Термин «дистрофия» (др.-греч. dystrophe, от dys… — приставка, означающая затруднение, нарушение + trophe — питание) был впервые использован в медицине в 1884 г. для описания болезней мышц Вильгельмом Эрбом [1]. Уже через 6 лет Артур Греноу применил этот термин для описания характерных поражений роговицы у двух пациентов с зернистой и пятнистой дистрофией [2]. Несколько позже Байбер и Фукс выявляют и другие дистрофические изменения в роговой оболочке, предполагая, что патологические процессы являются следствием недостатка питательных веществ, гормонов, кровоснабжения и иннервации [3, 4].

В современной офтальмологии термин «дистрофия роговицы» используется для обозначения группы наследственных заболеваний роговицы, обычно имеющих аутосомно-доминантный тип наследования, двусторонних, симметричных, медленно прогрессирующих, первично поражающих один слой роговицы, не имеющих отношения к внешним воздействиям или системным факторам [5—7].

Дистрофии, как правило, начинаются в молодом возрасте, в первое—второе десятилетие жизни, при этом могут долгое время не иметь клинических проявлений. Дистрофии роговицы можно классифицировать по генетическим нарушениям, гистологическим и биохимическим изменениям, в соотвествии с локализацией в анатомически выделяемых слоях роговицы, по степени тяжести течения.

Большинство дистрофий роговицы диагностируются по клиническим признакам, таким как сроки манифестации, двустороннее проявление, характерный вид и глубина помутнений, незаинтересованность лимбальной зоны, отсутствие симптомов воспаления. Но необходимо учитывать, что при разных фенотипах одной и той же дистрофии клинические проявления могут широко варьировать. Кроме того, наличие вторичных изменений, таких как рубцы, дегенерация, васкуляризация, может маскировать клинические признаки дистрофии, тем самым создавая диагностические трудности [8—10]. Дистрофии роговицы, представляющие собой характерные диффузные помутнения различной формы и локализации, часто сочетающиеся с болевым синдромом за счет рецидивирующих эрозий эпителия, могут быть приняты за вирусную или бактериальную инфильтрацию роговой оболочки глаза, в результате чего назначается неадекватная терапия. Для того чтобы избежать ошибок, необходим осмотр роговицы контрлатерального глаза в прямом и непрямом освещении. Наличие характерного помутнения роговой оболочки контрлатерального глаза может быть признаком ее дистрофии и исключать воспаление. С другой стороны, ряд инфекционно-воспалительных процессов и рубцов могут быть причиной вторичных дегенеративных нарушений, которые клинически напоминают дистрофии роговицы [8].

Развитие генотипического анализа способствовало значительному прогрессу в изучении дистрофий роговицы. Генетическая характеристика дистрофий роговицы показала их как генетическую, так и фенотипическую гетерогенность, т. е. различные гены могут быть ответственны за один фенотип дистрофии. В то же время один ген (TGFBI) вызывает различные аллельные фенотипы дистрофий [7].

Учитывая объем знаний, накопленный о дистрофиях за последние десятилетия, развитие генетического анализа, назревшую необходимость создать общепринятую классификацию, в 2005 г. был учрежден Международный комитет по классификации дистрофий роговицы, куда вошли ведущие офтальмологи, генетики, морфологи со всего мира, изучающие данную проблему. Созданный комитет должен был разработать классификацию дистрофий роговицы, которая отражала бы современные клинические, гистологические и генетические знания, которую можно было бы легко адаптировать к получаемым сведениям при обнаружении новых генов и мутаций, и для простоты использования она соответствовала бы наиболее распространенной «анатомической» классификации. В 2008 г. в результате долгой и кропотливой работы такая классификация была создана и опубликована [6].

В новой номенклатуре каждая позиция по определенной дистрофии представляла собой краткое резюме имеющихся генетических, клинических и морфологических данных. Кроме того, каждой дистрофии была присвоена цифровая категория от 1 до 4 в зависимости от степени доказанности ее существования как отдельной нозологической единицы.

