С введением в широкую клиническую практику антиангиогенной терапии на 50% сократился риск развития слепоты у пациентов с экссудативной формой возрастной макулярной дегенерации (ВМД) [1]. Тем не менее у отдельной группы больных жидкость в сетчатке сохраняется даже на фоне регулярного проведения анти-VEGF-терапии (VEGF — vascular endothelial growth factor, фактор роста эндотелия сосудов), что в свою очередь приводит к последующей потере центрального зрения и снижению приверженности лечению. Одним из решений этой проблемы может быть внедрение новых препаратов, влияющих на разные звенья патогенеза ВМД.

В январе 2022 г. был одобрен препарат «Фарицимаб» (Вабисмо, F. Hoffmann-La Roche Ltd, Швейцария) для терапии экссудативной формы возрастной макулярной дегенерации и диабетического макулярного отека. Фарицимаб является биспецифическим антителом, имеющим двойной механизм действия: ингибирование ангиопоэтина-2 (Ang-2) и фактора роста эндотелия сосудов А (VEGF-A). У пациентов с неоваскулярной формой ВМД (нВМД) эффективность и безопасность фарицимаба оценивались в многоцентровых рандомизированных двойных слепых исследованиях TENAYA и LUCERNE. Больные были распределены на группы в зависимости от получаемого препарата. Одна группа получала фарицимаб в дозе 6 мг в течение 4 мес каждые 4 нед. На 20-й и 24-й неделе оценивали активность заболевания после чего лечение продолжалось с межинъекционным интервалом 12 или 16 нед на протяжении первого года лечения, без возможности сокращения межиньекционных промежутков. Пациенты, рандомизированные для получения афлиберцепта, начинали с трех загрузочных инъекций, проводимых ежемесячно, после чего интервал между интравитреальными инъекциями (ИВИ) увеличивался до 8 нед. По результатам клинических исследований, повышение остроты зрения по сравнению с данными до начала лечения было сопоставимо в обеих группах. В исследовании TENAYA повышение остроты зрения составило 5,8 буквы по ETDRS у пациентов, получавших фарицимаб, и 5,1 буквы в группе, получавшей афлиберцепт. На 48-й неделе было установлено, что для 34,0 и 45,7% глаз был достигнут интервал между инъекциями фарицимаба в 12 и 16 нед соответственно. В результате исследования LUCERNE улучшение остроты зрения составило в среднем на 6,6 буквы в обеих группах. На 48-й неделе было выявлено, что в группе, получавшей фарицимаб, для 32,9% глаз был достигнут межинъекционный интервал в 12 нед, а для 44,9% — в 16 нед [2]. В регистрационное исследование фарицимаба не были включены пациенты с наличием резистентной жидкости. В доступной литературе появляются сообщения об успешном применении препарата при рецидивах заболевания, однако представленные выборки немногочисленны. В данных работах оценивается интраретинальная жидкость (ИРЖ) и нет данных о жидкости под ретинальным пигментным эпителием (жРПЭ) [3, 4].

Таким образом, цель нашего исследования заключается в оценке эффективности фарицимаба у пациентов с нВМД с наличием отслойки ретинального пигментного эпителия (ОРПЭ), резистентных к другим анти-VEGF-препаратам.

Материал и методы

В исследование включен 61 пациент (61 глаз) с экссудативной формой ВМД, получавший ранее ИВИ анти-VEGF-препарата. Среди них женщин было 41 (67,2%), мужчин — 20 (32,8%). Средний возраст пациентов составил 73,03±9,25 года.

Критерии включения: пациенты с нВМД с наличием ОРПЭ, у которых, несмотря на ранее проведенные ИВИ анти-VEGF-препарата (афлиберцепта и/или бролуцизумаба), сохраняется экссудативная жидкость — ИРЖ, и/или субретинальная жидкость (СРЖ), и/или жРПЭ.

Критерии исключения: офтальмогипертензия, признаки внутриглазного воспаления.

Пациенты были разделены на три группы в зависимости от препарата, которым ранее проводилась антиангиогенная терапия:1-я группа — пациенты, получавшие ИВИ афлиберцепта (32 глаза), 2-я группа — пациенты, получавшие ИВИ бролуцизумаба (14 глаз), 3-я группа — пациенты, получавшие ИВИ афлиберцепта, затем бролуцизумаба (15 глаз).

Всем пациентам проводилось стандартное офтальмологическое обследование, включавшее визометрию, тонометрию, периметрию, биомикроскопию переднего отрезка и заднего отрезка с бесконтактной линзой. Мультимодальная диагностика включала оптическую когерентную томографию (ОКТ) и ОКТ-ангиографию (ОКТ-А) с помощью прибора Spectralis HRA+OCT (Heidelberg Engineering, Германия) в стандартном режиме для уточнения диагноза. На скане ОКТ пространство под ОРПЭ было разделено на три слоя: первый слой — фиброваскулярный (пространство с негомогенным содержимым различной рефлективности); второй слой — фиброцеллюлярный (пространство с гиперрефлективными «веретенообразными» полосами, идущими параллельно друг другу); третий слой — прехориоидальная расщелина (гипорефлективное пространство между фиброцеллюлярным слоем и мембраной Бруха).

