Основным параметром, на который ориентируется офтальмолог при выборе схемы назначения терапии, служит активность новообразованных сосудов. Однако визуализация самих новообразованных сосудов не всегда возможна, в связи с этим маркером активности хориоидальной неоваскуляризации принято считать наличие экссудации из этих сосудов, визуализируемой при проведении оптической когерентной томографии (ОКТ) как «жидкость» в сетчатке. В современном мире произошел переход от количественной оценки «жидкости» по данным ОКТ, заключающейся в определении толщины центральной зоны сетчатки (ТЦЗС), к качественной — выявлению наличия интраретинальной жидкости (ИРЖ), субретинальной жидкости (СРЖ), жидкости под ретинальным пигментным эпителием (РПЭ) [1]. Несмотря на это, существующий качественный и количественный анализ не идеален. Активность заболевания изменяется на протяжении времени, индивидуальные параметры ингибирования VEGF (vascular endothelium growth factor; фактор роста эндотелия сосудов) могут приводить к активации на 2—3-й неделе после интравитреального введения, а последующая инъекция ингибитора возможна не ранее 4-й недели [2]. Неоцененность временных колебаний активности приводит к неправильному назначению схем терапии и неудовлетворительным результатам в отдаленный период времени. Также эффективность антиангиогенной терапии зависит от состояния сетчатки (целостности РПЭ, наличия или отсутствия фиброза и др.) [3].
В нашем исследовании при сравнении эффективности различных режимов введения анти-VEGF-препаратов колебания ТЦЗС, возникающие при увеличении интервалов между повторными курсами лечения, не продемонстрировали влияния на показатели остроты зрения через 2 года после начала лечения. Причинами этого могут быть анализ только средних результатов толщины сетчатки и отсутствие анализа выраженности флуктуации, а также связи между снижением остроты зрения и наличием флуктуаций.
Флуктуация — новый качественный маркер изучения активности заболевания, определяемый как сумма всех типов жидкости (ИРЖ + СРЖ + жидкость под РПЭ) в определенный временной интервал (при ежемесячном измерении показателя) [4]. Стандартное отклонение в показателе ОКТ, измеренное во время нескольких посещений, можно рассматривать как маркер повторяющихся циклов истончения и утолщения сетчатки, отражающий серьезность колебаний данного показателя во времени.
Цель нашего исследования — оценить эффективность антиангиогенной терапии при помощи флуктуации и вариабельности у пациентов с экссудативной формой возрастной макулярной дегенерации.
Материал и методы
Данное исследование включает 200 пациентов с 1-м, 2-м, 3-м типом неоваскуляризации и полипоидной хориоидальной васкулопатией.
Всем пациентам проводилось стандартное офтальмологическое обследование, включающее визометрию, биомикроскопию и офтальмоскопию в условиях медикаментозного мидриаза. Также дополнительно были проведены ОКТ макулярной области и ОКТ-ангиография (ОКТ-А) с помощью прибора Spectralis HRA+OCT (Heidelberg Engineering, Германия) в стандартном режиме.
В анализ флуктуации вошли только колебания СРЖ и ИРЖ, в то время как вариабельность включала все три типа жидкости. Сумма жидкости определялась по данным ОКТ как перпендикулярная линия, проведенная от РПЭ до внутренней пограничной мембраны. Также колебания флуктуации рассчитывались в двух областях: непосредственно в зоне фовеа и как среднее значение в двух парафовеолярных зонах, отступив 500 мкм от зоны фовеа в височную и носовую стороны (рис. 1). Еще одним новым качественным методом оценки жидкости в сетчатке можно считать вариабельность. Вариабельность/стабильность ТЦЗС измеряется с помощью расчета стандартного отклонения ТЦЗС от исходного значения (рис. 2).
Рис. 1. Схема расчета флуктуации в зоне фовеа и в парафовеолярных зонах.
Рис. 2. Толщина центральной зоны сетчатки (вариабельность).
На рисунке представлено определение ТЦЗС пациента Б. до начала лечения, по которой в дальнейшем рассчитывалась вариабельность.
Для каждого участника рассчитывалась медиана показателя Х за период наблюдения. В зависимости от медианы пациенты распределялись по квартилям (табл. 1).
