Ежедневно каждый практикующий оториноларинголог видит в своем кабинете больных с жалобами на затруднение носового дыхания и заложенность носа. Большинство из этих пациентов пытаются решить данную проблему посредством применения деконгестантов. Длительность их применения колеблется от нескольких недель до десятилетий. К сожалению, в последние годы родители приводят на прием детей, у которых уже сформирована зависимость от сосудосуживающих препаратов. Таким образом, перед врачом стоит крайне важная задача установить причину носовой обструкции. Наиболее полноценно, аккуратно и критически алгоритм диагностических приемов при рините сформулирован А.С. Лопатиным [1]. Применительно к клинической практике данный алгоритм может быть представлен следующим образом. Первым и наиболее значимым диагностическим приемом является качественный сбор анамнеза, при анализе которого необходимо исключить аллергические состояния, наличие полипозного риносинусита, бронхиальной астмы и аспириновой триады, прием ингибиторов АПФ, резерпина, метилдопа, празозина, нейролептиков, а также пероральных контрацептивов. Вторым этапом исследования является эндоскопия полости носа и носоглотки. При отсутствии изменений в околоносовых пазухах (ОНП) на рентгенограммах именно эндоскопическое исследование позволяет выявить деформацию перегородки носа, гипертрофию нижних и средних носовых раковин, аденоидные вегетации, кисту или сумку Торнвальда в носоглотке, а также новообразование, локализующееся в задних отделах полости носа. В случаях, подозрительных на наличие новообразования, целесообразна компьютерная томография.

Проведение данных диагностических мероприятий в большинстве случаев позволяет установить причину носовой обструкции и корректно спланировать лечение. При этом наиболее интересный вопрос встает перед врачом в том случае, когда вероятные причины для затруднения носового дыхания отсутствуют, т.е. нет аллергии, хронических заболеваний полости носа и ОНП, деформаций внутриносовых структур, патологических изменений носоглотки. В данном случае следует предположить наличие у пациента медикаментозного ринита (МР).

Медикаментозный ринит является одной из серьезных проблем ринологии, отражая особенности социального устройства современного общества и медицины в частности. По различным данным, МР составляет до 1% всех патологических состояний ЛОР-органов [2] и до 12,5% заболеваний носа и ОНП [3]. МР является результатом неадекватного либо некомпетентного лечения заболеваний носа и других ЛОР-органов, когда неграмотное применение лекарственных средств приводит к развитию патологических изменений в слизистой оболочке носа [1]. Основная причина возникновения МР — длительное применение деконгестантов. Эти препараты отпускаются без рецепта, что усугубляет проблему контроля, а интересы фармацевтической промышленности стимулируют рост их продаж. В мире ежегодно продается порядка 600 миллионов упаковок различных топических сосудосуживающих препаратов [4]. В России за 2003 г. было продано деконгестантов на сумму более 40 млн долларов [1], а уже в 2011 г. эта сумма возросла до 234 млн в долларах или 208 млн в упаковках, т.е. на каждого жителя России в среднем получается 2 упаковки в год (по данным ЦМИ Фармэксперт).

Тем не менее МР, несмотря на название, не является воспалением как таковым. Это симптомокомплекс патологических изменений слизистой оболочки носа, возникающий при применении ряда лекарственных препаратов. В результате происходят стойкие нарушения вегетативной иннервации, что может проявляться отеком слизистой оболочки, гиперсекрецией, пролиферацией соединительной ткани и атрофическими изменениями. Клиническими проявлениями МР являются преимущественно ощущение заложенности носа, затруднение носового дыхания и психологическая зависимость от препарата. Выделяют две формы МР: первая как результат местного использования деконгестантов и вторая — как результат системного применения различных групп препаратов.

МР первого типа характеризуется как вазопаретическое или вазопаралитическое состояние сосудов кавернозной ткани слизистой оболочки полости носа, возникающее обычно при использовании сосудосуживающих препаратов свыше 5—7 дней, с развитием «синдрома рикошета» [5—8].

