Уровень заболеваемости острыми воспалительными процессами ЛОР-органов в последние несколько лет имеет тенденцию к неуклонному росту, переходу процессов в хронические с учащением и утяжелением рецидивов заболевания после проведенного консервативного и хирургического лечения. Это может быть связано с увеличением количества и разнообразия вирусных заболеваний верхних дыхательных путей, снижением иммунитета, приводящим к активизации условно-патогенной микрофлоры (стрептококк, стафилококк). Также большую роль в патогенезе инфекционных заболеваний ЛОР-органов играют травмы и ранения органов шеи, раневые каналы которых являются входными воротами для микроорганизмов из внешней среды.
Все это происходит несмотря на значительные успехи в изучении этиологии, патогенеза заболеваний, а также на фоне внедрения в практику принципиально новых методов лечения, профилактики и применения современных антибактериальных и противовоспалительных препаратов. Одним из актуальных направлений в лечении воспалительных заболеваний ЛОР-органов является принципиально новый способ воздействия на биологические объекты - фотодинамическая терапия, в котором целенаправленное лазерное излучение взаимодействует с новым классом фармакологических препаратов - фотосенсибилизаторами.
Цель работы - анализ существующих методов и возможностей антимикробной фотодинамической терапии в медицине и в оториноларингологии в частности.
Результаты научных исследований показывают, что под влиянием аллергических, инфекционных, аутоиммунных процессов происходит нарушение систем защиты слизистой оболочки верхних дыхательных путей с последующим развитием процессов острого и хронического воспаления. В развитии острого воспаления ЛОР-органов и их гнойных осложнений важное значение имеет не только наличие возбудителя, но и его чувствительность к антимикробным препаратам [1].
Широкое, часто бесконтрольное применение антибактериальных препаратов привело к изменению видового состава микрофлоры с преобладанием грамотрицательной, анаэробной флоры, грибов и вирусов. Появилась проблема резистентности микроорганизмов к антибактериальным препаратам, что в свою очередь вызвало необходимость массивного применения антибиотиков, увеличения дозировок, частой смены лекарств, поиска новых групп препаратов [2]. Все это привело к формированию новых антибиотикорезистентных штаммов микроорганизмов. В настоящее время летальность от антибиотикорезистентных инфекций достигает уровня доантибиотиковой эры [3, 4].
Сложности антибактериальной терапии связаны с разнообразием возбудителей заболеваний, особенностями макроорганизма (иммунный статус, возраст, сопутствующие заболевания), трудностью выявления анаэробной инфекции и идентификации патогенных микроорганизмов, частым возникновением смешанных инфекций и т.д. [5]. Существенной проблемой также является дифференциация бактериального и вирусного заболевания [6].
Однако, несмотря на проблему антибиотикорезистентности, своевременная и рациональная антибиотикотерапия остается исключительно важным фактором, снижающим риск осложнений и хронизации патологического процесса. Целенаправленная этиотропная терапия предполагает назначение препарата, активного против микроорганизма, вызвавшего заболевание в конкретном случае. Вместе с тем микробиологическое исследование требует определенного времени, а так как назначение антибактериального препарата необходимо при первом обращении больного к врачу, в подавляющем большинстве случаев выбор антибиотика осуществляется эмпирически. В свою очередь эмпирический подход должен базироваться на представлениях о спектре основных возбудителей и их чувствительности к антибиотикам, на клинической эффективности различных групп антибактериальных препаратов, подтвержденной в динамических клинических исследованиях [7].
Одним из прогрессивных методов лечения острых воспалительных заболеваний ЛОР-органов является лазерная и магнитолазерная терапия, экстракорпоральное лазерное или ультрафиолетовое облучение крови [8]. Определенные перспективы в повышении эффективности лечения воспалительных заболеваний ЛОР-органов связаны с использованием нового класса фармакологических препаратов - фотосенсибилизаторов и с применением фотодинамического воздействия на патологические объекты (измененные клетки тканей, органов) - фотодинамической терапии (ФДТ).