Таблица 1. Диапазон значений ТЦЗС в группах, в которых изучались флуктуация в центральной зоне, флуктуация в парацентральной зоне и вариабельность
| Группа | Квартиль | |||
| 1-й | 2-й | 3-й | 4-й | |
| Флуктуация в центральной зоне | 103,5—144,5 | 145,5—158,5 | 169—206,5 | 208,5—366 |
| Флуктуация в парацентральной зоне | 186—222 | 223—239 | 248—273 | 285—425 |
| Вариабельность | 252—276 | 277—345 | 348—411 | 452—643 |
В группе с центральной флуктуацией в 1-й квартиль вошли 53 глаза, во 2-й квартиль — 46 глаз, в 3-й квартиль — 49 глаз, в 4-й квартиль — 52 глаза. В группе с парацентральной флуктуацией 1-й квартиль составили 46 глаз, 2-й квартиль — 57 глаз, 3-й квартиль — 61 глаз, 4-й квартиль — 42 глаза. В группе, где анализировалась вариабельность, в 1-й квартиль вошли 42 глаза, во 2-й квартиль — 65 глаз, в 3-й квартиль — 43 глаза, в 4-й квартиль — 50 глаз.
Всем пациентам проведено интравитреальное введение анти-VEGF-препарата афлиберцепт («Эйлеа») производства компании Bayer (Германия). У всех пациентов использован режим Treat & Extend (T&E, «лечить и увеличивать интервал»). Пациентам проводились три загрузочные ежемесячные интравитреальные инъекции. При наличии активности заболевания инъекции проводились ежемесячно, а при отсутствии активности происходило увеличение межинъекционного интервала на 2 нед или 4 нед. Срок наблюдения составил 24 мес.
Статистическая обработка полученных результатов выполнялась в редакторе электронных таблиц MS Excel. Были вычислены частоты, средние величины и их стандартное отклонение, которые считались статистически значимыми при p<0,05. Достоверность различий остроты зрения в квартилях определялась при помощи рангового критерия Краскела—Уоллиса.
Результаты и обсуждение
В данной работе преобладающее число пациентов были с 1-м типом неоваскуляризации (табл. 2). Количество интравитреальных инъекций за 1-й и 2-й годы сопоставимо между группами (табл. 3).
Таблица 2. Распределение пациентов по типу неоваскуляризации, %
| Тип неоваскуляризации | Квартиль | |||
| 1-й | 2-й | 3-й | 4-й | |
| Флуктуация в центральной зоне | ||||
| 1-й тип | 57,15 | 50 | 100 | 100 |
| 2-й тип | 42,85 | 25 | ||
| 3-й тип | 12,5 | |||
| ПХВ | 12,5 | |||
| Флуктуация в парацентральной зоне | ||||
| 1-й тип | 42,85 | 75 | 100 | 90 |
| 2-й тип | 57,15 | 12,5 | 10 | |
| 3-й тип | 12,5 | |||
| ПХВ | ||||
| Вариабельность | ||||
| 1-й тип | 33,3 | 90 | 90 | 90 |
| 2-й тип | 50 | 10 | 10 | |
| 3-й тип | 16,7 | |||
| ПХВ | 10 | |||
Примечание. ПХВ — полипоидная хориоидальная васкулопатия.
Таблица 3. Количество интравитреальных инъекций в четырех квартилях
| Срок наблюдения | Квартиль | |||
| 1-й | 2-й | 3-й | 4-й | |
| Флуктуация в центральной зоне | ||||
| 1-й год | 5,73±1,41 | 6,5±2,82 | 6,33±1,48 | 5,91±2,06 |
| 2-й год | 5,0±2,23 | 3,125±2,01 | 3,66±2,19 | 3,44±2,48 |
| Флуктуация в парацентральной зоне | ||||
| 1-й год | 5,94±1,41 | 6,5±1,63 | 6,83±2,19 | 5,72±1,36 |
| 2-й год | 4,57±2,23 | 4,57±2,51 | 3,5±2,66 | 3,5±2,55 |
| Вариабельность | ||||
| 1-й год | 4,66±1,41 | 5,55±1,36 | 5,42±1,81 | 6,85±2,16 |
| 2-й год | 3,16±2,04 | 4,11±2,04 | 3,85±2,31 | 4,28±2,28 |
В результате проведенного исследования выявлено достоверное увеличение остроты зрения на 2-м году лечения у пациентов во 2-м и 3-м квартилях. Более существенная прибавка максимально корригированной остроты зрения (МКОЗ) наблюдалась во 2-м квартиле. В то же время острота зрения в 1-м квартиле, где флуктуация двух типов жидкости не столь существенна, снизилась с 0,66 до 0,63. В 4-м квартиле МКОЗ снизилась с 0,6 до 0,43 (табл. 4).