По мнению M. Lekas [5], ведущую роль в развитии МР первого типа играет нарушение баланса вегетативной нервной системы в сторону повышения парасимпатической активности. Чрезмерное применение назальных деконгестантов приводит к дистонии нейромышечного аппарата сосудов слизистой оболочки с преобладанием парасимпатического компонента и застоя крови в расширенных кавернозных телах носовых раковин. Это проявляется изменением тонуса и проницаемости сосудов, вследствие чего развивается отек слизистой оболочки носа. Объем полости носа зависит от активности симпатической нервной системы, и в физиологических условиях симпатическая импульсация поддерживает определенный уровень констрикции посткапиллярных венул. В этих условиях суммарный просвет сосудов слизистой оболочки составляет половину от возможного [9]. Хотя объем воздушного потока, проходящий через каждую половину носа, может меняться в соответствии с носовым циклом, суммарное сопротивление, как правило, остается постоянным [10]. При медикаментозном рините, так же как и при вазомоторном, происходит изменение носового цикла [11]. Он укорачивается или удлиняется из-за изменения тонуса сосудов подслизистого слоя, вследствие чего может происходить разбалансированность работы правой и левой половин носа, что ощущается в виде затруднения дыхания.

Деконгестанты по механизму действия являются селективными либо неселективными адреномиметиками, действующими преимущественно на постсинаптические α-адренорецепторы. В стенках сосудов полости носа больше представлены α2-адренорецепторы [12]. Они превалируют над рецепторами типа α1 и β. Последние здесь играют меньшую роль в реализации симпатических стимулов по сравнению, например, с бронхами. Длительная вазоконстрикция вызывает вторичную вазодилатацию в результате снижения чувствительности α-адренорецепторов, которые становятся менее восприимчивы к эндогенному норадреналину и экзогенным сосудосуживающим средствам (синдром «рикошета») [13].

Развитие МР особенно характерно для препаратов короткого действия (нафазолин, тетразолин, фенилэфрин), причем изменения происходят во всех структурах слизистой оболочки носа, а не только в ее сосудах. Эксперименты показали, что многие деконгестанты влияют на частоту биения ресничек эпителия, в частности замедляют ее [13—14].

В ряде работ доказано выраженное влияние на ультраструктуру мерцательного эпителия вплоть до слущивания клеток с базальной мембраны [15].

Вторая форма МР развивается при системном применении ряда препаратов за счет повышения кровенаполнения сосудов носа. В этот список входят многие лекарственные средства для лечения гипертонической болезни, особенно ингибиторы АПФ, резерпин, метилдопа, празозин. Гипотензивное действие этих групп препаратов обеспечивается за счет понижения общего периферического сопротивления сосудов (ОПСС) вследствие снижения их тонуса на капиллярном уровне и «депонирования» крови в микроциркуляционном русле. Некоторые нейролептики, а также пероральные контрацептивы обладают подобным эффектом. Аналогичное влияние изменения гормонального фона на тонус и проницаемость сосудистой стенки известно как ринит беременных.

Методы лечения МР. Вероятно, большинство практикующих врачей пробовали применять те или иные методы лечения МР. При этом следует отметить, что далеко не всегда эти методы приносят удовлетворение как пациенту, так и врачу. А.С. Лопатин [1] рекомендует топические кортикостероиды в дозе 400 мг/сут не менее месяца, носовой душ с изотоническим или буферным растворами, физиотерапию в виде электро- или фонофореза. Параллельно пациенту предлагается снизить дозировку или совсем отказаться от деконгестантов. Вариантом терапии может быть короткий курс системной кортикостероидной терапии: преднизолон в дозе 0,5 мг в сутки в течение 10—12 дней. При отсутствии эффекта показано оперативное вмешательство на нижних носовых раковинах.

Приведенные данные свидетельствуют о важности данной проблемы. Следует отметить, что на сегодняшний день вопросам МР посвящено лишь незначительное количество доказательных исследований, и механизмы его возникновения изучены достаточно поверхностно.

