Глаукома является ведущей причиной слепоты и слабовидения в Российской Федерации. Несмотря на колоссальные усилия, предпринимаемые офтальмологическим сообществом, растет как количество больных, страдающих данным заболеванием, так и число слепых вследствие глаукомы [1]. Риск прогрессирования глаукомы в первую очередь связан с повышением уровня внутриглазного давления (ВГД) [2]. Так, повышение значений ВГД на 1 мм рт.ст. увеличивает риск прогрессирования на 10—19% [3—5]. Поэтому повышение эффективности медикаментозного, лазерного и хирургического методов лечения глаукомы, снижающих риск прогрессирования преимущественно за счет гипотензивного действия, остается важнейшей задачей борьбы с данным заболеванием [6].

Эффективность медикаментозного лечения глаукомы во многом зависит от длительного соответствия между поведением пациента и рекомендациями врача, что описывается такими терминами, как «комплаентность», «приверженность» и «постоянство» [7]. В последние годы чаще используют понятие «приверженность», что означает степень соответствия между целью лечения и путями ее достижения посредством регулярного и правильного приема прописанных препаратов, определенными совместно врачом и пациентом [7, 8]. По данным разных исследований, приверженность к лечению пациентов с глаукомой колеблется от 5 до 80% и существенно влияет на эффективность терапии [9]. Несмотря на большое внимание, уделявшееся в последние десятилетия этой проблеме, степень комплаентности, а значит, и эффективность лечения глаукомы, остаются недостаточными. Дальнейшее изучение причин отступления от режима лечения и выявление возможных путей воздействия на повышение данного показателя по-прежнему являются актуальными.

Изучение причин низкой приверженности к терапии продолжается. Р. Newman-Casey и соавт. (2015) по данным опроса 185 человек установили, что уровень неприверженности составил 26,5%. При этом ведущими причинами были «забывчивость» (62%), «плохая самоэффективность» (59%), «предубеждения по поводу глаукомы» (52%), «предубеждения по поводу эффективности терапии» (50%) и недостаточная осведомленность о заболевании (50%); 42% неприверженных пациентов отметили наличие побочных эффектов как преграду к достижению приверженности. Среди приверженных пациентов побочные эффекты ощущались лишь в 25% случаев [10]. C. Wolfram и соавт. (2019) по данным опроса 201 пациента выявили уровень неприверженности 30,3%. Неприверженность встречалась гораздо чаще среди пациентов, испытывавших 1 или более побочных эффектов от гипотензивных препаратов, в сравнении с пациентами, не испытывавшими побочных эффектов (37,6 против 18,4%). Среди пациентов, принимавших препараты с консервантами, уровень неприверженности составил 32%, бесконсервантные препараты — 12,5% [8].

T. Lee и соавт. (2018) отметили корреляцию между состоянием мейбомиевых желез и приверженностью к лечению у пациентов с глаукомой нормального давления и получили статистически значимые различия в приверженности к терапии в группах пациентов, получающих монотерапию аналогами простагландинов, содержащими бензалкония хлорид различной концентрации [11]. В двух крупных многоценторовых европейских исследованиях (F. Muñoz Negrete и соавт. (2017); M. Economou и соавт.(2018)), посвященных сравнению консервантной и бесконсервантной форм латанопроста 0,005% с позиций влияния на приверженность (в том числе в условиях клинической практики), было показано, что при переводе с консервантсодержащих препаратов на бесконсервантные улучшение отметили 75,1% испытуемых против 57,3% пациентов, переведенных с бесконсервантных на консервантсодержащие препараты, доля удовлетворенных лечением пациентов составила 88,9 и 42,5% соответственно [12, 13]. В известном исследовании H. Uusitalo и соавт. (2016) 72% пациентов предпочли терапию бесконсервантной формой тафлупроста 0,0015% лечению латанопростом 0,005%, содержащим бензалкония хлорид [14].

