Глаукома является хроническим заболеванием, которое характеризуется дегенеративными изменениями ганглиозных клеток сетчатки и зрительного нерва, приводящими к необратимой потере зрительных функций. Первичная открытоугольная форма глаукомы (ПОУГ) наиболее распространена в мире [1].

Одним из ключевых факторов развития ПОУГ является повышение уровня внутриглазного давления (ВГД). Контроль уровня ВГД способствует значительному снижению скорости и степени прогрессирования заболевания [2].

Однако известны факты прогрессирования глаукоматозной оптической нейропатии, несмотря на снижение значений ВГД более чем на 30% от исходного уровня, что позволяет предположить наличие сосудистых, генетических и других факторов, негативно влияющих на течение заболевания [3]. К такого рода факторам можно отнести низкий уровень глазного перфузионного давления, сниженный глазной кровоток, сердечно-сосудистые заболевания и низкий уровень систолического артериального давления (АД). Данную зависимость описывает теория патогенеза глаукомы, рассматривающая нарушение гемодинамики глаза в качестве одного из пусковых механизмов развития заболевания [4].

В настоящее время установлена тесная связь уровня ВГД и степени выраженности гемодинамических изменений глаза. В исследовании гемодинамики методом плетизмографии выявлена обратная зависимость величины объемных гемодинамических параметров и уровня ВГД у пациентов с ПОУГ, что в свою очередь может быть следствием структурных изменений стенки артериол сосудистой оболочки глаза: фиброза, гиалиноза и сужения просвета сосудов [5, 6].

Современная гипотензивная терапия ПОУГ должна быть построена с учетом мультифакторного патогенеза глаукомы и способствовать как снижению уровня ВГД, так и предотвращению сопутствующих заболеванию негативных изменений, в первую очередь со стороны глазного кровотока.

В последние годы особое внимание уделяется изучению гемодинамической активности некоторых гипотензивных препаратов.

Как известно, тимолол — местный неселективный β-блокатор, который ингибирует секрецию водянистой влаги, снижая ВГД примерно на 25%, что достигается за счет уменьшения β-адренергического тонуса и вазоконстрикции цилиарных артерий. Дорзоламид — местный ингибитор карбоангидразы, снижает ВГД примерно на 18% путем блокирования фермента карбоангидразы на уровне цилиарного тела [7]. Кроме того, дорзоламид, по данным некоторых авторов, усиливает микроциркуляцию в сетчатке [8, 9].

Другая группа гипотензивных средств — аналоги простагландинов — составляют большую группу соединений с различным действием на сосудистый тонус. Простагландины (PG) I2 и E2 являются сильнодействующими вазодилататорами, в то время как другие PG — F2α сужают артерии [10]. Латанопрост 0,005% относится к PG F2α, но имеет разнонаправленную фармакологическую активность [11], способствует улучшению перфузии головки зрительного нерва. Другие исследования указывают на минимальное влияние этого препарата на тонус сосудов в глазах приматов [12], а также отсутствие увеличения толщины хориоидеи как косвенного показателя улучшения хориоидального кровотока при использовании препарата [13].

В настоящем исследовании комбинация дорзоламид 2% + тимолол 0,5% выбрана в качестве контрольного препарата, так как его местное гипотензивное действие сопоставимо с действием препарата латанопрост 0,005% [14].

Цель исследования — оценить влияние латанопроста и фиксированной комбинации дорзоламид + тимолол на глазную гемодинамику пациентов с ПОУГ.

В исследование включено 34 пациента (56 глаз) в возрасте от 51 года до 69 лет (средний возраст — 62,4±9,7 года) с диагнозом ПОУГ в начальной (31 глаз) и развитой стадиях (25 глаз) заболевания. Все пациенты разделены на 2 группы. В 1-ю группу вошли 20 пациентов (36 глаз), которым назначен латанопрост 0,005% в виде глазных капель (Глаупрост, «Rompharm Company», Румыния) 1 раз вечером. Во 2-ю группу включены 14 больных (20 глаз), которым назначен дорзоламид 2% + тимолол 0,5% в виде глазных капель (Дорзопт Плюс, «Rompharm Company», Румыния) 2 раза в день (утром и вечером).

Впервые выявленная глаукома была у 6 больных (11 глаз) 1-й группы и у 4 пациентов (8 глаз) 2-й группы. Остальные пациенты ранее применяли различные гипотензивные препараты, период «вымывания» которых составил 3 нед.