В течение последних лет в ринологии все шире применяется препарат синуфорте (ООО «Инвар», Россия). Это лекарственное средство представляет собой высокоочищенный лиофилизированный нативный сок с водным экстрактом клубней цикламена европейского. Воздействуя на чувствительные рецепторы тройничного нерва в области среднего носового хода, он вызывает рефлекторную секрецию в слизистой оболочке полости носа и ОНП. Стимулированная гиперсекреция сопровождается изменением реологических свойств секрета и нормализацией его вязкости. Препарат способствует восстановлению мукоцилиарного транспорта в полости носа и ОНП за счет усиления присутствия в поверхностном слое слизи жидкой части секрета. Синуфорте усиливает микроциркуляцию крови в слизистой оболочке носа и ОНП. Это связано с тем, что парасимпатическая стимуляция, которая активирует секрецию, также вызывает вазодилатацию сосудов, снабжающих железы. Усиленная рефлекторная секреция в виде серозно-мукозных выделений обнаруживается через несколько минут и может продолжаться от 30 до 120 мин в зависимости от индивидуальных особенностей организма. Исследования по применению синуфорте для лечения острого риносинусита показали его способность быстро ликвидировать воспалительный процесс в слизистой оболочке полости носа [16—18].

Исходя из того, что синуфорте обладает мощным воздействием на слизистую оболочку полости носа, позитивно влияя на микроциркуляцию, восстановление мукоцилиарного транспорта и активацию секреции, была выдвинута гипотеза о том, что данный препарат может быть эффективен при лечении медикаментозного ринита.

В этой связи было инициировано простое открытое исследование эффективности, безопасности и переносимости синуфорте у больных медикаментозным ринитом (III фаза).

Цель исследования — оценка эффективности, безопасности и переносимости препарата синуфорте при курсовом применении в течение 15 дней у пациентов с диагнозом МР. Диагноз МР выставляли на основании анамнеза, данных видеоэндоскопического исследования полости носа и носоглотки, результатов рентгенографии ОНП. Функциональные характеристики полости носа оценивали посредством риноманометрии и сахаринового теста. Критериями включения в исследование являлись:

— наличие у пациента в возрасте от 15 до 60 лет медикаментозного ринита;

— степень тяжести ринологической симптоматики не менее 10 баллов;

— подписание пациентом информированного согласия на участие в исследовании;

— способность пациента самостоятельно выполнять процедуры в соответствии с протоколом исследования.

В задачи исследования, помимо изучения эффективности, переносимости и безопасности, вошло исследование отдаленных результатов 15-дневного курсового применения синуфорте на 45-й и 72-й дни. Таким образом, длительность исследования составила 72 дня, из которых один день составляли скрининг, рандомизация и включение в исследование, 15-дневный курс лечения и период динамического наблюдения (контрольные визиты) — 45-й и 72-й дни. В первый день исследования пациенты, соответствующие критериям включения, знакомились с протоколом исследования, подписывали информированное согласие, получали подробную инструкцию по применению препарата и включались в исследуемую группу. Обязательным элементом исследования было обучение пациента правильному использованию препарата. С этой целью в присутствии врача-исследователя пациент выполнял пробную инстилляцию синуфорте в каждую половину носа. Далее в течение 30 мин пациент описывал субъективные ощущения, которые врач отражал в индивидуальной регистрационной карте (ИРК). У всех исследуемых больных при пробной инстилляции возникали жжение в полости носа, слезотечение и чиханье разной степени выраженности. Важно отметить, что врач-исследователь объяснял пациенту, что данные явления являются характерными при применении синуфорте и их не следует бояться. Начиная со следующего дня пациенты самостоятельно инстиллировали препарат по одной дозе в каждую половину носа один раз в день в течение 15 дней.

В соответствии с протоколом, в исследование были включены 40 пациентов, страдающих МР в возрасте от 15 до 60 лет. Среди них мужчин было 21, женщин 19. Наибольшую группу составили больные в возрасте от 15 до 30 лет (18 человек), наименьшую — пациенты от 51 года до 60 лет (5 человек). Субъективная оценка исследования осуществлялась по визуально-аналоговой шкале (ВАШ). Анализ данных показал, что больные МР до лечения, помимо затруднения носового дыхания (37 пациентов — 8—10 баллов; 3 — 5—7), отмечали жалобы на головную боль (23 пациента — 0—4; 13 — 5—7; 4 — 8—10), выделения из носа (19 пациентов — 0—4; 15 — 5—7; 6 — 8—10), снижение обоняния (30 пациентов — 0—4; 8 — 5—7; 2 — 8—10). Интенсивность жалоб позволяет констатировать, что данное заболевание соответствует хроническому риносинуситу.

