Окклюзия вен сетчатки (ОВС) занимает второе место по частоте среди приобретенных сосудистых заболеваний глаза и является наиболее распространенной причиной потери зрения. В последние годы отмечается рост заболеваемости среди молодого и трудоспособного населения, что подтверждает высокую социальную значимость изучения данной патологии [1, 2].

Нарушения гемодинамики, возникающие вследствие венозной окклюзии, проявляются острым застоем в бассейне пораженной вены, что приводит к гипоксии и ишемии сетчатки, повреждению эндотелия сосудов и избыточной транссудации с формированием ретинального отека, наиболее выраженного в макулярной области [3].

Макулярный отек является ранним осложнением ОВС и одной из главных причин снижения зрения. На сегодняшний день ингибиторы ангиогенеза имеют наибольшую доказанную эффективность в отношении макулярного отека вследствие ОВС и признаны «золотым стандартом» терапии [4—6]. Однако успешная резорбция отека далеко не всегда позволяет улучшить или восстановить потерянные зрительные функции. Известно, что тяжесть постокклюзионных изменений напрямую зависит от степени ишемического повреждения сетчатки, которая определяется площадью ее поражения [7]. Разными авторами были разработаны клинические классификации, разделяющие ОВС на ишемический и неишемический типы [8—10]. При этом ишемический тип характеризуется площадью неперфузируемой сетчатки более 10 диаметров диска зрительного нерва по данным флюоресцентной ангиографии (ФАГ). Однако существует ряд работ, показывающих, что большая площадь поражения не всегда является фатальной для зрения. Площадь периферической ишемии может быть весьма значительной, при этом не влиять на возможности восстановления зрительных функций [11]. Логично предположить, что восстановление центрального зрения зависит от степени нарушения макулярного кровотока, что показано в работах L’Esperance на примере диабетической ретинопатии [12]. Таким образом, важное значение в прогнозировании зрительных функций у пациентов с ОВС имеет не столько выраженность макулярного отека, сколько вовлеченность макулярной области в ишемический процесс.

Ранее оценка площади неперфузируемых зон сетчатки была возможна лишь с помощью ФАГ, которая не всегда позволяла провести точный анализ состояния пара- и перифовеальной сетчатки. На сегодняшний день с помощью метода ОКТ-ангиографии (ОКТА) появилась возможность детально оценить состояние плотности капиллярной сети перифовеальной аркады с учетом сегментации сетчатки, а также качественно и количественно определить площадь и границы неперфузируемых зон, что позволяет с высокой точностью диагностировать степень макулярной ишемии [13, 14].

Цель работы — оценить эффективность лечения и возможность восстановления зрительных функций у больных с ОВС в зависимости от степени исходной макулярной ишемии.

Исследование было проведено в соответствии с Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации «Этические принципы проведения научных медицинских исследований с участием человека». Информированное согласие на проведение операции, а также использование данных исследования в научных целях было получено от каждого пациента.

В период с 2014 по 2017 г. было проведено проспективное нерандомизированное наблюдательное исследование 84 пациентов с перенесенной ОВС в возрасте от 46 до 80 лет (средний возраст 60,7±7,5 года), из них 38 человек с окклюзией центральной вены сетчатки и 46 — с окклюзией темпоральных ветвей. Отношение мужчин к женщинам составило 1:2,2. Основными критериями включения в исследование были наличие макулярного отека на фоне ОВС, не превышающей по длительности 3 мес, и отсутствие какого-либо предшествующего лечения. Всем пациентам с лечебной целью выполняли интравитреальные инъекции ингибитора ангиогенеза Ранибизумаба в режиме 2+PRN (pro re nata) (2 обязательных инъекции и далее по потребности) в дозе 0,5 мг с интервалом в 1 мес. При необходимости проводили лазерное лечение, включавшее коагуляцию макулы по типу «решетки», секторальную или панретинальную коагуляцию. Исключали пациентов с невозможностью достоверного анализа сканов OКTA (уровень сигнала менее 50) из-за недостаточной прозрачности сред и невозможности фиксации метки.

