В 2000-е годы в практику офтальмологов вошел метод оптической когерентной томографии (ОКТ) сетчатки. При меланомах хориоидеи (МХ) его первоначально применяли в основном для выявления вторичных опухолеассоциированных изменений в сетчатке [1—4]. Позднее, с появлением режимов, позволяющих проводить исследование и более глубоких структур (EDI — enhanced depth imaging (Heidelber Engeneering) или DRI — deep range imaging (Topcon)), начали исследовать состояние хориоидеи в зоне опухоли [5—12]. Однако в литературе все еще отсутствуют сведения о возможности получения информации с помощью ОКТ о прижизненном выявлении интервенции клетками опухоли сетчатки. В то же время в 1997 г., когда T. Kivelä и P. Summanen описали случаи прорастания сетчатки дистантно расположенной меланомой радужки, распространившейся через «трансвитреальное пространство», появился термин «ретиноинвазивная меланома хориоидеи». Авторы подчеркивали редкое поражение хориоидеи при ретиноинвазивной меланоме. Более того, эту опухоль расценили как самостоятельный фенотип меланомы [13, 14]. Спустя 15 лет Т. Milman с соавторами исследовали состояние сетчатки в 4 глазах с ретиноинвазивной меланомой и в 4 глазах с неретиноинвазивной меланомой хориоидеи. Итог: в глазах с ретиноинвазивной меланомой отмечено диффузное прорастание сетчатки за пределами опухолевого узла. Но и в контрольных глазах была обнаружена очаговая инвазия сетчатки клетками меланомы над опухолью [15]. В 60-х годах ХХ века морфологическими исследованиями глаз, энуклеированных по поводу МХ, была доказана прямая инвазия меланомой надлежащей сетчатки [16, 17]. Анализ литературы свидетельствует, что вопрос — ретиноинвазивная меланома радужки и/или цилиарного тела является самостоятельным фенотипом увеальной меланомы или это продолженный рост меланомы радужки и/или цилиарного тела в прилежащие ткани — остается открытым.

Цель исследования — выявить возможности ОКТ-исследования для прижизненного определения распространения МХ в сетчатку, изучить пути распространения МХ в сетчатку по результатам патоморфологического исследования энуклеированных глаз по поводу МХ.

Для оценки состояния сетчатки, лежащей над опухолью, изучены ОК-томограммы 64 глаз с МХ (средняя проминенция опухоли — 2,89±0,19 мм; средний ее диаметр — 9,58±0,43 мм). Преимущественно (41 глаз) меланомы локализовались в центральной зоне глазного дна. Исследование ОКТ выполняли в стандартном режиме и в режиме EDI — enhanced depth imaging (OCT Spectralis, Heidelberg Engineering, Германия). При расположении опухоли в периферических отделах глазного дна использовали широкопольный объектив. При этом за хориоидальный комплекс принимали расстояние между наружной границей ретинального пигментного эпителия (РПЭ) и гиперрефлективной линией кнаружи от слоя крупных сосудов хориоидеи, что предположительно является границей между хориоидеей и склерой [18]. Анализ томограмм проводили в режиме оттенков серого цвета, который является более информативным для оценки тонких изменений [19]. Метрическая характеристика глаз, обследованных ОКТ-методом, представлена в табл. 1.

При анализе томографической картины учитывали, что в норме на сканах ОКТ высокого разрешения линия комплекса пигментный эпителий — хориокапилляры состоит из трех параллельных полос: двух относительно широких гиперрефлективных, разделенных тонкой гипорефлективной полосой. Принято считать, что внутренняя гиперрефлективная полоса — это линия контакта ворсинок пигментного эпителия и наружных сегментов фоторецепторов, а другая — наружная полоса — представляет собой тела клеток пигментного эпителия с их ядрами, мембрану Бруха (МБ) и хориокапилляры. Основные хориоидальные сосуды на томограмме гипорефлективны и могут быть различимы в виде двух слоев: слоя средних сосудов Саттлера и слоя крупных сосудов Галлера. Обычно М.Б. на ОКТ не дифференцируется (так как в норме РПЭ, МБ и хориокапилляры тесно связаны между собой), но при наличии друз и небольшой отслойки пигментного эпителия она определяется как тонкая горизонтальная интенсивно гиперрефлективная линия [19].

Патоморфологическому исследованию с целью уточнения характера изменений сетчатки над МХ было подвергнуто 18 глаз. Отбор глаз проводили по следующим критериям: отсутствие предшествовавшего лечения, локализация опухоли в хориоидее, максимальная проминенция опухоли — 7,0 мм. Исследовали серию срезов с парафиновых блоков. Окраска гематоксилином и эозином. Критерий отбора глаз и выявленные изменения в сетчатке представлены в табл. 2.