Критериями исключения из исследования были системные заболевания в остром периоде, возрастная макулярная дегенерация, осложненная миопией, выраженное помутнение оптических сред глаза, диабетическая ретинопатия, сосудистые окклюзии, неглаукомная атрофия зрительного нерва, а также лазерные и хирургические вмешательства в анамнезе, патология сердечно-сосудистой системы, прием препаратов, влияющих на общий и местный кровоток, уровень АД и частоту сердечных сокращений (ЧСС).

Обследование включало визометрию, биомикроскопию, офтальмоскопию, определение уровня ВГД тонометром офтальмологическим Icare PRO («Icare Finland Oy», Финляндия), а также определение уровня АД и ЧСС во время каждого планового осмотра (до лечения, через 6 и 12 мес от начала исследования).

Результаты периметрии (Нeidelberg Edge Perimeter, программа SAP-II 30−2, «Heidelberg Engineering GmbH», Германия) оценивали с учетом среднего (MD) и стандартного (PSD) отклонения. При гейдельбергской ретинальной томографии (Heidelberg Retina Tomograph 3, «Heidelberg Engineering GmbH», Германия) определяли площадь (rim area) и объем (rim volume) нейроретинального пояска, среднюю толщину слоя нервных волокон по краю диска (mean RNFL thickness) и отношение диаметра экскавации диска зрительного нерва (ДЗН) к его диаметру (lin cup/disc); при оптической когерентной ретинальной томографии (Spectralis OCT2, «Heidelberg Engineering GmbH», Германия) определяли истинную толщину нейроретинального пояска как минимальное расстояние от окончания мембраны Бруха до внутренней пограничной мембраны (BMO—MRW).

Оценку плотности капиллярной сети поверхностного (SVL) и глубокого (DVL) сосудистых сплетений в исследуемой перипапиллярной зоне сетчатки площадью 3×3 мм проводили с помощью прибора Spectralis OCT2 с использованием программного обеспечения Angiotool [15] и определяли как площадь, занятую сосудами и выраженную в процентах от общей площади исследуемой зоны в конкретном поперечном срезе.

Реографический индекс (РИ) и ударный объем крови (УОК) в хориоидее оценивали методом транспальпебральной реоофтальмографии (ТП РОГ) с использованием тетраполярной системы отведения сигнала [16]. ТП РОГ позволяет оценить кровоток преимущественно в увеальном тракте, при этом РИ отображает величину систолического притока крови и зависит как от величины ударного выброса крови, так и от тонуса сосудов (в мОм), периода максимального наполнения и показателя модуля упругости, характеризующего структурные свойства сосудистых стенок, в том числе капилляров, их эластичность и тонус.

Кроме того, оценивали микроциркуляцию хориоидеи (МХ) в области ДЗН с помощью ОСТ-ангиографии (Spectralis OCT2) на основании разработанного метода (заявка на патент РФ 2018144173 от 13.12.18). В перипапиллярной зоне в виде квадрата со стороной 3 мм, центрированного относительно ДЗН, выбирали группу из пяти А-сканов сагиттального среза, затем из них выбирали наиболее «яркий» и лучше всего характеризующий наполнение кровью скан, выделяли границу мембраны Бруха и границу супрахориоидального пространства. В этом скане проводили количественную оценку кровоснабжения по количеству пикселей желтого цвета (отображающих скопление частиц крови) с помощью компьютерной программы обработки и анализа данных (пакета MATLAB). Разработанный метод позволяет с высокой точностью определить МХ и диагностировать нарушения гемодинамики в области ДЗН уже на ранних стадиях ПОУГ (заявка на патент РФ № 2019108269 от 22.03.19).

Через 6 и 12 мес после назначения препаратов повторно проводили компьютерную периметрию, ТП РОГ, НRT и OCT-исследование.

Статистическую обработку количественных результатов проводили в программе SPSS Statistics 20 с расчетом среднего значения показателя и среднего отклонения (M±SD), при оценке результатов групп использовали двусторонний критерий ранговых сумм U-критерий Манна—Уитни. Статистически значимыми считали различия при уровне значимости меньше 0,05.

Исследование закончили 30 пациентов (88,2%, 50 глаз); из них в 1-й группе, применявшей инстилляции латанопроста 0,005% (Глаупрост) в течение периода наблюдения, находились 17 (85%) пациентов (32 глаза), во 2-й группе, использующей комбинацию дорзоламид 2% + тимолол 0,5% (Дорзопт Плюс), — 13 (92,8%) больных (19 глаз).