Клинические группы исследования были сформированы исходя из клинического эффекта, полученного через 1 мес после однократного интравитреального введения Ранибизумаба. В 1-ю группу вошли пациенты с достаточным эффектом (53 человека), во 2-ю группу — с недостаточным эффектом (31 человек). Критерием достаточного клинического эффекта было повышение максимально корригированной остроты зрения на 0,1 и более (в случаях исходной остроты зрения 0,1 и выше) или на 0,05 и более (в случаях исходной остроты зрения ниже 0,1). Критерием недостаточного эффекта было снижение остроты зрения либо отсутствие его повышения на 0,05 (в случаях исходной остроты зрения ниже 0,1), или на 0,1 (в случаях исходной остроты зрения 0,1 и выше). Контрольную группу составили 30 человек (30 глаз) в возрасте от 49 до 71 года (средний возраст 60±6,1 года) без грубой офтальмопатологии с остротой зрения, равной или выше 0,8, с отношением мужчин к женщинам 1:1,8.

Сравнительный анализ результатов проводили в оппозитных по клиническому эффекту группах до начала лечения и через 12 мес после него. В течение 12 мес осуществляли ежемесячный контроль офтальмологического статуса с подключением необходимого объема анти-VEGF-терапии в интересах больного. Через 12 мес, кроме исследования офтальмологических показателей, учитывали количество инъекций и лазерных процедур, выполненных за этот период.

Всем пациентам и лицам контрольной группы проводили полное офтальмологическое обследование, включавшее определение максимально корригированной остроты зрения с помощью проекционного фороптера, ФАГ (Topcon TRC-50DX, Япония), спектральную OКT (SD-OCT) и OКTA с использованием прибора RTVue XR Avanti («Optovue», США), а также электроретинографию по стандартам ISCEV («Tomey EP1000», Япония).

На ФАГ оценивали площадь ретинальной ишемии, вовлеченность макулярной зоны и перифовеальной капиллярной аркады, время наполнения артериальной и венозной сети, экстравазальный ликедж флюоресцеина.

На сканах SD-OCT оценивали центральную толщину сетчатки в макуле, наличие субретинальной жидкости. Сканирование центральных отделов сетчатки выполняли в пределах 30° от точки фиксации. Использовали стандартный протокол сканирования Retina Map. С помощью кодированной карты оценивали толщину сетчатки от ретинального пигментного эпителия до внутренней пограничной мембраны (ВПМ). Толщину сетчатки в фовеа определяли в автоматическом режиме соответственно центральному сегменту кодированной карты. При наличии отслойки нейроэпителия сетчатки толщину измеряли в «ручном» режиме с учетом отслоенного участка от пигментного эпителия до ВПМ.

Состояние капиллярного кровотока в макулярной области оценивали при помощи OKTA. Проводили количественную оценку состояния перфузии в пределах зоны перифовеа с величиной сканов 6×6 и 3×3 мм как в поверхностном внутреннем сосудистом сплетении — сосудистой сети слоя нервных волокон и слоя ганглиозных клеток, так и в глубоком внутреннем сосудистом сплетении — сосудистой сети внутреннего ядерного слоя. Протокол сканирования Angiovue позволил в автоматическом режиме получить математические индексы плотности капиллярной сети и площади неперфузируемых зон сетчатки.

При регистрации показателей электроретинографии (ЭРГ) исследовали амплитуду и латентность волн а, b и осцилляторных потенциалов (ОП) общей ЭРГ. Регистрацию проводили в условиях темновой или световой адаптации при расширенном зрачке, используя стандартный белый стимул, предъявляемый с интервалом через каждые 15 с при темновой и 1,5 с при световой адаптации. Среди регистрируемых основных 5 (O1—O5) волн ОП в исследовании получали ранние осцилляции (волны O1—O3) и путем вычисления средней определяли осцилляторный индекс. Кроме абсолютных цифр, для стандартизации полученных данных использовали универсальный системный индекс соотношения амплитуд а-, b-волн и ОП к данному показателю контрольной группы.

Статистический анализ результатов исследования проведен с помощью пакета компьютерных программ Microsoft Office Excel 2010 и Statistica 6.0 и включал дескриптивный анализ (описательная статистика результатов исследований) с определением среднего значения (М), стандартного отклонения (s). Вариационные ряды сравнивали с применением критериев Манна—Уитни, Уилкоксона и Z-критерия. Выбранный критический уровень значимости равнялся 5% (р<0,05).