Фотодинамическая реакция - это процесс, основанный на световой активации находящегося в ткани фотосенсибилизатора и его последующем обратном переходе в неактивное состояние, сопровождающееся передачей энергии растворенному в тканях кислороду, что ведет к переходу последнего в биологически активную форму - синглетный кислород, являющийся высокоактивным биологическим агентом, появление которого в ткани ведет к подавлению бактериальных культур, разрушению микроорганизмов. В результате действия синглетного кислорода и образующихся при его участии продуктов (гидроксильных радикалов и перекисей) происходят гибель и повреждение (фотохемомодификация) микроорганизмов [9].
Эффективность фотоповреждения связана непосредственно с внутриклеточной локализацией фотосенсибилизатора, поскольку время жизни синглетного кислорода крайне мало (менее 0,04 мс), и за это время он может мигрировать на небольшие расстояния (менее 0,02 мкм), тем самым его действие распространяется исключительно на поврежденные ткани и не затрагивает интактные. Также первичными мишенями его окислительного действия являются клеточные структуры, в которых локализуется фотосенсибилизатор [10]. Если фотосенсибилизатор не локализуется в клетке, его фотодинамическая активность крайне низка, даже несмотря на высокий квантовый выход образования синглетного кислорода.
Многие красители, используемые в качестве фотосенсибилизаторов, активно окрашивают как грамположительные, так и грамотрицательные бактерии, но при облучении светом грамположительные бактерии гибнут, а грамотрицательные остаются жизнеспособными. Это связано с величиной заряда молекулы фотосенсибилизатора и особенностями строения клеточной стенки грамотрицательных микроорганизмов [11].
Грамотрицательные бактерии могут разрушаться под действием фотодинамической терапии при использовании в качестве фотосенсибилизаторов производных некоторых химических веществ, обладающих положительным зарядом. Таким веществом является давно применяемый в медицине краситель - метиленовый синий. Его используют в качестве одного из фотосенсибилизаторов для проведения антимикробной и противовоспалительной фотодинамической терапии. Известно об использовании фотосенсибилизатора «Фотосенс» для проведения антимикробной фотодинамической терапии [12]. Однако анионный характер этого фотосенсибилизатора является причиной его недостаточной эффективности по отношению к грамотрицательным бактериям. Известны фотосенсибилизаторы различных групп: производные гематопорфирина, бензопорфирина, аминолевулиновой кислоты, хлорина Е6. Кроме того, разрабатываются новые группы фотоактивных веществ - многокатионные фталоцианины.
В последние несколько лет опубликовано огромное количество статей по эффективности фотодинамического воздействия в различных сферах медицинской науки. ФДТ активно используется для лечения онкологических, опухолевых, инфекционных заболеваний, некоторых заболеваний кожи. При лечении рака ФДТ выгодно отличается от средств традиционной лекарственной и лучевой терапии высокой избирательностью поражения опухолевой ткани, отсутствием осложнений, возможностью повторения лечебной процедуры. При минимальной нагрузке на организм эффективность такого лечения очень высока [9].
Десятки тысяч больных во многих странах мира пролечены методом ФДТ начиная с 1978 г., когда Т. Догерти [цит. по 13] опубликовал результаты десятилетних предклинических испытаний на экспериментальных животных, а также результаты применения этого метода в клинической практике.
Известны методики применения фотодинамической терапии в лечении длительно не заживающих и ожоговых ран, позволяющие добиться ослабления воспалительной реакции и более раннего развития репаративных процессов в ране [9].
В литературе имеются сведения об эффективности применения ФДТ для лечения и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, основой которых является атеросклероз магистральных артерий. Фотодинамическая терапия вызывала обратное развитие атеросклеротических бляшек, а также значительное подавление популяции макрофагов, участвующих в процессе развития окклюзии сосудов атеросклеротическими бляшками, и некоторое уменьшение количества атероматозного ядра без повреждения нормальной стенки сосудов [14].