В данном исследовании всем пациентам проводилось интравитреальное введение препарата «Фарицимаб» (Вабисмо, F. Hoffmann-La Roche Ltd, Швейцария) в объеме 0,05 мл (6 мг). Начало терапии заключалось в проведении четырех ежемесячных загрузочных доз. При наличии активности заболевания на 4-м месяце по данным ОКТ (наличие ИРЖ, и/или СРЖ, и/или жРПЭ; увеличение толщины сетчатки) пациентам производилась инъекция с интервалом в 4 нед, при отсутствии активности — с интервалом в 8 нед.

Данные оценивались на 4-м и 6-м месяце после начала исследования.

Критериями оценки полученных результатов были выбраны следующие анатомо-функциональные параметры: максимально корригированная острота зрения (МКОЗ), максимальная высота ОРПЭ, центральная толщина сетчатки в макулярной зоне (ЦТС), максимальная толщина фиброваскулярного, фиброцеллюлярного слоев и высота прехориоидальной расщелины.

Статистический анализ проводился с помощью программы IBM SPSS Statistics. Были вычислены средние величины и их стандартное отклонение, частоты признаков. В качестве метода определения различий в группах использовали парный t-критерий, критерий Краскела—Уоллиса. Значение p<0,05 считалось статистически значимым.

Результаты и обсуждение

До начала исследования исследуемые параметры в трех группах были сопоставимы. МКОЗ и ЦТС хотя и различались в группах (МКОЗ во 2-й группе была выше, а ЦТС — меньше по сравнению с 1-й и 3-й группами), но эти различия не были статистически значимыми. Статистически значимая разница между группами выявлена в размерах прехориоидальной расщелины между 1-й и 3-й группами (табл. 1).

Таблица 1. Сравнительная оценка морфологических и функциональных показателей между группами до лечения, M±σ

В среднем пациенты 1-й группы получили 11,14±5,10 ИВИ афлиберцепта до переключения на фарицимаб на протяжении 2 лет; после трех загрузочных инъекций пациенты переходили на режим Treat & Extend. Перед заменой анти-VEGF-препарата на фарицимаб в данной группе наблюдались такие признаки активности, как три типа экссудативной жидкости: ИРЖ — 25% глаз, СРЖ — 100% и жРПЭ — 71,9%.

В данной группе на 4-м и 6-м месяцах исследования (после переключения на фарицимаб) отмечается статистически значимое уменьшение ЦТС (p<0,05 и p=0,004) и высоты ОРПЭ (p<0,05 и p=0,007), что сопровождается повышением остроты зрения (p=0,001 и p=0,011). Зарегистрирован значимый ответ на антиангиогенную терапию в виде уменьшения толщины фиброваскулярного слоя (p<0,05 и p=0,005), фиброцеллюлярного слоя (p=0,004 и p=0,007) и высоты прехориоидальной расщелины (p=0,076 и p=0,029). К 6-му месяцу исследования признаки активности претерпели существенные изменения: число глаз с ИРЖ уменьшилось до 15,6%, с СРЖ — до 21,9% и с жРПЭ — до 18,7%.

В качестве примера на рис. 1 и 2 представлены данные ОКТ пациентки Б. с нВМД с наличием фиброваскулярной ОРПЭ и СРЖ. МКОЗ до начала антиангиогенной терапии составляла 0,5. Пациентке было проведено 13 ИВИ афлиберцепта с применением режима Treat & Extend, на фоне которых, несмотря на уменьшение объема СРЖ, наблюдается увеличение ОРПЭ. Из-за наличия резистентной экссудативной жидкости и увеличения фиброваскулярной мембраны была произведена замена анти-VEGF-препарата. На 4-м месяце после начала ИВИ фарицимаба отмечается положительная динамика в виде уменьшения высоты ОРПЭ и резорбции СРЖ. На 6-м месяце данные изменения сохраняются. МКОЗ улучшилась до 0,8.

Рис. 1. ОКТ пациентки Б. до начала антиангиогенной терапии (а) и после ИВИ афлиберцепта (б).

Рис. 2. ОКТ пациентки Б. через 4 мес (а) и через 6 мес (б) после начала терапии фарицимабом.

