Блефарит — двустороннее воспаление краев век, почти всегда имеющее хроническое течение и являющееся одним из наиболее часто встречающихся глазных заболеваний. От общего числа больных с воспалительной патологией глаз пациенты с блефаритом составляют 23,3% [1]. Блефариты могут приводить к возникновению воспалительного процесса конъюнктивы, роговицы, сочетаться с функциональной недостаточностью слезы, а также усугублять данные состояния. Исходя из анатомической локализации процесса, блефариты подразделяются на передние (на долю которых приходится 10,8%), задние — 37,5% и смешанные — 51,7% [2].

Многофакторный патогенез хронического блефарита объединяет ряд взаимосвязанных процессов. К ним относятся: прямое инфицирование век, реакция на микробный экзотоксин, в результате которого бактериальные липополисахариды вызывают образование кератиноцитами и фагоцитарными лейкоцитами цитокинов, увеличивающих в свою очередь количество активных форм кислорода, а также аллергический ответ на микробные антигены. Гиперкератинизация протокового эпителия мейбомиевых желез, аномальная кератинизация протоков и устьев мейбомиевых желез [3], кистозная дилатация мейбомиевых желез, обструкция протоков и ацинусов, качественное и количественное изменение секрета мейбомиевых желез микробными липазами являются факторами, способствующими развитию воспалительного процесса на веках [4].

Сложный патогенез хронического блефарита обусловливают частые рецидивы заболевания и не всегда удовлетворительный ответ на проводимую терапию. Общепринятым алгоритмом лечения хронических блефаритов считают проведение гигиены век, использование медикаментозных средств и применение аппаратных методов [5].

Среди медикаментозных препаратов в терапии хронических блефаритов приоритетное место занимают антибиотики и дезинфицирующие средства в связи с бактериальной обсемененностью краев век у доминирующего числа пациентов. Применение противовоспалительных средств — кортикостероидов — рассматривается как терапия резерва при неинфекционном характере воспалительного процесса на веках. Противовоспалительный эффект оказывают и нестероидные средства (НПВС). В отличие от кортикостероидов, оказывающих ингибирующее действие на фосфолипазу, НПВС ингибируют фермент циклооксигеназу и липооксигеназы, подавляя синтез простагландинов [6—9].

В работах A. Perianin (1985) и A. Leonardi (2000) были раскрыты дополнительные механизмы противовоспалительного действия НПВС, которые заключаются в подавлении перемещения и хемотаксиса полиморфно-ядерных лейкоцитов, снижении продукции воспалительных цитокинов и активации тучных клеток [10, 11].

В офтальмологической практике НПВС используют для лечения воспаления в структурах переднего отрезка глаза, профилактики миоза, кистозного макулярного отека и купирования болей после экстракции катаракты и хирургических вмешательств рефракционного характера [12, 13].

Результаты использования НПВС в алгоритме лечения хронических блефаритов в офтальмологической литературе представлены единичными сообщениями, что побудило начать настоящее исследование [14, 15].

Цель работы — оценка эффективности применения НПВС — 0,09% бромфенака — в терапии хронического блефарита неинфекционной этиологии.

В исследование включено 37 пациентов (74 глаза) — 31 женщина (62 глаза) и 6 мужчин (12 глаз) — с хроническим смешанным блефаритом неинфекционной этиологии, которые были разделены на основную и контрольную группы, идентичные по гендерному и возрастному составу. Средний возраст составлял 73,67±6,4 года. В основную группу вошли 19 пациентов (38 глаз), в контрольную — 18 пациентов (36 глаз).