Таким образом, недостаточная приверженность к терапии остается существенной проблемой в лечении ПОУГ. Несмотря на все предпринятые усилия, доля неприверженных пациентов остается высокой. Ряд авторов указывают на существенное повышение приверженности у пациентов, получающих бесконсервантную терапию. Бесконсервантные препараты ни в чем не уступают консервантным формам, а с позиций качества жизни, приверженности к лечению, улучшения прогноза последующего хирургического лечения превосходят их для всех категорий пациентов [15]. Тем не менее доля бесконсервантных препаратов в терапии глаукомы по-прежнему остается небольшой. Возможно, существенные различия в условиях подбора пациентов в клинических исследованиях и в клинической практике российских офтальмологов останавливают последних от более активного назначения бесконсервантных препаратов. Поэтому целью данной работы, проходившей в формате многоцентрового проспективного неинтервенционного исследования в условиях клинической практики, было изучение влияния приверженности к терапии у пациентов, получавших лечение бесконсервантными и консервантсодержащими препаратами, на течение ПОУГ. Необходимо отметить, что для России такое исследование является особенно актуальным в связи с тем, что в 2019 г. бесконсервантный препарат (в частности, тафлупрост 0,0015% 0,3 мл № 30) включен в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов для медицинского применения и может использоваться как первая линия терапии в рамках льготного лекарственного обеспечения.

Многоцентровое проспективное неинтервенционное исследование в условиях клинической практики было инициировано Ассоциацией врачей-офтальмологов России, которой был разработан протокол исследования; полевые работы выполнялись компанией «Ипсос Камкон» (Россия). Оно проходило в 11 крупных городах Российской Федерации — Екатеринбурге, Иркутске, Казани, Краснодаре, Красноярске, Москве, Нижнем Новгороде, Новосибирске, Ростове-на-Дону, Самаре, Санкт-Петербурге — и охватывало 504 пациентов, получавших медикаментозную терапию ПОУГ.

На первом этапе проводились глубинные интервью (длительность до 1,5 ч) с 24 пациентами, получавшими различные виды терапии и охарактеризованными постоянно наблюдавшими их врачами-офтальмологами как «прогрессирующие» или «стабильные» с точки зрения течения глаукомного процесса. Интервью позволили сформулировать основные гипотезы и определить перечень вопросов анкеты, которую пациенты заполняли на втором этапе исследования. Основными гипотезами были следующие: 1) высокая приверженность к лечению способствует стабилизации глаукомного процесса; 2) препараты без консервантов вызывают меньшее количество нежелательных явлений (в отличие от препаратов с консервантами); 3) снижение числа побочных эффектов повышает приверженность к лечению у пациентов; 4) приверженность пациента зависит от его психотипа; 5) осведомленность о заболевании, понимание важности соблюдения режима терапии способствуют повышению приверженности к лечению у пациентов.

На втором этапе всеми врачами-офтальмологами заполнялись отчеты по каждому пациенту с указанием клинических данных (1—2 страницы), где также фиксировались нежелательные явления, нарушения режима закапывания, отказ от приема препаратов и пр. Эффективность лечения оценивалась на основании отчетов врачей по двум критериям: достижение целевого уровня ВГД (определялся индивидуально с учетом стадии глаукомного процесса на основании рекомендаций Национального руководства по глаукоме [16]) и отсутствие перехода глаукомного процесса в следующую стадию. Все пациенты заполняли анкеты (5—7 страниц) с перечнем вопросов, касающихся отношения к болезни и лечению, организации процесса лечения, переносимости препаратов и пр. Приверженность к терапии оценивали при помощи модифицированного опросника Мориски—Грина (8 вопросов с оценкой ответов в баллах: 8 из 8 баллов — высокая приверженность; 6—7 из 8 баллов — средняя приверженность; менее 6 баллов — низкая приверженность).