Во 2-й группе было выполнено 12,00±4,97 ИВИ бролуцизумаба до замены анти-VEGF-препарата за 2,5 года лечения. В указанный промежуток пациентам проводились загрузочные инъекции бролуцизумаба, затем использовался фиксированный режим — один раз в 8 нед. В этой группе не было выявлено статистически значимого изменения МКОЗ (p>0,05). Однако наблюдается значимое снижение показателей ЦТС (p=0,029 и p=0,028) и уменьшение максимальной высоты ОРПЭ (p=0,008 и p=0,046) на 4-м и 6-м месяцах исследования. Изменение высоты ОРПЭ происходит вследствие уменьшения толщины фиброваскулярного и фиброцеллюлярного слоев. В этой группе признаков прехориоидальной расщелины обнаружено не было. Уменьшение ЦТС к 6-му месяцу связано с уменьшением СРЖ с 57,1 до 14,3%, жРПЭ с 28,5 до 7,1% и резорбцией ИРЖ (до начала лечения — 21,4%).

В 3-й группе пациенты в среднем получили 14,00±3,40 ИВИ афлиберцепта и бролуцизумаба до переключения на фарицимаб. Эти пациенты начинали антиангиогенную терапию с ИВИ афлиберцепта в режиме Treat & Extend (в среднем 9,20±2,10 ИВИ) в течение первого года. В связи с наличием персистирующей экссудативной жидкости и отсутствием ответа на лечение было проведено переключение на ИВИ бролуцизумаба (в среднем 7,00±1,30 ИВИ) с межинъекционным интервалом в 8 нед после проведения загрузочных доз в течение второго года.

В 3-й группе, несмотря на то что при проведении ежемесячных инъекций отмечается статистически незначимое снижение всех параметров (p>0,05), кроме высоты прехориоидальной расщелины (p=0,495), но к 6-му месяцу показатели вернулись к исходным значениям (как до начала лечения). В этой группе до начала ИВИ фарицимаба и к 6-му месяцу исследования наиболее часто наблюдается СРЖ (57,14 и 40% соответственно), в то время как ИРЖ встречается с наименьшей частотой (7,1 и 6,6% соответственно). Учитывая отсутствие хорошего ответа на терапию двумя предыдущими препаратами, в эту группу были включены пациенты с большими мембранами с высокой степенью резистентности. Этим можно объяснить то, что худшие морфологические результаты регистрировались именно в 3-й группе. По результатам 4-го и 6-го месяцев ЦТС, высота ОРПЭ, толщина фиброваскулярного и фиброцеллюлярного слоев, высота прехориоидальной расщелины имели большие значения, чем в остальных группах, а острота зрения была самой низкой. По сравнению с этим в группе 2 морфологические параметры были значительно ниже: наименьшая толщина сетчатки, ОРПЭ и слоев, которые располагаются под РПЭ (табл. 2, 3). Эти данные могут говорить о том, что у пациентов 3-й группы, получавших терапию несколькими антиангиогенными препаратами до переключения на фарицимаб, имеется недостаточный ответ на анти-VEGF-терапию.

Таблица 2. Сравнительная оценка морфологических и функциональных показателей между группами через 4 мес, M±σ

Таблица 3. Сравнительная оценка морфологических и функциональных показателей между группами через 6 мес, M±σ

По данным литературы, известны аналогичные изменения при замене анти-VEGF-препарата с афлиберцепта на фарицимаб. В работе M. Schneider и соавт. (2024) было проанализировано 50 глаз 46 пациентов. После одной инъекции фарицимаба в 32% случаев не было признаков наличия активности неоваскулярной мембраны, а в 52% произошло уменьшение количества экссудативной жидкости. Кроме того, было отмечено уменьшение ЦТС на 31 мкм и высоты ОРПЭ на 21 мкм [5].

В исследовании E.H. Leung и соавторов были проанализированы данные 190 пациентов, ранее получавших антиангиогенную терапию одним из анти-VEGF-препаратов — бевацизумабом, ранибизумабом или афлиберцептом. Пациенты на протяжении периода наблюдения в среднем получили 6,99±2,3 инъекции фарицимаба. МКОЗ улучшилась с 0,33±0,32 до 0,27±0,32 logMAR (p=0,0022), а ЦТС уменьшилась с 312±87 до 287±71 мкм (p<0,0001). В результате завершения исследования, согласно данным ОКТ, у 24% пациентов не было выявлено признаков ИРЖ и/или СРЖ [6]. Однако в данных исследованиях не анализировались слои ОРПЭ и не было пациентов с двойным переключением препаратов.

Выводы

1. ИВИ фарицимаба могут быть эффективными в лечении нВМД у пациентов, резистентных к одному из анти-VEGF-препаратов.

2. При отсутствии ежемесячных инъекций у тех пациентов, которым ранее выполнялись инъекции более чем одного антиангиогенного препарата, анатомо-функциональные показатели могут ухудшаться.

3. Для получения более достоверных результатов нужны большая выборка пациентов и более длительный период наблюдения.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: Будзинская М.В.

Сбор и обработка материала: Макарова М.А., Плюхова А.А., Сорокин А.П.

Статистическая обработка данных: Макарова М.А., Плюхова А.А.

Написание текста: Макарова М.А., Плюхова А.А.

Редактирование: Будзинская М.В.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.