Как было описано выше, в зависимости от клинического эффекта, полученного после однократной инъекции Ранибизумаба, все пациенты с окклюзией ретинальных вен независимо от ее топографической локализации были разделены на две группы — с достаточным и недостаточным эффектом. Установлено, что характеристики исходного состояния пациентов имели принципиальные отличия.

Характеристика исходных структурных и функциональных изменений у пациентов 1-й группы. Исходная максимально корригированная острота зрения составила в среднем 0,19±0,18, толщина фовеальной сетчатки — 597,13±197,44 мкм. Распределение по толщине фовеальной сетчатки у пациентов 1-й группы было следующее: у 25% больных макулярный отек был минимальным (до 450 мкм), у 41,5% — от 451 до 700 мкм, у 24,5% — от 701 до 1000 мкм, у 7,5% — более 1000 мкм.

На ФАГ отмечалось удлинение параметров ретинальной гемоциркуляции. Заполнение красителем пораженных вен происходило в среднем через 13,35±2,05 с после наполнения артериального русла. Картина изолированной дилатации капилляров наблюдалась в 30,2% случаев, окклюзии капилляров (капиллярной неперфузии) — в 69,8%. У 25 (47,2%) человек выявлены зоны ишемии от 2 до 5 ДД. У 8 (15,1%) человек зона поражения сетчатки составляла от 5 до 10 ДД. У 4 (7,5%) больных выявлено тяжелое блокирование флюоресценции на площади сетчатки более 10 ДД, что в целом составило 22,6% случаев. Именно у этих пациентов выявлены неперфузируемые участки в перифовеальной зоне.

Плотность капилляров поверхностного сосудистого сплетения по данным OКTA в 1-й группе была равна в среднем 45,35±3,91% (р<0,05), глубокого — 45,91±3,87% (р<0,05), что на 18% отличалось от показателей контрольной группы. Площадь неперфузируемой сетчатки в макуле у пациентов составила 1,23±0,39 мм².

Амплитуда а-волны была равна 58,66±7,31 (р<0,05), амплитуда b-волны — 111,55±11,52 (р<0,01), что в среднем на 10 и 25% соответственно отличалось от значений, полученных у лиц группы контроля. Соотношение амплитуды b-волны к данному показателю группы контроля составляло 0,7 и выше. Коэффициент амплитуд ОП (осцилляторный индекс) был снижен в среднем на 66,4% (р<0,005). Соотношение осцилляторного индекса к показателю, полученному в контроле, варьировало от 0,25 до 0,4. Амплитуда зрительно-вызванных потенциалов (ЗВП) на паттерн была снижена до 8,44±1,36 мкВ (р<0,05) по сравнению с таковой в контрольной группе.

Характеристика исходных структурных и функциональных изменений у пациентов 2-й группы. Максимально корригированная острота зрения до лечения у больных 2-й группы составляла в среднем 0,04±0,05, толщина фовеальной сетчатки — 859,52±215,66 мкм. Во 2-й группе не встречалось ни одного пациента с макулярным отеком менее 450 мкм. Более половины больных имели толщину сетчатки в фовеа от 701 до 1000 мкм, и равное количество — от 451 до 700 мкм и более 1000 мкм.

Время заполнения красителем венозного русла составило 16,2±2,16 с. Дилатация капилляров имела место в 22,6% случаев, капиллярная окклюзия — в 77,4%. У всех пациентов данной группы суммарная ишемия превышала площадь 2 диаметров диска зрительного нерва: у 7 (22,6%) человек — от 2 до 5 ДД, у 8 (25,8%) — от 5 до 10 ДД и у 16 (51,6%) — более 10 Д.Д. Неперфузируемые участки в перифовеальной зоне были выявлены более чем в 90,3% случаев.

По данным OКTA плотность капилляров в поверхностном сплетении составила 34,02±2,98% (р<0,01), в глубоком — 34,52±2,75% (р<0,01), что практически на 40% ниже показателей контроля. Площадь неперфузируемой сетчатки в макуле составила 2,21±0,17 мм².

Амплитуда а-волны во 2-й группе была равна 47,36±7,17 (р<0,05), что на 30% хуже, чем в контроле. Амплитуда b-волны была 87,95±13,36 (р<0,01), что в среднем ниже на 41% по сравнению с аналогичным показателем в контроле. Соотношение амплитуд b-волны к данному показателю группы контроля колебалось от 0,4 до 0,65. Коэффициент амплитуд ОП был снижен в среднем на 82,6% по сравнению с таковым в контроле (р<0,001). Соотношение осцилляторного индекса к контролю не превышало 0,2. Амплитуда ЗВП на паттерн была снижена до 7,32±1,79 мкВ (р<0,05) по сравнению с аналогичным показателем в контроле.

