеа в бескрасном цвете. Фовеолярная толщина сетчатки определялась автоматически как средняя толщина сетчатки в пределах окружности диаметром 500 мкм, центрированной в фовеа с помощью ОКТ (Cirrus HD-OCT, «Humphrey Zeiss», Inc). Высоту ОПЭС измеряли как вертикальную дистанцию от мембраны Бруха до ПЭС на уровне наибольшего выстояния. Наибольший горизонтальный диаметр ОПЭС измеряли как размер максимального расстояния от края до края выстояния. У всех пациентов проводили ФАГ (Topcon, 50 DX, Япония). Дополнительное диагностическое обследование, направленное на выявление полипоидной хориоидальной васкулопатии (ПХВ) или ретинальной ангиоматозной пролиферации (РАП), включало проведение ангиографии с индоцианином зеленым (АГИЗ) (Topcon, 50 DX, Япония) у пациентов с отсутствием ответа на 3 последовательные ежемесячные инъекции.

На основании данных ОКТ и ФАГ было выделено 4 типа ОПЭС: cерозная, фиброваскулярная, геморрагическая и смешанная. Серозная ОПЭС определялась по накоплению флюоресцеина в проекции ОПЭС в ранней фазе с последующим появлением циркулярной зоны неравномерного и усиливающегося гиперфлюоресцентного просачивания по краю ОПЭС, соответствующему ХНВ. При ОКТ определялись гиперрефлективные структуры под ОПЭС, представляющие собой ХНВ и частично заполняющие зону под отслойкой [15]. Фиброваскулярная ОПЭС со скрытой ХНВ определялась по неравномерной гиперфлюоресценции и просачиванию флюоресцеина в более поздние фазы ФАГ. При этом зона под ОПЭС выглядела при ОКТ практически полностью заполненной субретинальной неоваскулярной мембраной [20]. Геморрагическая ОПЭС определялась при неравномерной гиперфлюоресценции, обусловленной скрытой ХНВ, с блоком флюоресценции в зоне кровоизлияния в ранние фазы и поздней диффузии красителя на фоне блока флюоресценции в поздние фазы. Смешанная ОПЭС представляла собой сочетание вышеописанных типов ОПЭС.

Критериями исключения из исследования были диабетическая ретинопатия, активная неоваскуляризация на периферии сетчатки и в переднем отрезке глаза, лазеркоагуляция и медикаментозная интравитреальная терапия в анамнезе, предразрывы ПЭС, географическая атрофия, полипоидная хориоидальная васкулопатия, хирургические вмешательства на стекловидном теле, наличие таких сопутствующих офтальмологических заболеваний, как глаукома, увеиты и другие, а также патология витреомакулярного интерфейса с тракционным компонентом и витреомакулярной адгезией. При наличии ВМД обоих глаз в исследование включался только один с более выраженными изменениями.

Все пациенты получали инъекции ранибизумаба 0,05 мл (0,5 мг) по стандартному методу в условиях операционной эндовитреально после местной эпибульбарной анестезии раствором алкаина («Alcon», США) через иглу 27 G в 3 мм от лимба. Выполнялись последовательно три инъекции с интервалом 4 нед, последующая терапия — «по потребности» (pro re nata): необходимое количество инъекций определялось по данным ОКТ в зависимости от получаемого морфологического эффекта резорбции отека. Ответ на терапию оценивали после трех «загрузочных» инъекций. Достижение морфологического эффекта определяли как уменьшение центральной толщины сетчатки (ЦТС) на 25% и более, а также исчезновение или уменьшение СРЖ и интраретинальных кист (ИРК). Отсутствие ответа на терапию устанавливали при отсутствии уменьшения ЦТС и/или улучшения максимально корригированной остроты зрения (МКОЗ). В период наблюдения оценивали начальную и финальную остроту зрения, начальную и финальную ЦТС, изменение высоты и наибольший линейный диаметр ОПЭ на фоне лечения. Кроме того, дополнительно исследовали динамику уменьшения ИРК и уровня СРЖ. Для обработки полученных данных были использованы пакеты программ OfficeStd. 2007 (Excel 2007) и Statistica 6.0. Значимость различия между показателями групп оценивали непараметрическими методами — при помощи U-критерия Манна—Уитни. Статистические взаимосвязи изучали путем расчета коэффициентов корреляции Спирмена (r). Статистические гипотезы проверяли при критическом уровне значимости, равном 0,05, т. е. различие считалось статистически достоверным при уровне значимости меньше 0,05.