Интересным фактом явился анализ длительности применения деконгестантов: 18 пациентов применяли деконгестанты до 6 мес, 8 — до 12 мес, 7 — до 36 мес и 7 — свыше 36 мес.

В исследуемой группе 6 больных имели интеркуррентные заболевания, не являющиеся критериями исключения. 4 больных страдали гипертонической болезнью, 2 — остеохондрозом шейного отдела позвоночника.

Транспортная функция мерцательного эпителия у больных МР до лечения была изучена посредством сахаринового теста. Согласно данным Л.Л. Державиной и соавт. [19], у жителей средней полосы РФ нормальными показателями транспортной функции мерцательного эпителия является время мукоцилиарного транспорта (ВМТ), равное 13,5±1,5 мин. ВМТ у 2 участников исследования составило 14±0,12 мин, а у 38 было больше 15 мин (15 — 17,2 ±1,28; 11 — 22,2±1,4, 12 — 34,3±10,3), что свидетельствует о негативном влиянии МР на транспортную функцию мерцательного эпителия.

В оценке дыхательной функции наибольшее значение имеют суммарный объемный поток (СОП) и суммарное сопротивление (СС), определяемые посредством риноманометрии. По данным Л.Л.Державиной с соавт. [19], СОП у жителей средней полосы РФ составляет 630 см³/сек, СС находится в пределах от 0,19 до 0,25 Па/см³/с.

Результаты риноманометрии у больных МР до начала лечения показали, что только у 8 исследуемых показатели СОП были нормальными. При этом показатели СС соответствовали норме только у 5 больных. Необходимо отметить, что у подавляющего числа больных показатели СОП и СС свидетельствовали о выраженном затруднении функции носового дыхания (см. таблицу).

Анализируя результаты, в первую очередь следует обратить внимание на шестерых пациентов, выбывших из исследования. У пациентки С., 26 лет (ИРК 12), на 2-й день от начала лечения после инстилляции синуфорте возникли сильное жжение в правой половине носа, боль в правой половине лица, яркая гиперемия лица и слезотечение, что послужило основанием для прекращения приема препарата. Пациентки З., 49 лет (ИРК 36), и К., 26 лет, (ИРК 4) отказались от применения препарата на 5-е сутки от начала лечения по причине отсутствия эффекта. Эти пациентки ранее применяли деконгестанты 20 и 7 лет соответственно. Один пациент выбыл из исследования ввиду командировки и два пациента — по неизвестной причине. Таким образом, можно констатировать, что 15% пациентов из исследования выбыли, в связи с чем анализ ближайших результатов был выполнен у 34 больных МР.

Анализ влияния синуфорте на затруднение носового дыхания показал, что если до начала лечения интенсивность этого симптома у 37 пациентов была от 8 до 10 баллов, то после окончания лечения она составляла от 0 до 4 баллов у 30 из 34 пациентов. У четверых больных она составила 5—7 баллов. При этом пациенты отмечали отсутствие потребности в применении деконгестантов. Головная боль средней и сильной интенсивности до лечения беспокоила 13 и 4 пациентов соответственно. По окончании терапии сохранение головной боли средней степени интенсивности отмечал только один пациент, сильную головную боль не отмечал ни один человек. Выделения из носа интенсивностью от 8 до 10 баллов беспокоили 6 больных, от 5 до 7 баллов — 15 больных. Непосредственно по окончании лечения сильных (8—10 баллов) выделений не было ни у одного больного, и лишь двое больных оценивали их интенсивность в 5—7 баллов. Весьма интересным представляется оценка нарушения обоняния. Если до начала терапии восемь больных отмечали снижение обоняния от 5 до 7 баллов и двое больных от 8 до 10 баллов, то по ее окончании все 34 пациента оценивали обонятельную функцию до 0 до 4 баллов.