Сравнительный анализ исходного офтальмологического статуса пациентов с оппозитным клиническим эффектом лечения. Сравнительный анализ результатов обследования пациентов с оппозитным эффектом анти-VEGF-терапии показал следующее. В 1-й группе в 66% случаев преобладала окклюзия темпоральных ветвей, во 2-й группе в 65% случаев — окклюзия центральной вены сетчатки, но в 34% случаев пациенты с достаточным и недостаточным клиническим эффектом были сопоставимы по топографической локализации окклюзии. Офтальмоскопическая картина окклюзии ретинальных вен проявлялась наличием интраретинальных кровоизлияний, мягких экссудатов и макулярного отека. Отличительной чертой пациентов 2-й группы было гораздо бо́льшее количество мягких экссудатов, что свидетельствовало о наличии обширных зон ишемии. Это подтверждалось и данными ФАГ (табл. 1).

Толщина сетчатки в зоне фовеа у пациентов с окклюзией ретинальных вен варьировала от 320 до 1540 мкм. При этом у пациентов 2-й группы не встречалось ни одного случая с макулярным отеком менее 450 мкм, а более чем у половины больных толщина сетчатки составляла от 701 до 1000 мкм (табл. 2).

Проведение ОКТА позволило не только выявить, но и количественно оценить изменения макулярного кровотока в отдельных сегментах и слоях сетчатки. У пациентов 1-й группы выявлены снижение плотности капиллярной сети в поверхностном и глубоком сплетениях на 16 и 18% соответственно и увеличение площади парафовеальной неперфузии в 2,5 раза по сравнению с показателем группы контроля, который не превышал 1,5 мм², что соответствовало по площади ¼ перифовеолярного ложа. У больных 2-й группы снижение плотности капиллярной сети составляло уже более 37%, а также сопровождалось увеличением площади парафовеальной неперфузии в 4,5 раза по сравнению с данными контроля, во всех случаях превышая половину перифовеолярного ложа и выходя за его пределы (табл. 3).

Подобное ухудшение макулярного кровотока сопровождалось снижением функциональной активности фоторецепторов и глиальной ткани, о чем свидетельствовали значения изменения остроты зрения и ЭРГ (табл. 4).

Соотношение амплитуд b-волны у пациентов с достаточным эффектом к данному показателю группы контроля составляло 0,7 и выше, в то время как данное соотношение во 2-й группе колебалось от 0,4 до 0,65. Оценка универсальных системных индексов у пациентов 1-й группы показала коэффициент амплитуд b-волны 0,7 и выше, а соотношение ОП у пациентов с ОВС к показателю, полученному у лиц контрольной группы, составило от 0,25 до 0,4. Во 2-й группе имело место значительное снижение индекса b-волны менее 0,65 и индекса ОП менее 0,2, что свидетельствовало о грубых нарушениях функционирования как внутреннего плексиформного, так и внутреннего ядерного слоя. Снижение амплитуды ЗВП на паттерн в обеих группах по сравнению с данными контроля указывало на глубокое нарушение проводимости по зрительным путям вследствие тяжелого повреждения второго (биполярных клеток) и третьего (ганглионарных клеток) нейронов сетчатки.

Таким образом, проведенный анализ показал значительную вариабельность клинических и электрофизиологических параметров у пациентов с ОВС, что обосновало необходимость их систематизации и разработки классификационных критериев ишемического повреждения сетчатки.

Разработка классификационных критериев макулярной ишемии. Анализ OКTA и сопоставление полученных данных с результатами клинических и электрофизиологических параметров позволили выделить 3 клинические группы, соответствующие 3 степеням макулярной ишемии.