Всем пациентам проводили клинико-функциональное, лабораторное и инструментальное офтальмологическое обследование, а также анкетирование (SPEED, Standard Patient Evaluation of Eye Dryness), оцененное в баллах. Рассчитывали интегральный показатель биомикроскопических признаков хронического воспаления век (гиперемия и отек век) и конъюнктивы (гиперемия, отек, конъюнктивальные складки, отделяемое конъюнктивальной полости) по 4-балльной шкале, где 0 баллов — отсутствие гиперемии, отека и складок конъюнктивы, 1 балл — наличие незначительной гиперемии век и мелких складок конъюнктивы, не достигающих уровня нормального слезного мениска, 2 балла — умеренная гиперемия и отек век, единичные складки бульбарной конъюнктивы, достигающие уровня нормального слезного мениска проявления, 3 балла — выраженные признаки воспаления век в виде отека межреберного края, гиперемии кожи век, наличия многочисленных складок конъюнктивы, превышающих уровень нормального слезного мениска, 4 балла — высокие множественные складки, наползающие на свободный край века, гиперемия и отек конъюнктивы на фоне отека и гиперемии век [16]. Определяли объем слезопродукции (по данным теста Ширмера I), стабильность слезной пленки (проба Норна), число функционирующих мейбомиевых желез (ЧФМЖ), выполняли компрессионную пробу. Оценивали состояние микроциркуляции кожи век методом лазерной допплеровской флоуметрии (ЛДФ) (анализатор периферического кровотока и лимфотока «ЛАЗМА МЦ-1», комплекс лазерный диагностический «ЛАЗМА МЦ», ООО НПП «ЛАЗМА», Россия) [17]. В процессе ЛДФ были определены основные показатели перфузии кровотока и лимфотока: K_v — коэффициент вариации — соотношение величин σ (среднее колебание перфузии относительно среднего значения потока крови/лимфы М) и М (величина средней перфузии кровотока/лимфотока в границах времени регистрации); А/M — формула вычисления активности соответствующего регуляторного фактора, где, А — усредненная максимальная амплитуда осцилляций в соответствующем частотном диапазоне; Н — нейрогенные ритмы кровотока/лимфотока; М — миогенные ритмы кровотока [18].

Для выявления воздействия препарата на эпителий конъюнктивы и роговицы проводили тесты с флюоресцеином и лиссаминовым зеленым, которые оценивали по Оксфордской шкале.

Лабораторная диагностика включала микробиологическое исследование содержимого конъюнктивальной полости и исследование век на наличие Demodex.

Лечение пациентов основной группы состояло из инстилляций 0,09% бромфенака («Броксинак», Sentiss, Индия) 1 раз в день и слезозаменителя с липидным компонентом 3 раза в день в течение 30 дней. Пациенты группы контроля применяли слезозаменитель с липидным компонентом 3 раза в день в течение 30 дней.

Мониторинг эффективности лечения осуществляли через 1 нед, 1 и 2 мес.

Статистическую обработку данных проводили с помощью программ Microsoft Office 2007, GraphPad Prism 6 for Windows. Достоверными считались различия со значениями, равными или меньше 0,05.

При первичном обращении пациенты предъявляли жалобы на покраснение и отек век, сухость либо слезотечение и чувство усталости глаз. Данные, полученные на первичном осмотре при проведении анкетирования и клинико-функционального обследования пациентов, представлены в таблице.

При проведении ЛДФ до лечения в обеих группах зафиксировали значения коэффициента вариации перфузии (рис. 1),

При анализе результатов бактериологического исследования мазка с конъюнктивы в обеих группах патогенной микрофлоры не обнаружено, демодекозной инвазии век не выявлено.

Через 1 нед после назначения броксинака у пациентов отмечали тенденцию к улучшению состояния век по результатам клинико-функционального и инструментального исследования. Выявили статистически значимое уменьшение показателя анкетирования «SPEED», гиперемии и отека краев век, увеличение времени разрыва слезной пленки и ЧФМЖ. Появление чувства жжения отметили 3 пациента после инстилляции броксинака, которое длилось 10 мин и сохранялось на протяжении всего курса терапии. В группе контроля зафиксировали достоверное увеличение значения пробы Норна. Результаты клинико-функциональных тестов пациентов обеих групп представлены в таблице.

По данным ЛДФ отметили улучшение состояния микроциркуляции век у пациентов основной группы, которое выражалось в увеличении активности лимфатической системы: возрастании показателя коэффициента вариации (К_v) (рис. 3)

На этапе мониторинга 1 мес от начала лечения в обеих группах было отмечено статистически значимое возрастание времени разрыва слезной пленки, ЧФМЖ, уменьшение степени окрашивания роговицы и конъюнктивы витальными красителями (на 1 балл) и снижение числа баллов при анкетировании «SPEED». Кроме того, в основной группе было зафиксировано достоверное уменьшение отека (p≤0,05) и гиперемии (p≤0,05) краев век. Результаты исследований приведены в таблице.