Таблица 4. Анализ МКОЗ для флуктуаций в центральной зоне (p=0,0562)
| Квартиль | Средняя МКОЗ | Среднее изменение МКОЗ | |||||
| абс. значение | % | ||||||
| до лечения | через 1 год | через 2 года | через 1 год | через 2 года | через 1 год | через 2 года | |
| 1-й (n=53) | 0,66±0,24 | 0,64±0,23 | 0,63±0,29 | –0,03±0,1 | –0,04±0,17 | –4,82±15,1 | –24,42±77,83 |
| 2-й (n=46) | 0,58±0,32 | 0,66±0,32 | 0,82±0,24 | 0,07±0,19 | 0,14±0,29 | –35,05±149,71 | 17,62±34,62 |
| 3-й (n=49) | 0,47±0,23 | 0,48±0,3 | 0,6±0,39 | 0,02±0,16 | 0,1±0,14 | –1,67±22,29 | 10,63±14,2 |
| 4-й (n=52) | 0,6±0,27 | 0,46±0,22 | 0,42±0,25 | –0,14±0,15 | –0,18±0,28 | –36,56±27,25 | –110,56±224,39 |
На рис. 3 представлены данные ОКТ правого глаза пациента С., острота зрения до начала лечения составила 0,4. На ОКТ выявлены отслойка РПЭ, СРЖ. После расчета медианы показателя X пациент отнесен ко 2-му квартилю. На фоне проведенной антиангиогенной терапии отмечается положительная динамика — улучшение зрительных функций, острота зрения через 1 год составила 0,5, через 2 года — 0,7.
Рис. 3. Данные ОКТ макулярной области сетчатки правого глаза пациента С.
Отмечается положительная динамика: резорбция СРЖ. а — до лечения; б — через 1 год после начала лечения; в — через 2 года после начала лечения.
В группе с парацентральной флуктуацией значимое увеличение МКОЗ наблюдалось в 1-м квартиле; так, она повысилась к концу 2-го года лечения с 0,49 до 0,58 (p=0,05). Также значительное увеличение остроты зрения по итогам двухлетнего наблюдения и лечения отмечено в 3-м квартиле (увеличение МКОЗ с 0,64 до 0,87) (табл. 5).