До окончания срока исследования 1 пациент из 1-й группы переведен на комбинированную терапию по причине прогрессирования глаукомной оптической нейропатии; 1 пациент из 2-й группы направлен на хирургическое лечение в связи с недостаточной компенсацией уровня ВГД. По другим причинам, не связанным с действием назначенных лекарств, исследование не закончили 2 пациента.

У пациентов обеих групп на фоне гипотензивной терапии установлено значительное снижение уровня ВГД, которое у пациентов 1-й группы составило в среднем 27% от исходного, у пациентов 2-й группы — 22% (табл. 1).

Достигнутый уровень ВГД сохранялся до конца исследования. Переносимость препаратов была схожей, при наблюдении не зафиксировано выраженных общих токсико-аллергических реакций. Местные побочные эффекты отмечены у 2 (10%) пациентов: в виде гиперемии легкой степени у 1 (5,8%) пациента 1-й группы и усилившегося дискомфорта в период 1-го месяца от начала лечения у 1 (7,6%) пациента 2-й группы, однако они не стали причиной прекращения инстилляций используемых препаратов.

Препарат Глаупрост у пациентов 1-й группы не оказывал системного действия на ЧСС, уровни систолического и диастолического АД. В то же время у пациентов 2-й группы, применявших дорзоламид и тимолол, установлено снижение ЧСС и уровня систолического АД на 17 и 8,5% соответственно, что явилось следствием влияния β-блокатора тимолола на сердечно-сосудистую систему (табл. 2).

Периметрические индексы в период наблюдения не изменились статистически значимо по сравнению с исходными показателями. Средние значения МD и PSD у пациентов 1-й группы к концу наблюдения составляли 2,1±2,9 и 1,9±0,7 дБ соответственно (p>0,05), у пациентов 2-й группы — 2,7±1,6 и 2,3±0,9 дБ соответственно (p>0,05). Полученные данные указывают на стабильное течение глаукомного процесса в период наблюдения (табл. 3).

Не отмечено статистически значимых изменений показателей площади и объема нейроретинального пояска, а также показателя минимальной толщины нейроретинального пояска у пациентов обеих групп через 12 мес наблюдения. Такой результат, по-видимому, является следствием сходного гипотензивного эффекта препаратов (табл. 4).

Плотность капиллярной сети поверхностных и глубоких сосудистых слоев составляла в среднем 50±7,3 и 1,9±0,7% у пациентов 1-й группы и оставалась без статистически значимых изменений через 12 мес наблюдения (табл. 5).

В ходе настоящего исследования не выявлено статистически значимого влияния латанопроста и комбинации дорзоламид + тимолол на глазной кровоток, однако продемонстрирована тенденция к улучшению РИ и МХ у пациентов 1-й группы. Гипотензивный эффект латанопроста (Глаупрост) был выше, чем у фиксированной комбинации дорзоламид + тимолол, в среднем на 5% от исходного уровня ВГД. В то же время абсолютные значения уровня ВГД у пациентов обеих групп сопоставимы (18,5±2,9 и 18,3±1,9 мм рт.ст. через 6 и 12 мес наблюдения соответственно у пациентов 1-й группы по сравнению с 18,6±2,1 и 18,1±1,7 мм рт.ст. через 6 и 12 мес наблюдения соответственно у пациентов 2-й группы). Полученные нами данные о гипотензивном эффекте отличались от результатов исследования S. Parmaksiz и соавторов, описавших более выраженное снижение уровня ВГД при использовании фиксированной комбинации дорзоламид + тимолол, чем при использовании латанопроста у пациентов с псевдоэксфолиативной глаукомой (снижение на 11,5±3,3 мм рт.ст. по сравнению с 8,2±1,2 мм рт.ст.) [17], что может быть обусловлено патогенетическими особенностями псевдоэксфолиативной глаукомы.

Как известно, степень прогрессирования потери полей зрения при ПОУГ тесно связана со снижением кровоснабжения глаза, в том числе скорости ретробульбарного кровотока [18]. Стабилизация процесса, подтверждаемая отсутствием отрицательной динамики показателей периметрии, HRT и ОСТ зрительного нерва в нашем исследовании, свидетельствует о поддерживаемой трофике зрительного нерва на фоне эффективной гипотензивной терапии. Что касается влияния дорзоламида в составе фиксированной комбинации, то результаты нашего исследования согласуются с данными I. Bergstrand и соавторов об отсутствии действия препарата на глазной кровоток [19].