Категория 1 — это четко определенная дистрофия роговицы, в которой ген был картирован, были определены специфические мутации.

Категория 2 — это четко определенная дистрофия роговицы, при который были картированы 1 или более определенные хромосомные локусы, но ген (ы) еще предстоит определить.

Категория 3 — это четко определенная дистрофия роговицы, при которой поражение еще не было картировано в хромосомном локусе.

Категория 4 предназначается для предполагаемых новых или ранее известных дистрофий роговицы, у которых генная карта не изучена.

В 2015 г. классификация была несколько модифицирована, опубликована ее 2-я редакция, которая приведена ниже [7].

1. Дистрофии базальной мембраны эпителия — К1.

2. Дистрофия эпителиальной рецидивирующей эрозии — К3.

3. Субэпителиальная мукоидная дистрофия — К4.

4. Дистрофия роговицы Месманна — К1.

5. Эпителиальная дистрофия роговицы Лиша — К2.

6. Студенистая каплевидная дистрофия — К1.

1. Дистрофия Рейс—Буклерса — К1.

2. Дистрофия роговицы Тиля—Бенке — К1.

3. Решетчатая дистрофия роговицы, тип 1 — К1.

4. Гранулярная дистрофия роговицы, тип 1 — К1.

5. Гранулярная дистрофия роговицы, тип 2 — К1.

1. Пятнистая дистрофия роговицы — К1.

2. Дистрофия роговицы Шнайдера — К1.

3. Врожденная стромальная дистрофия роговицы — К1.

4. Крапчатая дистрофия роговицы — К1.

5. Задняя аморфная дистрофия роговицы — К3.

6. Центральная облаковидная дистрофия Франко — К4.

7. Пре-десцеметова дистрофия роговицы — К4.

1. Эндотелиальная дистрофия роговицы Фукса — К1, К2, К3.

2. Задняя полиморфная дистрофия роговицы — К1 или К2.

3. Врожденная эндотелиальная дистрофия — К1.

4. X-связанная эндотелиальная дистрофия роговицы — К2.

Далее приводятся данные о наиболее распространенных в офтальмологической практике и клинически значимых дистрофиях роговицы.

Дистрофия эпителиальной базальной мембраны (ДЭБМ) — одна из часто встречающихся дистрофий. Хотя она включена в представленную классификацию и поражает один слой роговицы, что типично для дистрофических поражений, только небольшое число случаев имеет доказанное наследование — ген TGFBI (transforming growth factor beta-induced), локус 5q31 [7, 11]. В большинстве наблюдений состояние считают специфической реакцией роговицы на внешние воздействия, т. е. дегенерацией, которая обусловлена аномальным восстановлением, созреванием и формированием базальной мембраны, приводящим к образованию патологических комплексов адгезии и ослабленному прикреплению эпителия к строме [7, 12]. Дистрофия встречается у 2% в популяции, чаще у женщин. При биомикроскопии в эпителиальном слое роговицы выявляются сероватые включения, тонкие линии, микрокисты. Эти образования формируют различные типы рисунка в субэпителиальном слое — точечные и микрокистные изменения, географический рисунок, рисунок «отпечатка пальца», «булыжной мостовой» (рис. 1).

Дистрофия Рейс—Буклера — аутосомно-доминантная (ген TGFBI, локус 5q31), билатеральная, центральная дистрофия роговицы с первичным поражением боуменового слоя, начальные признаки которой появляются в первые годы жизни в виде поверхностных линейных и кольцевидных сероватых помутнений, сопровождающихся рецидивирующими эрозиями с выраженным болевым компонентом. К 20—30 годам помутнения прогрессируют, сливаются между собой, сохраняя характерный географический рисунок, распространяясь на среднюю периферию и глубже в строму, развивается диффузное стромальное неинтенсивное помутнение (хейз) [15, 16]. Частота эрозий с возрастом заметно уменьшается, ухудшается острота зрения из-за прогрессирования помутнений и неправильного астигматизма. Снижение остроты зрения при этой дистрофии более выражено, чем при сходной дистрофии Тиля—Бенке, из-за большего нарушения регулярности передней поверхности роговой оболочки глаза [7, 17]. При гистологическом исследовании видно, что эпителиальный слой теряет регулярную архитектонику, местами утолщен, повторяет измененный рельеф подлежащей соединительной ткани. Местами отсутствует базальная мембрана эпителия. Боуменов слой замещается листовидной фиброцеллюлярной соединительной тканью с зернистыми отложениями, которая в развитой стадии заболевания распространяется в передние слои стромы [7, 17, 18].