Кроме того, известны сведения о разработке нового метода местной анестезии с использованием фотодинамической терапии. Европейские и американские биологи разработали светочувствительный анальгетик, молекулы которого можно «включать» и «выключать» при помощи импульсов света зеленого и темно-фиолетового цвета [13].
Под наблюдением ЛОР-врачей в стационаре находится большое количество больных с острыми и хроническими заболеваниями глотки и полости рта, острым и хроническим воспалением околоносовых пазух, различными формами острого ларингита и их гнойными осложнениями в области лица, головы и шеи, в том числе гнойные паратонзиллит и парафарингит, флегмона лица и подчелюстной области, боковой поверхности шеи и дна полости рта, передний и задний шейный медиастинит, одонтогенный и риногенный субпериостальный абсцесс, фурункулы, карбункулы, инфицированные раны.
Фотодинамическую терапию начинают проводить непосредственно после хирургической санации гнойных очагов и проведения неотложных и реанимационных мероприятий. Применяются различные фотосенсибилизаторы. Для возбуждения фотодинамической реакции используется лазерное или светодиодное излучение с различными длинами волн и варьирующей мощностью.
Лечение острого и хронического воспаления околоносовых пазух заключается в том, что под местной анестезией проводится пункция пораженной пазухи с помощью иглы Куликовского или трепанобора. В пазуху на 30 мин вводится раствор (или гель) фотосенсибилизатора, а затем через канюлю проводится гибкий световод лазера или светодиода и осуществляется облучение полости в течение 10 мин. Курс лечения при острых процессах в верхнечелюстной и лобной пазухах составляет 3-5 процедур, а при обострении хронического воспаления - 6-10 процедур, которые проводятся ежедневно, один раз в день [5].
Методика антимикробной фотодинамической терапии наружного, острого гнойно-перфоративного и обострения хронического гнойного среднего отита заключается в следующем: после проведения необходимого туалета наружного и среднего уха и удаления гнойных, грибковых или эпидермальных масс в наружный слуховой проход и в барабанную полость вводится раствор фотосенсибилизатора на 10 мин. Остатки жидкости удаляются ватным тампоном. В слуховой проход вводится гибкий световод с диффузором от терапевтического лазера и проводится облучение в течение 10 мин. Всего на курс лечения при наружном отите, осложненном гнойной инфекцией, требуются 1-2 процедуры, для острого отита с перфорацией перепонки - 3-5 процедур, при лечении обострения хронического гнойного среднего отита - 5-10 ежедневных процедур.
Проводится антимикробная фотодинамическая терапия у больных с огнестрельными и минно-взрывными ранениями в области лица, головы, шеи (с повреждением ЛОР-органов - ушей, наружного носа, околоносовых пазух, носоглотки, глотки, гортани, мягких тканей шеи), находящихся в реанимационных отделениях. Как правило, особенностью таких пациентов являлась вторично присоединенная госпитальная полирезистентная инфекция. Таким образом, стандартная антимикробная терапия, даже с использованием препаратов с учетом результатов посева из ран, была не всегда в должной мере эффективна. Для проведения антимикробной ФДТ используется инфракрасный лазер с длиной волны 685 нм, мощностью до 200 мВт, а в качестве фотосенсибилизатора - метиленовый синий в определенной концентрации водного раствора. Кроме того, с противовоспалительной и регенерационной целью мы использовали излучение мощных синих и красных светодиодов с длиной волны 470 и 670 нм. Облучение поврежденных тканей проводилось ежедневно по следующей методике: в рану на 10-15 мин устанавливались турунды, пропитанные раствором фотосенсибилизатора, после чего проводилось облучение лазером. В процессе лечения уже после первого сеанса ФДТ появляются признаки очищения раны от раневого детрита и фибринозных наложений.