Резюмируя, необходимо отметить, что проведенный курс лечения позитивно повлиял на динамику жалоб больных.

При проведении анализа отказа пациентов от деконгестантов в зависимости от срока их применения непосредственно по окончании лечения было установлено следующее. Из 18 больных, использующих сосудосуживающие препараты от 1 до 6 мес, отказались от их использования 14 человек, что составило 77%. 7 пациентов из 8 (87,5%), применявших деконгестанты от 6 до 12 мес, также прекратили их применение. Вместе с тем среди четверых пациентов, использующих сосудосуживающие средства от 12 до 36 мес, лишь один прекратил их применение. 4 больных, имевших стаж применения более 36 мес, даже на фоне применения синуфорте продолжали применять деконгестанты. Результаты анализа показывают, что прослеживается четкая зависимость эффективности терапии МР посредством применения синуфорте от сроков использования деконгестантов. Анамнез использования сосудосуживающих средств имели 26 больных, из которых 21 после лечения прекратил их применение, что составило 80,5%.

Функциональные показатели слизистой оболочки полости носа также претерпели изменения в позитивную сторону. Сахариновый тест у больных МР после лечения показал, что ВМТ восстановился до нормы у 24 пациентов и составлял в среднем 12±4,39 мин, что статистически достоверно значимо по сравнению с исходными данными (p=3,47·10^-8). Таким образом, можно констатировать, что транспортная функция оставалась сниженной лишь у 10 больных, в то время как до лечения она была угнетена у 38 больных.

Дыхательная функция носа после лечения также имела хорошие тенденции к восстановлению после проведенного лечения. Среднее значение СОП до лечения составило 490,2±134,3 см³/с. После курса терапии средний результат СОП достиг 788±166,8 см³/сек, что является достоверно значимым результатом (p=4,04·10^-12). Детальное рассмотрение СОП показало, что показатель восстановился до нормы у 29 пациентов и составил 833,6±146,8 см³/с. У 5 больных он был несколько ниже нормы и составлял 575±42,8 см³/с.

Суммарное сопротивление до лечения в среднем составляло 0,66±0,31 Па/см³/с. После лечения этот показатель достоверно снизился до 0,37±0,11 Па/см³/с (p=8,36·10^-7).

Резюмируя можно констатировать, что после курса лечения МР с применением синуфорте, все исследуемые функциональные показатели существенно улучшились.

При первом применении синуфорте ощущение жжения в полости носа испытывали все пациенты, 27 (67%) из них отмечали высокую его интенсивность. Чиханье и слезотечение также испытывали все пациенты, у 16 они были выражены сильно. Необходимо отметить, что, несмотря на наличие достаточно серьезных реакций со стороны полости носа и слезоотводящих путей, лишь 6 пациентов выбыли из исследования. Остальным 34 пациентам исследование было проведено в соответствии с протоколом.

Отдаленные результаты были оценены через 45 и 72 дня. Через 45 дней на прием к врачу явились 22 пациента, из которых 14 ранее использовали деконгестанты до 6 мес, 7 — до 12 мес и 1 — до 36 мес. 12 пациентов на осмотр не явились. Из 14 пациентов, использовавших деконгестанты до 6 мес, 13 отметили отсутствие зависимости от них и лишь 1 вновь стал их применять. Из 7 пациентов с зависимостью до 12 мес 6 отметили отсутствие потребности в деконгестантах и 1 пациент вновь стал их применять. Один пациент, имевший «стаж» применения до 36 мес, также отметил отсутствие зависимости. Через 72 дня результаты были оценены у тех же 22 пациентов. Результат в группе пациентов, использовавших деконгестанты до 12 мес, оставался стабильным. К сожалению, пациент со «стажем» применения до 36 мес вновь стал использовать сосудосуживающие препараты.

Проведенное исследование показывает, что эффективность синуфорте при лечении МР у пациентов, применяющих деконгестанты до 12 мес, составляет 80,7%, что дает основание рекомендовать данный препарат для лечения данной группы пациентов в качестве препарата выбора. Следует также констатировать, что у пациентов, применяющих сосудосуживающие препараты более 12 мес, назначение синуфорте нецелесообразно.