При анализе общей группы пациентов с нВМД из 1020 человек (1020 глаз), получавших терапию ранибизумабом, положительный клинический ответ был достигнут у 900 (88,23%). У 120 (11,77%) пациентов ответа на 3 последовательные «загрузочные» инъекции не было. Среднее количество инъекций составило 5,6±3,12. В группе, в которой был достигнут ответ на терапию, среднее повышение МКОЗ было 0,26±0,21 — с исходной 0,33±0,22 до финальной 0,59±0,24. ЦТС уменьшилась с 359±34 до 228±56 мкм (на 131 мкм). При анализе потенциальных причин, связанных с отсутствием ответа на терапию, при дополнительном диагностическом исследовании (АГИЗ) у 43 (36%) пациентов была диагностирована ПХВ или РАП. У 77 (64%) человек исходно определялась выраженная фиброваскулярная ОПЭ. В группе положительного ответа у 405 (45%) пациентов диагностирована ОПЭС; распределение ОПЭС по типу представлено в табл. 1.

Характеристика выделенных для анализа подгрупп пациентов с нВМД и ОПЭС (1-я подгруппа) и нВМД без ОПЭС (2-я подгруппа) представлена в табл. 2.

Исходная МКОЗ у всех пациентов с нВМД составляла 0,236±0,19, а финальная МКОЗ была значимо выше — 0,57±0,28 (р<0,05). Показатели ЦТС до начала терапии достоверно не отличались в обеих подгруппах и составляли соответственно 357±81,7 и 355,4±81,7 мкм. При этом исходная МКОЗ была статистически значимо (р<0,05), в 2 раза, выше у пациентов без ОПЭС по сравнению с аналогичным показателем у пациентов с ОПЭС, данное различие уменьшилось к окончанию периода наблюдения — финальная МКОЗ у пациентов без ОПЭС была выше только на 1 строку. Исходная и финальная МКОЗ, а также МКОЗ и толщина сетчатки после трех инъекций различались статистически значимо (р<0,05). Динамика показателей остроты зрения и толщины сетчатки в соответствии с количеством выполненных инъекций в обеих подгруппах представлена в табл. 3.

Среднее количество инъекций у всех пациентов независимо от наличия ОПЭС составило 4,6±2,2, при этом 3 инъекции получили все пациенты, 4 инъекции — 45 (45%) человек, 5 инъекций — 42 (42%) человека, 6 инъекций — 25 (25%), 8 инъекций — 11 (11%), 10 инъекций — 6 (6%), 12 инъекций — 1 (1%). Среднее количество инъекций у пациентов с ОПЭС составило 5,7±2,5, что было значимо (р<0,05) выше, чем у пациентов без ОПЭС — 3,5±1,2 инъекции. При анализе визофункциональных показателей обращает на себя внимание тот факт, что после трех стандартных «загрузочных» инъекций острота зрения во 2-й подгруппе составила 0,55±0,28, ЦТС — 261,4±31,4 и у 40 пациентов получена максимальная резорбция жидкости и восстановление морфологических параметров сетчатки, на основании чего данные пациенты были переведены на режим pro re nata. Ответ на «загрузочные» инъекции в 1-й подгруппе отличался: аналогичного эффекта достигли только 15 пациентов, острота зрения составила 0,33±0,19, ЦТС — 285,6±54,6 мкм, у 35 пациентов продолжено лечение. Корреляционный анализ подтвердил, что острота зрения тесно взаимосвязана с наличием ОПЭС (r=–0,61, р<0,05) и она тем ниже, чем выше отслойка. Обращает на себя внимание тот факт, что после 4-й инъекции достигнуто наиболее значимое повышение МКОЗ и значимое уменьшение ЦТС. Морфологическая динамика параметров ОПЭС на фоне лечения представлена в табл. 4.

Наряду с ЦТС и динамикой высоты ОПЭС оценивали и другие анатомические параметры — наличие СРЖ и ИРК. Исходно наличие СРЖ в обеих подгруппах достоверно не различалось и было диагностировано у 31 (62%) человека в 1-й подгруппе и у 29 (58%) человек — во 2-й, но после 3-й инъекции определялось только у 2 (4%) пациентов из подгруппы без ОПЭС и у 11 (22%) — на фоне ОПЭС. Разрешения СРЖ удалось достигнуть у всех пациентов после 4-й инъекции. ИРК определялись у 41 пациента до начала терапии (чаще в подгруппе с ОПЭС большинства пациентов после 3—4-й инъекции.