Для стромальных и ряда эпителиально-стромальных дистрофий характерным является отложение патологических веществ между коллагеновыми фибриллами или в кератоцитах. Это могут быть как нормальные метаболиты, представленные в избыточном количестве, как гликозамингликаны при макулярной дистрофии, так и вещества, не встречающиеся в роговой оболочке в норме (амилоид, холестерол, гиалин) [8, 17].

Зернистая дистрофия роговицы, тип 1 (классическая) имеет аутосомно-доминантный тип наследования (ген TGFBI, локус 5q31), билатеральная, симметричная. Заболевание проявляется в первую декаду жизни. Осмотр за щелевой лампой выявляет хорошо видимые гранулы, которые кажутся белыми при прямом освещении. При ретроиллюминации эти гранулы состоят из чрезвычайно мелких, полупрозрачных точек, выглядят как вакуоли, стеклянные осколки или измельченные крошки. Помутнения не захватывают лимбальную зону (рис. 2).

Зернистая дистрофия роговицы, тип 2, считается комбинированной — зернисто-решетчатой. Также часто именуется дистрофией роговицы Авеллино по местности, где проживала семья, страдавшая таким заболеванием. Имеет аутосомно-доминантный тип наследования (ген TGFBI, локус 5q31). По данным световой микроскопии помутнения роговицы простираются от базального эпителия до глубокой стромы. Помимо типичных для зернистой дистрофии 1-го типа гиалиновых отложений, в строме присутствует амилоид [5]. Заболевание начинается в первой декаде жизни, но выявляется чаще в подростковом возрасте или в ранней зрелости. Начальными признаками дистрофии, которые выявляются под щелевой лампой, считаются поверхностные стромальные крошечные белесые точки. На следующем этапе между поверхностной и средней стромой появляются кольцевидные или в форме снежинки помутнения. У некоторых пациентов в более глубоких слоях также имеют место решетчатые линии. Как правило, эти линии расположены глубже, чем стромальные помутнения в виде снежинок. На заключительном этапе полупрозрачные плоские крошковидные помутнения, расположенные поверхностно, могут сливаться между собой. У некоторых пациентов проявления дистрофии ограничиваются только множеством белых точек. Пациенты с зернистой дистрофией 2-го типа имеют меньше помутнений, чем лица с зернистой дистрофией 1-го типа. Острота зрения уменьшается с возрастом, так как постепенно вовлекается центральная зона. При эрозиях, которые, как правило, не имеют тяжелого течения, возникают болевые ощущения [6, 17, 19]. Заболевание прогрессирует медленно, несколько быстрее при гомозиготной форме.

Решетчатая дистрофия роговицы, тип 1, считается классической решетчатой дистрофией роговицы, имеет аутосомно-доминантный тип наследования (ген TGFBI, локус 5q31). При гистологическом исследовании выявляются отложения амилоидного вещества в строме, которые нарушают ламеллярную архитектонику роговицы. Также могут отмечаться эпителиальная атрофия и дегенеративные нарушения базальных эпителиальных клеток, очаговое истончение или отсутствие слоя Боумена [5]. При биомикроскопии уже к концу первого десятилетия жизни видны тонкие ветвящиеся, отражающие свет линии и/или субэпителиальные беловатые овальные точки. Линии появляются в центре достаточно поверхностно, распространяясь на периферию и в глубь роговой оболочки глаза, но оставляя периферию, десцеметову мембрану и эндотелий интактными (рис. 3).