Установлено, что при площади капиллярной неперфузии в перифовеальной зоне от 0,3 до 1,5 мм², занимающей ≤1 квадранта, соотношение амплитуды b-волны ЭРГ к норме больше 0,7, соотношение индекса амплитуд ОП больше 0,3. Во всех случаях были достигнуты улучшение остроты зрения более чем в 2 раза — с 0,26±0,12 до 0,6±0,18 (р>0,001) и полная резорбция макулярного отека. За 12 мес наблюдения для этого потребовалось в среднем 1,5±0,7 инъекции Ранибизумаба. В 59% случаев лечение ограничивалось единственной инъекцией. В 11% наблюдений выполнена секторальная лазерная коагуляция при выявлении распространенной периферической ишемии. Острота зрения в данной группе на фоне лечения повысилась. Площадь макулярной ишемии в течение года практически не увеличилась (табл. 5).

У пациентов с капиллярной неперфузией в области перифовеа от 1,5 до 1,8 мм², занимающей от 1 до 2 квадрантов, при соотношении амплитуды b-волны ЭРГ к норме от 0,6 до 0,7 для достижения полного эффекта понадобилось в среднем 7 инъекций ингибитора ангиогенеза в течение года. Из-за наличия распространенной ишемии периферической сетчатки в 62% случаев потребовалось проведение секторальной лазерной коагуляции, в 15% — панретинальной. Коагуляция макулы по типу «решетки» при персистирующем макулярном отеке выполнялась в 18% случаев в качестве терапии «спасения». Использование данного подхода позволило в течение года добиться полной резорбции макулярного отека и компенсации патологического процесса у всех пациентов. Однако на фоне имеющейся макулярной ишемии острота зрения увеличилась незначительно — с 0,16±0,14 до 0,2±0,18 (р>0,01). Кроме того, в течение года произошло умеренное увеличение площади капиллярной неперфузии в макуле по данным ОКТА — с 1,68±0,34 до 1,88±0,26 мм² (р>0,05) (см. табл. 5). Эти исходные изменения были классифицированы как средняя степень макулярной ишемии (II). Данную группу составили 36 человек: 16 — с ОЦВС, 20 — с ОВВС.

При площади капиллярной неперфузии в перифовеа более 1,8 мм², занимающей больше 2 квадрантов, с соотношением амплитуды b-волны ЭРГ к норме меньше 0,6, соотношением индекса амплитуд ОП меньше 0,2 за 12 мес наблюдения выполнено в среднем 4,6 инъекции Ранибизумаба. Расширение ишемических зон на периферии сетчатки и появление неоваскуляризации являлись показанием для выполнения панретинальной лазерной коагуляции в 68% случаев. У каждого 3-го пациента проводили секторальную коагуляцию. Несмотря на полноценную анти-VEGF- и лазерную терапию, острота зрения у этих пациентов к 12 мес почти не изменилась — 0,04±0,05 до лечения и 0,05±0,03 после него (р>0,01). Отмечалось существенное увеличение площади капиллярной неперфузии как в перифовеальной зоне с 2,24±0,18 до 2,64±0,28 мм² (р>0,01), так и на периферии сетчатки (см. табл. 5). Такие изменения классифицировались как тяжелая степень макулярной ишемии (III). В данную группу вошел 31 пациент: 20 — с ОЦВС, 11 — с ОВВС.

В целом стойкая резорбция макулярного отека достигнута в 82% случаев при комбинации методов лечения — анти-VEGF-терапии и лазерной коагуляции.

Использование метода ОКТА в алгоритме диагностики и мониторинга больных с ОВС позволяет с высокой точностью оценить степень ишемии центральных отделов сетчатки и тем самым повысить точность прогноза восстановления зрительных функций. Определение на этапе первичной диагностики степени ишемии макулярной зоны по данным ОКТА, соотношения амплитуды b-волны ЭРГ и осцилляторных потенциалов к норме позволяет повысить эффективность лечения, а также ориентировать пациентов в отношении последовательности и длительности анти-VEGF-терапии. Интравитреальные инъекции Ранибизумаба при окклюзии ретинальных вен проводятся до ликвидации макулярного отека и далее в режиме «по потребности», при этом количество введений может варьировать от одной до ежемесячных инъекций в течение года.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: И.З., Т.Ю.

Сбор и обработка материала: И.З.

Статистическая обработка: И.З.

Написание текста: И.З.

Редактирование: Т.Ю., А.Щ.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Сведения об авторах

Злобин Игорь Владимирович — канд. мед. наук, врач-офтальмолог

e-mail: zlobig@mail.ru; https://orcid.org/0000-0002-9117-828X