По результатам ОКТ-исследования в 49 глазах из 64 выявлены признаки нарушения дифференцировки комплекса хориоидея/МБ/РПЭ. Статистически достоверных различий размеров МХ при отсутствии или наличии прорастания ее в сетчатку выявлено не было (р=0,83 и р=0,23 соответственно для проминенции и диаметра). Разрушение сетчатки опухолью всегда начиналось с разрушения МБ и РПЭ, что мы наблюдали в 73% случаев при толщине опухоли от 1 мм. Единый конгломерат сетчатка/опухоль на большом протяжении отмечен в 21 (31,34%) глазу при средней толщине МХ — 3,0±0,29 мм, среднем диаметре — 10,29±0,72 мм. Изменения на ОКТ-сканах были представлены протяженной гиперрефлективной полосой с интенсивно гиперрефлективным подлежащим комплексом опухоли и нарушением дифференцировки надлежащей сетчатки, в первую очередь ее наружных слоев (рис. 1).

В 15 (22,4%) глазах визуализированы зоны разрыва МБ и РПЭ, нарушение дифференцировки структуры хориоидеи и сетчатки при средней проминенции МХ — 2,76±0,23 мм, среднем диаметре — 9,1±0,52. В этих глазах на ОКТ-сканограммах в зоне опухоли МБ была представлена в виде тонкой интенсивно гиперрефлективной линии на границе опухолевого комплекса и сетчатки. На протяжении этой линии имелись локальные дефекты с изменениями, аналогичными описанным выше (рис. 2).

В 11 (11,4%) глазах наблюдали сочетание обоих, описанных выше, типов прорастания МХ в сетчатку. Средняя проминенция МХ в этих глазах составила 2,59±0,53 мм (1—6,0 мм); средний диаметр — 9,83±1,34 (6,06—19,59 мм). Статистически достоверной разницы в размерах меланом при разных типах прорастания не выявлено (p=0,69 и р=0,56 соответственно для проминенции и диаметра).

При грибовидной форме меланомы (2 глаза) четко прослеживался протяженный дефект МБ в зоне шейки гриба, что подтверждает возможный механизм развития этой формы МХ [17] (рис. 3).

На основании полученных данных можно утверждать, что рост МХ в сетчатку начинается с локальных участков прорастания МБ и РПЭ при толщине опухоли от 1 мм. Следствием этого являются возникающие зоны нарушения дифференцировки слоев сетчатки. Иными словами, локальное прорастание МХ в сетчатку начинается с инвазии опухолевых клеток в МБ [20]. По мере увеличения количества таких зон происходит их слияние с формированием единого конгломерата сетчатки и опухоли на большом протяжении.

Анализ томограмм пациентов с МХ позволил сформулировать ОКТ-признаки прорастания меланомы в сетчатку. К ним относятся: наличие участков конгломерата сетчатка/МХ, появление зон разрыва МБ и РПЭ с нарушением дифференцировки первоначально наружных слоев сетчатки.

В трех случаях оказалось возможным сопоставить ОКТ-изменения сетчатки над МХ с морфологическими изменениями зоны опухоль/сетчатка в энуклеированных глазах. Всего морфологически исследовали 18 глаз. В исследованных глазах для МХ были характерными низкая митотическая активность, присутствие небольшого количества мелкоочаговых некрозов и кровоизлияний. Веретеноклеточная М.Х., независимо от толщины опухоли, преобладала во всех 14 глазах, смешанно-клеточная меланома с проминенцией 4, 5, 6 мм диагностирована в 4 глазах, что подтверждает высказанное ранее мнение о преобладании в Московском регионе МХ веретеноклеточного строения [21]. Выход опухоли за пределы склеры при морфологическом исследовании выявлен в 3 глазах (толщина опухоли соответственно 4, 5 и 7 мм). В сетчатку распространение меланомы визуализировано в 13 из 18 глаз. Прорастание сетчатки начиналось с признаков разрушения МБ, оно прослеживалось не на всем протяжении: наряду с локальными участками нарушения целости МБ имелись зоны ее утолщения. Это подтверждает высказанное в 1965 г. В.М. Шепкаловой мнение о прямом распространении меланомы хориоидеи в сетчатку через МБ, после чего клетки опухоли последовательно диссеминируют в субретинальное пространство и разрушают фоторецепторы. Действительно, в исследованных глазах клетки меланомы распространялись в субретинальное пространство, оседая на внутренней поверхности МБ, получали возможность инфильтрировать наружные слои сетчатки. Прорастание сетчатки в исследованных глазах было выражено в разной степени. Чаще оно ограничивалось только уровнем фоторецепторов, нарушая архитектонику сетчатки, смещая ядерные слои. Причем минимальная инфильтрация сетчатки клетками опухоли сопровождалась выраженной ее атрофией (рис. 4).

В одном случае при толщине меланомы 5,5 мм установлено прорастание опухолью всех слоев сетчатки с прорывом внутренней пограничной мембраны и распространением клеток опухоли по ее внутренней поверхности (рис. 5).