После третьего сеанса рана практически полностью очищается и появляются грануляции. Исследования микробной обсемененности показывают прогрессивное снижение микробного пассажа в ране. Демаркационная зона в таких ранах практически отсутствует, что сводит к минимуму объемы некрэктомии [16].
Лечение ангины и хронического тонзиллита заключается в том, что проводится орошение поверхности небных миндалин или смазывание гелем с фотосенсибилизатором (при ангине) и дополнительно промывание лакун (при хроническом тонзиллите вне обострения) раствором фотосенсибилизатора. Через 10 мин проводится лазерное или светодиодное облучение небных миндалин при помощи эндофарингеальной насадки, введенной в полость ротоглотки. Время облучения 10 мин. Курс лечения составляет 2-3 процедуры, которые проводятся ежедневно, один раз в день.
При лечении абсцессов и флегмон (в том числе фурункулов уха, носа и верхней губы, паратонзиллита и парафарингита) методика терапии заключалась в том, что в полость хирургически вскрытого гнойника закладывались марлевые салфетки, пропитанные фотосенсибилизатором, на 30 мин. Затем проводилось облучение гнойной раны полупроводниковым лазером или светодиодом с экспозицией 10 мин. Процедура проводилась ежедневно, всего на курс лечения от 5 до 15 процедур в зависимости от тяжести и распространенности гнойного процесса и до полного очищения раны от гнойного отделяемого и раневого детрита. По окончании проведения курса фотодинамической терапии и исчезновения признаков нагноения раны последние ушивались вторично отсроченными швами.
Доставка фотосенсибилизатора к воспаленным тканям при лечении различных форм острого ларингита и его гнойных осложнений проводится с помощью геля или раствора, содержащего фотосенсибилизатор. Также существует возможность нанесения фотосенсибилизатора в полость гортани методом ингаляции (в этом случае используется раствор фотосенсибилизатора). Затем в полость гортани вводится световод лазера с диффузором и осуществляется облучение в течение 10 мин. Курс лечения составляет 2-5 процедур, которые проводятся ежедневно, один раз в день.
К сожалению, методика лечения острых воспалительных заболеваний гортани и их гнойных осложнений не лишена недостатков. Во-первых, доставка фотосенсибилизатора в полость гортани методом обработки слизистой оболочки с помощью стерильного ватного тампона крайне негативно переносится пациентами, вызывает выраженный глоточный рефлекс практически во всех случаях. Во-вторых, добиться максимально равномерного и обильного прокрашивания гелем или раствором, содержащим фотосенсибилизатор, воспаленных тканей удается крайне редко. В-третьих, после первого же глотательного движения гель или раствор смывается слюной пациента, не позволяя выждать необходимое время экспозиции фотосенсибилизатора в гортани.
Поэтому необходимо продолжить поиск и создание новых форм фотосенсибилизатора, который будет хорошо удерживаться на слизистых оболочках гортани и тем самым прокрашивать воспаленные ткани для возбуждения фотодинамической реакции.
Таким образом, методы антимикробной фотодинамической терапии, применяемые в настоящее время для лечения гнойной патологии ЛОР-органов, являются весьма перспективными: позволяют исключить более тяжелые гнойные осложнения, уменьшить частоту и объем хирургических манипуляций, сократить сроки пребывания больного в стационаре за счет ускорения сроков купирования воспалительного процесса и реабилитации. Требуется дальнейшее усовершенствование методик проведения антимикробной фотодинамической терапии в оториноларингологии, разработка новых химических формул и форм фотосенсибилизаторов, которые позволили бы надежно фиксировать фотосенсибилизатор, легко наносить его на воспаленные участки слизистой оболочки и полости абсцесса, остающегося в полости гортани даже спустя некоторое время после проведения сеанса антимикробной фотодинамической терапии. По-прежнему остро стоит вопрос о способах надежной доставки фотосенсибилизатора в очаг воспаления.