Решетчатая дистрофия роговицы, тип 2, была внесена в первую редакцию современной классификации лишь условно, исключена из второй, не считается дистрофией роговицы как таковой, а является глазным проявлением семейного амилоидоза. Сопровождается краниальной нейропатией, проявляющейся как лицевой парез, бульбарный паралич, периферической полинейропатией. При биомикроскопии изменения сходны с таковыми при типе 1. Чувствительность роговицы снижена или отсутствует. Острота зрения сохраняется достаточно высокой длительное время, так как дистрофия прогрессирует от периферии к центру роговицы. Развивается симптоматика синдрома сухого глаза. В пожилом возрасте могут возникать рецидивирующие эрозии роговицы. Течение заболевания медленно прогрессирующее. У большинства может не быть серьезных нарушений до седьмого десятилетия. Существует повышенный риск открытоугольной глаукомы [6, 7].

Макулярная (пятнистая) дистрофия роговицы. Имеет аутосомно-рецессивный тип наследования, ген CHST6 (сarbohydrate sulfotransferase 6 gene), локус 16q22.

Морфологические изменения связаны с избыточным отложением в строме, эндотелии и десцеметовой мембране внутриклеточно и внеклеточно гликозаминогликанов. Заболевание проявляется в детском возрасте диффузным помутнением стромы, распространяющимся до лимба; позже обнаруживаются поверхностные центральные проминирующие неправильной формы белесые помутнения в виде пятен (рис. 4).

Дистрофия роговицы Шнайдера имеет аутосомно-доминантный тип наследования, ген UBIAD1 (UbiA prenyltransferase domain containing 1), локус 1p36. Морфологически в базальных клетках эпителия, слое Боумена, строме выявляются аномальные отложения внутри- и внеклеточных этерифицированных и неэтерифицированных фосфолипидов и холестерина [8, 17]. Диагноз ставится обычно во втором или третьем десятилетии при кристаллической форме (рис. 5),

Эндотелиальная дистрофия роговицы Фукса (ЭДРФ) — одна из часто встречающихся дистрофий [4, 23]. Наследование в большинстве случаев проследить не удается. При ранней форме выделен ген COL8A2, локус 1p34.3—p32, при поздней — найдена ассоциация с различными локусами — 13pter-q12.13 (ЭДРФ2), 18q21.2-q21.3 (ЭДРФ3), 20p13-p12 (ЭДРФ4), 5q33.1-q35.2 (ЭДРФ5), 10p11.2 (ЭДРФ6), 9p24.1-p22.1 (ЭДРФ7) и 15q25 (ЭДРФ8) [7]. При световой микроскопии выявляется характерное утолщение десцеметовой мембраны. Патологически измененные эндотелиальные клетки вырабатывают гиалиновые наросты — гутты — на утолщенной десцеметовой мембране. Гутты погружаются в мембрану, сливаются между собой. Часть эндотелиальных клеток гибнет, оставшиеся увеличиваются по площади, теряют гексагональность. При отеке роговицы значительно нарушается ламеллярная архитектоника стромальных волокон [8, 24]. Случаи без явного наследования проявляются на пятом десятке лет. Варианты с ранним началом — на первом—третьем десятилетии [6]. Заболевание в процессе развития проходит стадии от «cornea guttata» до субэпителиального фиброза с васкуляризацией. На стадии «cornea guttata» при биомикроскопии на уровне десцеметовой мембраны просматриваются центральные изменения в виде «битой металлической крошки» или «шагреневой кожи» с или без «напыления» пигмента (рис. 6).