Распространение клеток меланомы в субретинальном транссудате создает условия как для продолженного роста, так и для формирования имплантационных очагов в сетчатке вдали от места прорастания. Опухолевые клетки, прорастая в сетчатку, образуют периваскулярные фокусы, распространяясь в стекловидное тело [22]. Серийное исследование глаз в наших работах выявило мультифокальное прорастание сетчатки (рис. 6)

Над большими МХ (проминенцией более 5 мм) в МБ развивалась грубая деструкция с разрушением, клетки опухоли распространялись в сетчатку, которая к этому времени имела признаки отека, кистовидной дистрофии, а опухолевая инфильтрация достигала внутренних слоев сетчатки, и клетки МХ проникали в стекловидное тело. Прорыв сетчатки с распространением опухоли по ее внутренней поверхности позволяет обосновать механизм развития имплантационных метастазов на внутренней поверхности отслоенной сетчатки дистантно от опухолевого узла [16]. При перипапиллярном расположении опухоль при ее толщине от 2 мм инфильтрирует диск зрительного нерва (ДЗН) (рис. 8).

Инфильтрация сетчатки до внутреннего ядерного слоя сопровождается ее транссудативной отслойкой (рис. 9).

Таким образом, из 18 обследованных глаз нарушение целости МБ выявлено в 15, распространение меланомы в сетчатку — в 13 глазах. Судить о частоте на столь небольшом выборочном материале не корректно. По данным W. Davies’а, инвазия сетчатки вокруг меланомы хориоидеи достигает 59% [16], A. Bhavsar полагает, что эти показатели колеблются в пределах 29—40% и возникают после того, как опухоль, проникая в МБ, мигрирует в вышележащую сетчатку [20]. Наряду с этим указывают на значительно бòльшую частоту инвазии сетчатки хориоидальной меланомой (86,87%), разрушение опухолью наружного ядерного слоя встречается у каждого пятого больного, инвазия клетками опухоли ганглиозного слоя выявляют практически в 1/3 исследованных глаз, а инвазию внутренней пограничной пластинки — в 24% случаев. Морфологический тип опухоли не имеет значения: в 74,51% случаев с веретеноклеточной меланомой хориоидеи, которая составила 72,7% среди обследованных глаз, инвазия сетчатки и склеры различной степени интенсивности составила 72% [23]. Т. Milman полагал, что ретиноинвазивная меланома характеризуется диффузной инфильтрацией сетчатки, в то время как для хориоидальной меланомы типична очаговая инфильтрация на вершине опухоли или предламинарная инвазия зрительного нерва [15]. Так ли это? Меланома радужки развивается в стромальном слое, содержащем тонкий слой меланоцитов, растет, как правило, поверхностно и, выходя за пределы угла передней камеры, распространяется по внутренней поверхности сетчатки, инфильтрируя ее. Сетчатка в цилиарном теле представлена двумя эпителиальными слоями и внутренней пограничной пластинкой, поэтому развивающаяся меланома быстро распространяется по поверхностным (внутренним) слоям сетчатки.

Меланому хориоидеи, радужки и цилиарного тела, прорастающую в сетчатку, следует рассматривать как единую злокачественную опухоль III стадии роста. Это важный момент при планировании лечения, особенно когда речь идет об органосохранном лечении.

Возможность инвазии МХ в сетчатку с поражением всех ее слоев, начиная с малой толщины опухоли, диктует обязательное проведение ОКТ-исследования на предмет выявления целости сетчатки. Нарушение целости сетчатки, в том числе и при локализации вблизи ДЗН, следует расценивать как противопоказание для локального разрушения опухоли эндовитреальным подходом. При брахитерапии рассчитывать апикальную дозу облучения следует с учетом толщины сетчатки, а не только самой опухоли.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: А.Б.

Сбор и обработка материала: А.С., С.Н., И.М.

Статистическая обработка: А.С.

Написание текста: А.Б., А.С.

Редактирование: А.Б.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Бровкина Алевтина Федоровна — акад. РАН, проф., профессор кафедры офтальмологии ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России; e-mail: anab@list.ru; https://orcid.org/0000-0001-6870-1952

Стоюхина Алевтина Сергеевна — канд. мед. наук, старший научный сотрудник отдела патологии сетчатки и зрительного нерва ФГБНУ «НИИГБ»; e-mail: a.stoyukhina@ya.ru; https://orcid.org/0000-0002-4517-0324

Нечеснюк Светлана Юрьевна — канд. мед. наук, заведующая патоморфологической лабораторией филиала №1 ГКБ им. С.П. Боткина; e-mail: sveta_nech@mail.ru

Мусаткина Ирина Валерьевна — врач-офтальмолог онкологического отделения филиала №1 ГКБ им. С.П. Боткина; e-mail: irinavm1987@gmail.com

Автор, ответственный за переписку: Стоюхина Алевтина Сергеевна — e-mail: a.stoyukhina@ya.ru