В то же время результаты нашего исследования частично не совпали с данными, полученными A. Martínez и M. Sanchez, установившими на основе использования цветового допплеровского картирования (ЦДК) положительное влияние фиксированной комбинации дорзоламид + тимолол на кровоток глаза, которое проявлялось в увеличении конечной диастолической скорости и уменьшении индекса резистивности в глазничной артерии и центральной артерии сетчатки у пациентов с ПОУГ [20]. В другом 4-недельном исследовании действия комбинации дорзоламид + тимолол отмечено статистически значимое снижение индекса резистивности (p=0,011) в задней темпоральной ресничной артерии, однако гемодинамических изменений в задней назальной ресничной артерии, глазничной артерии и центральной артерии сетчатки не было [21].

Особенностью при использовании комбинации дорзоламид + тимолол у пациентов с ПОУГ является влияние тимолола на сердечно-сосудистую и дыхательную системы [22]. В нашем исследовании этот эффект проявлялся снижением ЧСС и уровня систолического АД соответственно на 17 и 8,5% от исходного. В то же время не установлено значительного снижения уровня АД или ЧСС при использовании комбинации дорзоламид + тимолол (Дорзопт Плюс) у пациентов с глаукомой нормального давления (ГНД) [23].

Положительное влияние латанопроста на глазной кровоток, в частности на улучшение показателя перфузионного глазного давления (ПГД), описано в исследовании С. Costagliola и соавторов, которые не установили влияния тимолола на уровень ПГД у пациентов с ГНД [24]. N. Lee и соавторы не отметили значительного различия уровней ПГД у пациентов, использовавших комбинацию дорзоламид + тимолол и латанопрост [23].

D. Gherghel и соавторы установили, что латанопрост увеличивает средний показатель ПГД и улучшает перфузию глаза на уровне головки зрительного нерва и сетчатки [25].

O. Koz и соавторы с помощью ЦДК обнаружили статистически значимое снижение индекса резистивности в глазной артерии после 6 мес терапии латанопростом [26]. A. Harris и соавторы с помощью конфокальной лазерной сканирующей офтальмоскопии и ЦДК установили, что латанопрост не оказывает влияния на глазной кровоток, ЧСС и уровень АД [27]. Однако обнаруженная нами тенденция к увеличению РИ и медианы МХ дает основание предполагать наличие определенного гемодинамического эффекта латанопроста и свидетельствует о необходимости продолжения исследований.

Результаты исследования подтверждают целесообразность применения латанопроста (Глаупрост) и фиксированной комбинации дорзоламид + тимолол (Дорзопт Плюс) в гипотензивной терапии глаукомы, обусловленную выраженным гипотензивным эффектом препаратов, а также их хорошей переносимостью. На фоне применения латанопроста (Глаупрост) отмечается тенденция к улучшению гемодинамики глаза.

В перспективе представляется целесообразным оценить влияние комплексной терапии с применением латанопроста (Глаупрост) и фиксированной комбинации дорзоламид+тимолол (Дорзопт Плюс) на гемодинамику глаза у пациентов с ПОУГ.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: О.К., Е.И.

Сбор и обработка материала: Л.В., Д.Х.

Написание текста: О.К., Л.Я., Д.Х.

Редактирование: А.Б., Е.И.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Киселева О.А. — д.м.н., начальник отдела глаукомы; https://orcid.org/0000-0002-1929-3224

Иомдина Е.Н. — д.б.н., проф., главный научный сотрудник отдела патологии рефракции, бинокулярного зрения и офтальмоэргономики; https://orcid.org/0000-0001-8143-3606

Бессмертный А.М. — д.м.н., старший научный сотрудник отдела глаукомы; https://orcid.org/0000-0001-6541-8211

Якубова Л.В. — к.м.н., старший научный сотрудник отдела глаукомы; https://orcid.org/0000-0002-9991-5600

Хозиев Д.Д. — аспирант отдела глаукомы; https://orcid.org/0000-0002-8903-5095

Автор, ответственный за переписку: Бессмертный Александр Маркович — д.м.н., старший научный сотрудник отдела глаукомы; https://orcid.org/0000-0001-6541-8211; e-mail: bessmeram@gmail.com