Положительная динамика клинико-функциональных показателей соответствовала оптимизации состояния микроциркуляторного русла. При одновременной регистрации кровотока и лимфотока в основной группе наблюдали «эффект компенсации», являющийся индикатором отсутствия нарушений физиологической связи между этими компартментами микроциркуляторно-тканевой системы: при повышении микролимфотока отмечали снижение микрокровотока и наоборот (рис. 5).

В группе контроля также возросли показатели миогенных ритмов кровотока (18%) и фазных осцилляций лимфотока (12,5%), однако их динамика оказалась менее выраженной, чем в основной группе. Достоверных изменений нейрогенных ритмов кровотока и К_v лимфотока не зафиксировали.

Через 2 мес от начала терапии при биомикроскопии переднего отрезка глаза в группах не было выявлено статистически значимых изменений. По результатам функциональных тестов в группе с применением 0,09% бромфенака отметили увеличение ЧФМЖ и уменьшение значений компрессионной пробы. Данные представлены в таблице.

В основной группе констатировали стабилизацию микроциркуляторных параметров, сопровождающуюся увеличением амплитуды миогенных ритмов кровотока век по данным ЛДФ (см. рис. 7), в то время как в группе контроля были зафиксированы признаки формирующейся недостаточности лимфатической системы и ухудшения микрокровотока, которые проявлялись в виде значительного снижения нейрогенных осцилляций кровотока (см. рис. 6) и К_v лимфотока (см. рис. 3).

Хронический блефарит — распространенное воспалительное поражение век, имеющее высокую ассоциативность с синдромом сухого глаза.

Воспалительный процесс — это сложная комплексная защитная реакция живых тканей на экзогенные или эндогенные повреждения, состоящая из поэтапных изменений микроциркуляторного русла, системы крови, соединительной ткани, направленная на устранение повреждающего агента и восстановление ткани [19].

Механизм развития воспалительного процесса заключается в активации после повреждения клетки фосфолипазы, которая активирует арахидоновую кислоту, запускающую в свою очередь цикл оксигеназ — циклооксигеназы-1 и циклооксигеназы-2 и цикл липооксигеназы, с последующим высвобождением простагландинов, простациклинов, тромбоксанов и лейкотриенов. Простагландины повышают проницаемость сосудов, нарушают гематоофтальмический барьер, вызывая вазодилатацию и нарушение микроциркуляции.

Ряд исследований показали, что лечение НПВС может быть эффективно в борьбе с воспалительным поражением глазной поверхности путем как непосредственного снижения биосинтеза простагландинов, так и косвенного снижения выработки лейкотриенов. НПВС снижают гиперреактивность воспалительных тучных клеток и лимфоцитов, фибробластов и сосудистых эндотелиальных клеток [20, 21].

При сравнении эффективности применения кортикостероидов, которые являются «золотым стандартом» лечения воспалительных заболеваний глаз, и НПВС достоверной разницы установлено не было [7, 22].

Офтальмологический раствор 0,1% бромфенака натрия впервые был зарегистрирован в Японии в 2000 г. как «Bronuck» (Senju Pharmaceutical Company, Ltd, Осака, Япония) и в настоящее время разрешен для лечения послеоперационного воспаления, блефарита, конъюнктивита и склерита. Тот же офтальмологический раствор бромфенака натрия был выпущен в США в 2005 г. как 0,09% «XibromTM» (Ista Pharmaceuticals Inc, Ирвин, Калифорния) для лечения послеоперационного воспаления и уменьшения глазной боли у пациентов, перенесших операцию по удалению катаракты [23]. Содержащийся в препарате атом брома в С₄ положении фенольного кольца влияет на его активность in vitro и in vivo, повышая липофильность молекулы и ее пенетрационную способность относительно клеточных мембран, увеличивая продолжительность противовоспалительного действия и усиливая селективное ингибирующее действие на циклооксигеназу-2 [24]. Препарат обладает хорошей местной переносимостью с низкой частотой побочных эффектов. Однократный прием бромфенака 0,09% снижает воздействие бензалкония хлорида на глазную поверхность и повышает комплаентность и удовлетворенность пациентов. Исследования, проведенные О.И. Александровой и соавт. (2017), показали отсутствие цитотоксического действия глазных капель, содержащих бромфенак натрия («Броксинак»), на жизнеспособность эпителиальных клеток глаза человека в условиях in vitro [25].