Таблица 5. Анализ МКОЗ для флуктуаций в периферической зоне (p=0,0571)
| Квартиль | Средняя МКОЗ | Среднее изменение МКОЗ | |||||
| абс. значение | % | ||||||
| до лечения | через 1 год | через 2 года | через 1 год | через 2 года | через 1 год | через 2 года | |
| 1-й (n=51) | 0,49±0,29 | 0,48±0,3 | 0,58±0,23 | –0,01±0,16 | 0,04±0,09 | –55,38±155,34 | 11,1±20,61 |
| 2-й (n=49) | 0,58±0,27 | 0,65±0,33 | 0,64±0,39 | 0,08±0,14 | 0,04±0,29 | 7,92±18,16 | –19,18±82,69 |
| 3-й (n=51) | 0,64±0,26 | 0,63±0,2 | 0,88±0,1 | –0,01±0,17 | 0,11±0,28 | –1,34±22,85 | 11,25±30,38 |
| 4-й (n=50) | 0,62±0,28 | 0,48±0,23 | 0,44±0,28 | –0,14±0,15 | –0,18±0,28 | –35,65±26,42 | –110,56±224,31 |
В 1-м квартиле не столь явное повышение МКОЗ можно объяснить высокими стартовыми показателями зрительных функций при 1-м типе неоваскуляризации. Более высокая прибавка МКОЗ по итогу двухлетнего наблюдения отмечалась во 2-м квартиле. Это можно объяснить тем, что в данной группе находились в основном пациенты с ранней стадией заболевания и ранним началом лечения, но уже с выраженной активностью, которая привела к значительному снижению зрительных функций на старте терапии, при этом атрофические изменения еще не успели сформироваться. Поэтому быстрая резорбция жидкости привела к восстановлению морфологической структуры нейроэпителия и повышению МКОЗ. Наличие доли больных с 3-м типом неоваскуляризации (12,5%) объясняет быструю и устойчивую резорбцию ИРЖ и СРЖ при соблюдении межъиньекционных интервалов. В 3-м квартиле существенное повышение МКОЗ наблюдалось при парацентральном расположении жидкости, а при центральном ее расположении повышение было не столь значимо. Данные изменения аналогичны процессам, описанным у пациентов во 2-м квартиле, однако видно более существенное влияние персистирующей жидкости на межклеточные взаимодействия нейроэпителия, которые привели к нейродегенеративным изменениям при центральной локализации, что помешало получить улучшение зрительных функций.
В результате двухлетнего наблюдения выявлено, что показатели МКОЗ ниже у пациентов с наибольшей вариабельностью (2-й, 3-й, 4-й квартили) на фоне анти-VEGF-терапии. Значимое увеличение МКОЗ наблюдалось в 1-м квартиле — с 0,45 до 0,65 (p=0,047) (табл. 6).
Таблица 6. Анализ МКОЗ для вариабельности (p=0,047)
| Квартиль | Средняя МКОЗ | Среднее изменение МКОЗ | |||||
| абс. значение | % | ||||||
| до лечения | через 1 год | через 2 года | через 1 год | через 2 года | через 1 год | через 2 года | |
| 1-й (n=42) | 0,45±0,3 | 0,47±0,32 | 0,65±0,32 | 0,02±0,15 | 0,15±0,21 | –56,67±169,9 | 22,86±25,46 |
| 2-й (n=65) | 0,6±0,34 | 0,58±0,32 | 0,59±0,37 | –0,02±0,22 | –0,02±0,31 | –12,36±36,12 | –19,69±50,43 |
| 3-й (n=43) | 0,61±0,21 | 0,54±0,17 | 0,51±0,3 | –0,08±0,15 | –0,14±0,28 | –19,47±30,13 | –126,28±281,74 |
| 4-й (n=50) | 0,63±0,21 | 0,61±0,26 | 0,63±0,28 | –0,02±0,14 | –0,05±0,2 | –8,21±25,81 | –30,97±78,39 |
Наши результаты, основанные на реальной клинической практике с использованием гибкого режима T&E, аналогичны результатам, полученным в исследованиях CATT и IVAN, где использовался жесткий межъиньекционный интервал. Одной из возможных причин более низкой МКОЗ могут быть нейродегенеративные изменения сетчатки с дальнейшим развитием субретинального фиброза, что было подтверждено в исследовании R.N. Evans и соавторов, показавшем, что риск развития фиброза увеличивался в группе с большими колебаниями ТЦЗС по данным ОКТ. Другая возможная причина более низких показателей МКОЗ, по мнению ряда авторов, может быть связана с неправильной схемой лечения, выражающейся с недостаточном количестве интравитреальных введений анти-VEGF- препарата [5, 6]. Однако, согласно нашему исследованию, количество инъекций было сходным между четырьмя квартилями. Следовательно, количество инъекций (более пяти в год) не влияет на показатели вариабельности ТЦЗС в отличие от структурных изменений сетчатки.