При оценке взаимосвязи финальной остроты зрения как с исходными анатомическими и функциональными показателями, так и с их изменением на фоне терапии пациентов с ОПЭС установлена прочная корреляция между финальной и исходной МКОЗ (r=0,59, р<0,05), а также с МКОЗ после 4-й инъекции (r=0,84, р<0,05) (см. рисунок).

Кроме того, были выявлены достоверные корреляции между финальной МКОЗ и исходной толщиной сетчатки (r=0,60, р<0,05).

Таким образом, эффективность ставшей сегодня стандартом антиангиогенной терапии нВМД не вызывает сомнений. Эра широкого внедрения интравитреального введения ранибизумаба не только значимо улучшила визофункциональные результаты лечения, но и привела к принципиальному изменению прогноза течения этого грозного инвалидизирующего заболевания.

По данным проведенного нами ретроспективного анализа, положительный эффект антиангиогенной терапии с уменьшением ЦТС на 25% и более, исчезновением или уменьшением СРЖ и ИРК и улучшением МКОЗ был достигнут у большинства (900 (88,23%) из 1020) пациентов.

Вариабельность выраженности ответа у разных пациентов и различие в скорости резорбции СРЖ, по мнению ряда исследователей, определяется совокупностью ряда факторов: генетическими, демографическими, но в большей степени клиническими характеристиками (наличие и тип ОПЭС, выраженность и протяженность субретинальной неоваскулярной мембраны, наличие геморрагического компонента, состояние нейросенсорной сетчатки) [6, 7].

Данные проспективных рандомизированных клинических исследований MARINA, ANCHOR, PRONTO показали статистически значимое повышение остроты зрения на 7,2 и 11,3 буквы после 12 мес ежемесячного применения 0,5 мг ранибизумаба [16, 17]. Однако отдельный анализ пациентов с ОПЭС в этих и целом ряде других исследований не проводился. Полагают, что около 10% всех пациентов с ВМД имеют васкуляризированную ОПЭС [7, 8]. У больных с нВМД ее частота существенно возрастает. Так, по результатам многоцентрового рандомизированного исследования HARBOR, исходная ОПЭС была диагностирована у 54,5% пациентов. Оказалось, что через 2 года терапии ранибизумабом в дозе 0,5 мг в режиме «по потребности» было достигнуто сходное улучшение МКОЗ у пациентов с ОПЭС (+8,4 буквы) и без ОПЭС (+7,9 буквы) при сопоставимом количестве инъекций — 14 и 12,5 соответственно. Полное разрешение ОПЭС к окончанию наблюдения достигалось у 53,2% больных, получавших ежемесячные инъекции, и у 44,5% пациентов, которым инъекции выполняли в режиме «по потребности» [18]. По полученным нами данным, положительный эффект — отсутствие ОПЭС — достигнут после 4 инъекций у 25% пациентов, после 5 инъекций — у 66%, а после 6 инъекций — у 88%. При этом повышение остроты зрения достигнуто в 78% случаев с ОПЭС, что согласуется с данными ряда авторов [19].

В нашем исследовании наличие отслойки ретинального пигментного эпителия, интра- и субретинальной жидкости рассматривались как прогностически неблагоприятные факторы, влияющие на остроту зрения. Наличие ОПЭС достоверно снижало визофункциональные результаты и эффективность терапии после трех стандартных инъекций по сравнению с показателями пациентов без ОПЭС. Кроме того, больным с ОПЭС требовалось большее количество дополнительных ежемесячных инъекций для достижения остроты зрения, сопоставимой с таковой у лиц без ОПЭС. Причинами медленного ответа или его отсутствия могут быть как тип, так и большая высота ОПЭС, ее протяженность, выраженная деструкция слоя фоторецепторов и внутренней пограничной мембраны.

Терапия серозной ОПЭС сопровождается более быстрым и значимым анатомическим улучшением, чем фиброваскулярной и смешанной, поскольку имеет больший механический потенциал для резорбции жидкости по сравнению с указанными типами, при которых неоваскулярная мембрана может быть механическим препятствием для более быстрого восстановления анатомических параметров при, например, фиброваскулярной ОПЭС [15]. По данным C. Clemens, полное прилегание серозной ОПЭС отмечается в 30% случаев на фоне ежемесячных инъекций [20], а полная абсорбция СРЖ — в 70% наблюдений после трех инъекций, что подтверждается данными и других авторов [21, 22]. В ряде исследований наиболее выраженное уменьшение высоты ОПЭС достигалось между 1-й и 2-й инъекцией [ 23], в то время как, по нашим данным, после 1-й инъекции снижение высоты отслойки было незначительным и только после 3-й и 4-й инъекций достигнут достоверно значимый анатомический результат. Серозная ОПЭС, хотя и требовала большего количества инъекций по сравнению с количеством в контрольной группе, была наиболее благоприятной формой; все 35 (100%) пациентов с диагностированной серозной ОПЭС закончили лечение после 4-й инъекции, т. е. были переведены на режим «по потребности». В группе пациентов со смешанной ОПЭС положительный морфологический эффект достигнут в 5 глазах (72%), а в 2 глазах (28%) эффект не получен даже после 6 инъекций, что, очевидно, имело анатомические и морфологические предпосылки и незначительное повышение МКОЗ было все же достигнуто в 45% наблюдений. Геморрагическая ОПЭС потребовала самого большого количества инъекций — 8,23±0,19; повышение МКОЗ достигнуто в 67% случаев при морфологическом восстановлении у 66% пациентов.