При задней полиморфной дистрофии (ЗПД) тип наследования аутосомно-доминантный, выявлены различные локусы: для ЗПД1 — 20p11.2-q11.2; ЗПД2 — 1p34.3-p32.3; ЗПД3 — 10p11.22. Ген для ЗПД1 не выделен, для ЗПД2 — COL8A2, ЗПД3 — ZEB1. Морфологически на задней поверхности десцеметовой мембраны выявляются патологические слои коллагена с локальными веретенообразными или узелковыми разрастаниями. Среди эндотелия определяются участки многослойных эпителиоподобных клеток с микроворсинками и десмосомами [8, 24]. Заболевание проявляется часто асимметричными поражениями различной формы в глубоких слоях роговицы, включая узелковые, везикулезные (изолированные, в группах или сливные) и блистероподобные. Помутнения могут иметь вид «железнодорожных путей» и очаговых серых участков на уровне десцеметовой мембраны. Стромальный и эпителиальный отек из-за эндотелиальной декомпенсации развивается редко. Изменения в эндотелии часто не прогрессируют годами. Возможны медленное прогрессирование полиморфных везикул и утолщение десцеметовой мембраны на протяжении многих лет. Периферические иридокорнеальные сращения встречаются в 25% случаев. Примерно в 15% наблюдений уровень внутриглазного давления повышен [26]. Эндотелиальные изменения часто протекают бессимптомно. Редко имеется значительное прогрессирующие снижение остроты зрения в результате стромальных помутнений [6, 24, 27].

Лечение. Эффективной патогенетической терапии на современном этапе развития медицины не существует. Симптоматическое местное лечение направлено на купирование нарушений передней поверхности роговицы и уменьшение ее отека при тех дистрофиях, где он имеет место. Для этого применяются любриканты, препараты, способствующие регенерации, мягкие контактные линзы, гипертонические растворы [12]. Перспективным представляется использование современных инновационных слезозаменителей, одним из представителей которых является катионорм (Santen), созданный по технологии Novasorb на основе катионной эмульсии. Препарат эффективно восстанавливает слезную пленку, во многом воспроизводит физиологию естественной слезы, не содержит консервантов, что позволяет применять его длительное время без побочных эффектов.

Хирургическое лечение может включать абразивные вмешательства на передней поверхности роговицы для улучшения адгезии эпителиального слоя к глубжележащим слоям и отчасти для уменьшения ее иррегулярности. ФТК является эффективным методом при удалении помутнений передних слоев роговой оболочки на фоне поверхностных и некоторых видов стромальных дистрофий. Кроме того, при выполнении ФТК удается устранить иррегулярный астигматизм и улучшить адгезию эпителия. При рецидивах заболевания процедуру можно повторять несколько раз. При глубоких помутнениях, существенно снижающих остроту зрения, методом выбора является кератопластика. При относительно изолированном поражении слоев роговицы предпочтительными являются модификации послойной кератопластики (передняя послойная, глубокая послойная, эндотелиальная кератопластика). При одновременном вовлечении стромального и эндотелиального слоев целесообразно проводить сквозную кератопластику или ее модификации со сложным профилем операционного разреза. Как и после ФТК, после кератопластики вероятны рецидивы в сроки от 1 года до 20 лет, частота которых и степень снижения зрения зависят от вида дистрофии и могут варьировать индивидуально [8, 28, 29].

Дистрофии роговицы — группа медленно прогрессирующих невоспалительных поражений роговицы, большинство из которых отличаются вариабельностью фенотипических проявлений. Описанная в статье новая классификация сочетает в себе аспекты традиционного определения дистрофий роговицы с новыми генетическими, морфологическими и клиническими данными. Важно помнить о существовании подобной патологии и своевременно дифференцировать с острыми воспалительными процессами различной этиологии, которые требуют ургентной терапии. При дистрофиях целесообразное консервативное лечение, связанное, как правило, с нарушениями передней поверхности роговицы, является симптоматическим (любриканты, препараты, способствующие эпителизации, мягкие контактные линзы). Эффективной терапии этиопатогенетической направленности не существует. При значительном снижении остроты зрения возможно выполнение ФТК и различных модификаций кератопластики в зависимости от глубины поражения.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Сведения об авторах

Текеева Лейла Юсуфовна — аспирант отдела патологии роговицы

e-mail: qwerty555.08@mail.ru

https://orcid.org/0000-0003-1134-8574