В состав глазных капель «Броксинак», зарегистрированных в России фирмой Sentiss Pvt. Ltd. (Индия), входит повидон К-30, стимулирующий выработку эндогенного интерферона. Повидон К-30 является формой низкомолекулярного поливинилпирролидона, служащей полимерной основой ряда современных препаратов «искусственной слезы» [26—28].

Благодаря повышению уровня суммарной антиокислительной активности, броксинак может усиливать защитные свойства слезной жидкости [29]. Инстилляции препарата оказывают выраженный противовоспалительный эффект, увеличивают «время разрыва» слезной пленки, уменьшают степень окрашивания эпителия конъюнктивы и роговицы, индекс поражения глазной поверхности у пациентов с легкой или умеренной степенью тяжести синдрома сухого глаза [14, 30].

Развитие воспаления связано с характерными изменениями кровотока и лимфотока в микроциркуляторных сосудах, обусловленными различными механизмами. В представленной работе, используя инструментальный метод ЛДФ, было доказано, что применение 0,09% бромфенака улучшает состояние микроциркуляторного русла кожи век пациентов на всех этапах мониторинга. Это соответствовало положительному клинико-функциональному (уменьшение гиперемии и отека век и конъюнктивы, повышение показателя пробы Норна, увеличение объема слезопродукции, числа функционирующих мейбомиевых желез) ответу на лечение и улучшению качества жизни пациентов (по шкале «SPEED»).

Наличие «эффекта компенсации», возрастания показателей коэффициента вариации кровотока и лимфотока подтверждает прирост объема и скорости перфузии кожи век. Выявленное в результате анализа АЧС кровотока увеличение нейрогенных колебаний через 1 нед и 1 мес после терапии броксинаком обусловлено выраженной трофической функцией симпатической нервной системы с устранением функционального дефицита симпатических волокон на фоне снижения воспалительной активности. Повышение миогенных колебаний АЧС кровотока в основной группе является индикатором активации нутритивного кровотока, сопровождающейся ростом числа функционирующих капилляров и тканевого метаболизма. По данным исследования, уже через 1 нед после лечения 0,09% бромфенаком в АЧС лимфотока доминировали нейрогенные фазные колебания пейсмейкерного генеза, что свидетельствовало о восстановлении барьерной функции капилляров и венул в коже век. Известно, что адекватный лимфоток служит одним из мощных адаптивных механизмов противоотечных факторов при воспалительном виде отека. Поэтому преобладание нейрогенных ритмов в АЧС лимфотока в основной группе после лечения на всех этапах мониторинга подтверждает присутствие защитной активации фазных осцилляций на фоне оптимизации механизмов проницаемости, фильтрации и механического сдавления тонкостенных микрососудов.

Таким образом, исходя из полученных в ходе работы данных, можно сделать вывод о высокой клинической эффективности «Броксинака» в терапии пациентов с хроническим смешанным блефаритом. Объективность результатов подтверждена инструментальным методом исследования кровотока и лимфотока. Устранение микроциркуляторных нарушений в веках и признаков воспаления глазной поверхности определяет этиопатогенетическую направленность применения броксинака в консервативном лечении хронического смешанного блефарита в качестве альтернативы кортикостероидным препаратам.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: Т.С.

Сбор и обработка материала: Т.С., Н.К.

Статистическая обработка: Н.К.

Написание текста: Т.С., Н.К.

Редактирование: Т.С.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Сафонова Татьяна Николаевна — канд. мед. наук, ведущий научный сотрудник; https://orcid.org/0000-0002046010904

Кинтюхина Наталия Павловна — младший научный сотрудник; https://orcid.org/0000-0002-2740-2793

Автор, ответственный за переписку: Кинтюхина Наталия Павловна — e-mail: natakint@yandex.ru; https://orcid.org/0000-0002-2740-2793