Из 504 пациентов были выделены 2 основные группы: 248 пациентов получали лечение препаратами, содержащими консерванты, 68 — исключительно бесконсервантную терапию, оставшиеся 188 человек получали лечение препаратами обоих типов. Группы консервантной и бесконсервантной терапии были сопоставимы по полу и возрасту (мужчины составляли 18,5 и 22,1%, средний возраст 62,9±8,2 и 54,9±7,6 года соответственно). Распространенность сопутствующей патологии в обеих группах представлена на рис. 1.

Среди сопутствующих заболеваний в обеих группах превалировали гипертоническая болезнь (66,5 и 54,4%, p=0,032) и ишемическая болезнь сердца (21,8 и 23,5%, p=0,025). Одинаково часто встречались хронические сосудистые заболевания мозга (9,3 и 8,8%, p=0,021). В группе бесконсервантной терапии существенно чаще встречались сахарный диабет (16,2 против 7,7%, p=0,027) и хронические обструктивные заболевания легких (4,4 против 2,8%, p=0,042). Не страдали сопутствующими заболеваниями 21,4% пациентов в группе консервантной терапии и 30,2% в группе бесконсервантной терапии (p=0,024). Исходный уровень ВГД составлял 25,3±5,2 мм рт.ст. в группе консервантной терапии и 27,2±4,8 мм рт.ст. — в группе бесконсервантной. Распределение пациентов по стадии глаукомы несколько различалось (см. таблицу).

В дальнейшем всех пациентов разделили на группы путем сегментации в зависимости от изучаемого признака. Так, на основании результатов теста Мориски—Грина для последующего сравнения были выделены группы с высокой, средней и низкой приверженностью к лечению. Кроме того, сравнивали частоту перерывов в лечении для групп с одно-, 2-кратным и более закапыванием, поскольку кратность закапывания признается важным фактором, влияющим на приверженность.

В исследовании использовали такие методы статистического анализа, как парное распределение данных, кросс-табуляция, сравнение средних, кластерный анализ, байесовские сети доверия. Значения средних рассчитывали на доверительном интервале 95%.

Результаты

По оценкам врачей (в дневниках пациента врач отмечал степень соблюдения назначений: в качестве критериев несоблюдения рекомендаций использовались пропуск дней лечения и отдельных закапываний, увеличение интервалов между закапываниями и нарушение условий хранения препарата), большинство пациентов (86%) имели высокую приверженность к лечению, поскольку полностью соблюдали рекомендации врача по лечению глаукомы (рис. 2).

Однако ответы пациентов всей выборки на вопросы анкеты Мориски—Грина свидетельствуют о том, что только 47% из них соблюдали рекомендации врача в той или иной степени, т. е. имели высокую или среднюю приверженность к лечению (рис. 3).

Для проверки гипотезы о влиянии приверженности на эффективность проводимого лечения была проанализирована частота достижения целевого уровня ВГД у пациентов в группах высокой, средней и низкой приверженности по тесту Мориски—Грина (рис. 4).

Среди всей выборки доля пациентов, не достигших целевого уровня ВГД, составила 20%. При сравнении группы пациентов с высокой приверженностью к терапии со всеми остальными оказалось, что доля лиц, не достигших целевого уровня ВГД, в этой группе в 3 раза меньше (7 против 22% в группе пациентов со средней и низкой приверженностью к лечению, р=0,008).

Для проверки гипотезы о возможном влиянии консервантов на эффективность лечения проведен сравнительный анализ приверженности к терапии и эффективности лечения в группах пациентов, получавших лечение бесконсервантными и консервантсодержащими препаратами. На рис. 5 представлены

данные, основанные на ответах пациентов обеих групп на вопросы, выявляющие частоту и причину снижения приверженности к терапии.