Также проведен анализ риска возникновения субретинального фиброза в зависимости от различных квартилей в группах флуктуации и вариабельности. Субретинальный фиброз формируется в результате повышенного отложения внеклеточного матрикса в сочетании с поражением артериол новообразованных сосудов. Важную роль в возникновении фиброза играют макрофаги. Субретинальный фиброз, или аберрантное отложение соединительной ткани (как правило, в субретинальном пространстве), проявляется образованием рубца при клиническом осмотре и плотным гиперрефлекторным утолщением, выявляемым при ОКТ [7]. Наибольшее количество пациентов с субретинальным фиброзом при флуктуации в центральной зоне наблюдалось в 4-м квартиле, наименьшее — во 2-м квартиле. При периферической флуктуации частота субретинального фиброза во 2-м квартиле была самой низкой, а в 4-м квартиле — самой высокой. В группе с вариабельностью наблюдалась аналогичная картина (табл. 7). Высокая частота развития субретинального фиброза объясняется тем, что стойкие колебания ИРЖ связаны с более высоким риском развития субретинального фиброза.
Таблица 7. Частота фиброза в группах в зависимости от флуктуаций и вариабельности, %
| Частота фиброза | Квартиль | |||
| 1-й | 2-й | 3-й | 4-й | |
| В зависимости от флуктуаций в центральной зоне | 14,29 | 12,50 | 22,33 | 33,22 |
| В зависимости от флуктуаций в периферической зоне | 16,57 | 12,50 | 18,67 | 33,33 |
| В зависимости от вариабельности | 16,67 | 11,11 | 0,00 | 37,50 |
На рис. 4 представлены данные ОКТ левого глаза пациента Т. Острота зрения до начала лечения составляла 0,6, на ОКТ регистрируются отслойка РПЭ и СРЖ. После расчета медианы показателя Х пациент отнесен к 4-му квартилю. Через 1 год после начала лечения выявлена отрицательная динамика — снижение зрительных функций, острота зрения составила 0,4. Через 2 года острота зрения сохранялась на том же уровне — 0,4.
Рис. 4. Данные ОКТ макулярной области сетчатки левого глаза пациента Т.
Отмечается уменьшение отслойки РПЭ, СРЖ сохраняется. а — до лечения; б — через 1 год после начала лечения; в — через 2 года после начала лечения.
На рис. 5 представлены данные ОКТ левого глаза пациента Б. До начала лечения в макулярной зоне на ОКТ определяется отслойка РПЭ с прехориоидальной расщелиной, МКОЗ составляла 0,7. После расчета медианы показателя Х пациент отнесен к 4-му квартилю. Через 1 год на фоне проводимого лечения острота зрения снизилась и составила 0,6, а через 2 года — 0,4. Через 3 года наблюдается формирование субретинального фиброза, острота зрения — 0,3.
Рис. 5. Данные ОКТ макулярной области сетчатки левого глаза пациента Б.
Отмечается отрицательная динамика — формирование субретинального фиброза. а — до лечения; б — через 1 год после начала лечения; в — через 2 года после начала лечения; г — через 3 года после начала лечения: субретинальный фиброз.
На фоне анти-VEGF-терапии значимое увеличение МКОЗ наблюдалось у пациентов с наименьшей вариабельностью — в 1-м квартиле (p=0,047) в отличие от пациентов с большей вариабельностью (2-й, 3-й, 4-й квартили), в то время как у пациентов с флуктуацией наибольшие показатели МКОЗ наблюдались во 2-м и 3-м квартилях, а в 4-м квартиле МКОЗ снижалась (p=0,0562).
Также впервые было показано, что нахождение в 4-м квартиле при анализе как вариабельности, так и флуктуации является фактором риска развития субретинального фиброза.
Заключение
Результаты нашего исследования показывают, что при лечении пациентов с неоваскулярной возрастной макулярной дегенерацией клиницистам необходимо стремиться к стратегии лечения, в результате которой флуктуация и вариабельность минимальны. Это может быть достигнуто за счет применения более объективного индивидуального подхода T&E с использованием ОКТ и показателей остроты зрения при максимальном стремлении к «сухой макуле». Также в нашем исследовании выявлено, что при уменьшении флуктуации и вариабельности риск возникновения субретинального фиброза уменьшается.
Статья подготовлена при поддержке АО «Байер».
The article was prepared with the support of Bayer JSC.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования: М.Б.
Сбор и обработка материала: А.П.
Статистическая обработка: Ф.Г.
Написание текста: М.Б., А.П., М.А.
Редактирование: М.Б.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.