Корреляционный анализ продемонстрировал, что функциональные результаты терапии при нВМД, сопровождающейся ОПЭС, могут зависеть не только от исходных значений остроты зрения и толщины сетчатки. Показателем, взаимосвязанным с исходом терапии, являлась МКОЗ после 4 инъекций, что может указывать на «отсроченный» эффект лечения при ОПЭС. Действительно, максимальный прирост МКОЗ на протяжении терапии наблюдался после 1-й (+0,14) и 4-й (+0,1) инъекций по сравнению с предыдущим показателем (см. табл. 2). Кроме того, полученные данные указывают на целесообразность соблюдения режима терапии с ежемесячными инъекциями на старте до достижения визофункционального результата.

Принятый стандарт трех «загрузочных» инъекций при наличии отягощающих прогностических факторов не может считаться достаточным для получения полного морфологического и функционального результата, при этом большинство пациентов требуют частых повторных инъекций длительное время. Так, в исследовании Seven—Up показано, что МКОЗ постепенно снижается в течение продолжительного последовательного лечения в режиме pro re nata после успешных результатов MARINA и ANCHOR [24].

Клинический опыт показал, что анти-VEGF терапия — длительный и непрерывный процесс. Полученные нами данные относительно повышения МКОЗ и лучшего морфологического эффекта после 4—5-й инъекции являются дополнительным доказательством чувствительности и эффективности препарата.

Многие авторы отмечают вариабельность ответа, обусловленную индивидуальной чувствительностью к анти-VEGF-терапии нВМД, ассоциированной с ОПЭС, и вместе с тем функциональный и анатомический эффект лечения в режиме pro re nata [20, 23]. Таким образом, необходим индивидуальный подход в каждом конкретном клиническом случае. Четкое соблюдение ежемесячного режима наблюдения после трех «загрузочных» инъекций до получения морфологического результата является оптимальным при отсутствии должного эффекта лечения нВМД на фоне имеющихся предикторов, в частности ОПЭС. Оценка наличия ответа и его типа определяет режим терапии и необходимость проведения дополнительных диагностических исследований для подтверждения диагноза и исключения заведомо менее чувствительных форм неоваскулярных заболеваний сетчатки, требующих комбинированного лечения или замены ингибитора ангиогенеза. При этом положительная морфологическая динамика не всегда определяет повышение МКОЗ, но является позитивным моментом в плане профилактики дальнейшего прогрессирования и потери остаточных зрительных функций.

1. Антиангиогенная терапия — длительный и непрерывный процесс, требующий ежемесячного мониторинга МКОЗ, ОКТ, ФАГ.

2. Для определения чувствительности к препарату и получения функционального и морфологического ответов необходимо выполнение не менее трех «загрузочных» доз.

3. При отсутствии должного эффекта от лечения при наличии предикторов резистентности количество загрузочных доз может быть выше (не менее 5—6).

4. Отслойка ПЭС у пациентов с нВМД является неблагоприятным фактором, ассоциированным с достоверно более низкой исходной остротой зрения и требующим тщательного мониторинга и последовательных инъекций до переключения на режим «по потребности».

5. Положительная морфологическая динамика не всегда определяет повышение МКОЗ, но является позитивным фактором в отношении профилактики дальнейшего прогрессирования и потери остаточных зрительных функций.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: А.Ф.

Статистическая обработка данных: А.Ф., М.Т., Г. П.

Написание текста: А.Ф., Н.Ч., М.В.

Редактирование: А.Ф., Н.Ч., М.Т., И.С., Г. П.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Сведения об авторах

Фурсова Анжелла Жановна — д-р мед. наук, зав. офтальмологическим отделением

e-mail: anzhellafursova@yandex.ru

http://orcid.org/0000-0001-6311-5452