Поскольку важным фактором, который мог повлиять на соблюдение режима закапывания, является количество инстилляций в день, то отдельно изучали зависимость перерывов в лечении от кратности закапывания. Были выделены группы пациентов, закапывающих капли 1 раз в сутки (299 пациентов), а также 2 раза и более в сутки (203 пациента). Доля пациентов, допускающих перерывы в лечении, оказалась практически одинаковой в группах одно-, 2-кратного и более закапывания капель в сутки (18 и 19% соответственно, р=0,017) (рис. 6).

Исследование приверженности к лечению при помощи теста Мориски—Грина показало, что доля пациентов с низким уровнем приверженности в группе терапии консервантсодержащими препаратами существенно превышала таковую в группе бесконсервантной терапии (рис. 7).

Группы консервантной и бесконсервантной терапии существенно различались по количеству и выраженности нежелательных явлений, связанных с использованием препаратов. Так, в группе, получавшей препараты с консервантами, 35,4% пациентов испытывали нежелательные явления, связанные с закапыванием препаратов, в то время как в группе бесконсервантной терапии данный показатель составил 13,2% (р=0,027).

Распространенность и характер нежелательных явлений в группах бесконсервантной и консервантной терапии представлены на рис. 8.

Реакция пациентов обеих групп на возникновение побочных эффектов представлена на рис. 9.

Большинство пациентов обеих групп при возникновении нежелательных явлений продолжали закапывать препарат в прежнем режиме, что свидетельствовало об их незначительной выраженности. Доля таких пациентов среди всех, отмечавших наличие побочных эффектов, в группе бесконсервантной терапии была выше (78 против 67% в группе терапии консервантсодержащими препаратами, p=0,021). В группе бесконсервантной терапии чаще удавалось ограничиться лишь дополнением текущего лечения глаукомы слезозаместительной терапией (11 против 4,5% в группе терапии консервантсодержащими препаратами, p=0,031). Наиболее неблагоприятными считались ситуации, когда пациент обращался к офтальмологу с просьбой заменить препарат для лечения глаукомы в связи с возникновением нежелательных явлений. Доля таких пациентов в группе, получавшей терапию консервантсодержащими препаратами, составила 17%, в то время как при бесконсервантной терапии подобных случаев отмечено не было.

Для оценки возможного влияния на приверженность к лечению также оценивали организационные аспекты терапии. В ходе опроса было выявлено, что большинство пациентов закапывают капли самостоятельно (91,5 и 83,8% в группах препаратов с консервантами и без них соответственно, p=0,018). Посещают офтальмолога как минимум 1 раз в 3 мес 70,2% пациентов в группе препаратов с консервантами и 58,8% в группе бесконсервантной терапии (p=0,012), как минимум 1 раз в 6 мес — 24,2 и 35,3% соответственно (p=0,023). Нерегулярно посещают офтальмолога только 5,6 и 5,9% пациентов соответственно (p=0,011). Большая часть испытуемых в обеих группах живут вместе с другими членами семьи: 76,2 и 69,1% в группах терапии препаратами с консервантами и без них соответственно (p=0,021).

Таким образом, группы бесконсервантной терапии и терапии консервантсодержащими препаратами существенно различались по уровню приверженности к лечению, а также по количеству и выраженности нежелательных явлений, в то время как организация процесса лечения в группах была сходной, за исключением того обстоятельства, что пациенты, получавшие бесконсервантную терапию, реже посещали офтальмолога.

Существенные различия между изучаемыми группами получены при оценке эффективности терапии и прогрессирования заболевания (рис. 10).

Так, доля пациентов, у которых не был достигнут целевой уровень ВГД, была в 2 раза ниже в группе бесконсервантной терапии (10 против 21% в группе терапии консервантсодержащими препаратами, p=0,006).

Переход глаукомы в ее следующую стадию за время исследования был зарегистрирован только у лиц из группы терапии консервантсодержащими препаратами (3,9%), у всех этих пациентов не был достигнут целевой уровень ВГД.

Таким образом, эффективность лечения оказалась выше в группе бесконсервантной терапии, переход глаукомы в следующую стадию в течение периода наблюдения у данных пациентов не отмечался.

Обсуждение

Исследование, проведенное в условиях клинической практики, подтвердило, что эффективность гипотензивной терапии глаукомы составляет в среднем 80%, т. е. в среднем у каждого 5-го пациента не достигается давление цели, что способствует прогрессированию глаукомного процесса. Одним из факторов, определяющих эффективность терапии глаукомы, является приверженность к лечению. Так, в группе пациентов с высокой приверженностью доля тех, у кого не был достигнут целевой уровень ВГД, оказалась в 3 раза меньше. На приверженность к терапии оказывают влияние множество причин, в числе которых развитие нежелательных явлений. Их количество и выраженность оказались существенно ниже в группе бесконсервантной терапии. Поэтому закономерно более высокий уровень приверженности к лечению отмечен именно в этой группе (доля пациентов, делающих перерывы в лечении, значимо ниже среди тех, кто использует препараты без консервантов, — 11 против 19% (p=0,010), а доля пациентов с низкой приверженностью существенно ниже таковой в группе терапии консервантсодержащими препаратами). Полностью соответствуют полученным данным результаты анализа эффективности лечения в зависимости от вида терапии: доля пациентов, у которых не был достигнут целевой уровень ВГД, была в 2 раза ниже в группе бесконсервантной терапии.

Заключение

Настоящее многоцентровое проспективное неинтервенционное исследование в условиях клинической практики подтвердило, что бесконсервантная терапия глаукомы способствует повышению приверженности к лечению преимущественно за счет снижения количества и выраженности нежелательных явлений, приводящих к пропускам закапываний и отказу от лечения. В группе бесконсервантной терапии чаще достигался целевой уровень ВГД и не отмечалось случаев перехода глаукомы в более позднюю стадию. Таким образом, бесконсервантная терапия глаукомы, доступная в Российской Федерации в рамках льготного лекарственного обеспечения, может использоваться как первая линия лечения глаукомы в силу потенциально большей эффективности и меньшего риска побочных эффектов.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: В.Н., А.З.

Сбор и обработка материала: Е.К., О.К., М.Ш.

Статистическая обработка: Е.К., О.К., М.Ш., В.Г.

Написание текста: Е.К., В.Г.

Редактирование: Е.К., В.Г.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Нероев Владимир Владимирович — академик РАН, д-р мед. наук, проф., директор ФГБУ «НМИЦ ГБ им. Гельмгольца», зав. кафедрой глазных болезней факультета дополнительного профессионального образования Московского медико-стоматологического университета им. А.И. Евдокимова; https://orcid.org/0000-0002-8480-0894

Золотарев Андрей Владимирович — д-р мед. наук, доцент, главный врач, ГБУЗ «СОКОБ им. Т.И. Ерошевского», зав. кафедрой офтальмологии, ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет»; https://orcid.org/0000-0002-9107-5221

Карлова Елена Владимировна — д-р мед. наук, зав. офтальмологическим отделением, ассистент кафедры офтальмологии; https://orcid.org/0000-0003-4929-8832

Киселева Ольга Александровна — д-р мед. наук, руководитель отдела глаукомы ФГБУ «НМИЦ ГБ им. Гельмгольца»; https://orcid.org/0000-0002-1929-3224

Шишкин Михаил Михайлович — д-р мед. наук, проф., зав. кафедрой глазных болезней ФГБУ «НМХЦ им. Н.И. Пирогова»; https://orcid.org/0000-0002-5917-6153

Германова Виктория Николаевна — врач-офтальмолог офтальмологического отделения №3, аспирант кафедры офтальмологии; https://orcid.org/0000-0002-0497-9813

Автор, ответственный за переписку: Карлова Елена Владимировна — е-mail: karlova@inbox.ru