ВИЧ-инфекция — заболевание, имеющее характер эпидемии, которое стремительно распространяется на территории Российской Федерации [1, 2]. Общее число россиян, инфицированных ВИЧ, на конец 2016 г. превышает миллион человек [3, 4].

У ВИЧ-инфицированных пациентов к наиболее распространенным вторичным заболеваниям относится кандидоз [5, 6], причем его орофарингеальная форма встречается практически во всех случаях на различных стадиях заболевания, нередко приобретая хроническое течение с частыми рецидивами и возможным возникновением инвазивного диссеминированного грибкового процесса [7, 8]. Несмотря на широкое освещение проблемы кандидоза полости рта при иммунодефиците, вопросы микотического поражения отдельных структур ротоглотки у ВИЧ-инфицированных пациентов в различные периоды болезни отражены лишь в единичных публикациях и требуют дальнейшего более углубленного изучения [9, 10].

Цель данного исследования — изучение клинико-микробиологических особенностей орофарингеального кандидоза (ОФК) у ВИЧ-инфицированных пациентов на поздних стадиях заболевания.

Обследованы 512 пациентов с ВИЧ-инфекцией на поздней стадии, находившихся на лечении в Пермской краевой клинической инфекционной больнице с 2012 по 2016 г., из них 311 (60,7%) мужчин и 201 (39,3%) женщина. Средний возраст пациентов — 32,4 года. Большинство (89,5%) больных не были официально трудоустроены, (92,0%) заразились ВИЧ парентеральным путем при внутривенном введении наркотических веществ, 84,2% имели зависимость от алкоголя и сопутствующий хронический вирусный гепатит С.

Среди наблюдаемых пациентов 4А-стадия заболевания была у 106 (20,7%) человек, 4Б — у 189 (36,9%), 4В-5 — у 217 (42,4%). Средний уровень CD4⁺ Т-лимфоцитов у всех обследованных составлял 136±3,61 клетки в 1 мкл крови.

Диагноз орофарингеального кандидоза был установлен на основании клиники с использованием инструментальных и микробиологических методов обследования. Для исследования биологического материала из полости рта и ротоглотки его забирали из трех различных локусов — слизистой оболочки щек и языка, зевной поверхности небных миндалин и их крипт. Материал с поверхности и из лакун небных миндалин брали с помощью разработанного нами устройства (патент РФ на полезную модель № 153969 от 13.07.15). Видовая идентификация выделенных грибов рода Candida, определение их концентрации полуколичественным методом и чувствительности к основным антимикотическим препаратам дискодиффузионным методом проводились в микробиологической лаборатории Пермской краевой клинической инфекционной больницы. Для оценки чувствительности микромицет к противогрибковым средствам и интерпретации результатов использовались стандарты EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing). Полученные данные обрабатывали при помощи пакета описательной статистики программ Microsoft Excel 2003, 2007 и Statistica 6.0.

У всех обследуемых пациентов слизистая оболочка полости рта и глотки была сухой, гиперемированной, с многочисленными эрозивно-язвенными поражениями различной этиологии.

Выявлены как отдельные клинические формы ОФК (моноформы), так и комбинированные (микст-формы), с превалированием последних — 47,1±2,21% и 52,9±2,21% соответственно.

Псевдомембранозная форма оказалась наиболее распространенной у 81,1±1,73% пациентов. Из них у 46,3±2,45% имело место монопоражение, у 53,7±2,45% — эта патология сочеталась с другими вариантами кандидоза полости рта и глотки.

Более чем у половины пациентов (58,1±2,42%) установлено хроническое течение процесса, что подтверждалось данными анамнеза. Пациенты отмечали неоднократные рецидивы ОФК, самостоятельное и несистематическое их лечение.

Характерные «творожистые» налеты были плотными, снимались со слизистой оболочки с усилием, под ними обнаруживалась резко гиперемированная, эрозированная и кровоточащая поверхность. Налеты располагались на различных участках полости рта и глотки. У всех лиц выявлено поражение слизистой оболочки щек. Далее, в порядке убывания частоты, наблюдалась патология со стороны твердого и мягкого неба (79,0±2,00%), дорсальной поверхности языка (74,0±1,94%), десны (55,7±2,44%), передних небных и задних небных дужек (51,1±2,45%), небных миндалин (45,1±2,44%) и задней стенки глотки (10,4±1,50%). Как правило, указанные локусы вовлекались в инфекционный процесс последовательно, наслаиваясь на предыдущие. У 44,3±2,44% больных отмечалось поражение лишь слизистой оболочки полости рта.

Кандидоз небных миндалин у 95,2±1,5 6% пациентов носил двусторонний характер. Налеты были множественными, беловато-желтого цвета, имели островчатый вид. Язвенные поражения миндалин отсутствовали. У 331 пациента (64,6±2,11%) с 4В-стадией ВИЧ-инфекции и уровнем С0₄+Т-лимфоцитов менее 200 клеток/мм³ небные миндалины были уменьшенными в размерах, «сморщенными», глубоко «спрятанными» в глубине тонзиллярных ниш. Подобная клиническая картина, вероятно, связана с инволюцией, «истощением» периферического органа иммунной системы на фоне выраженного иммунодефицита. Изолированной патологии небных миндалин не обнаружено. Тотальное поражение слизистой оболочки полости рта и глотки, включая заднюю стенку, выявлено у 10,4±1,35% больных. Эти пациенты отмечали боли за грудиной, усиливающиеся при проглатывании пищи. У 94,3±3,54% из них наблюдались грибковые налеты на слизистой оболочке гортаноглотки и грушевидных синусов. Учитывая характерные жалобы больных и ларингоскопическую картину, можно было предположить наличие кандидозного эзофагита и ларингита, что потребовало выполнения фиброгастро- и фиброларингоскопии для уточнения диагноза. Изолированный грибковый эзофагит и ларингит в отсутствие орофарингеального кандидоза нами не обнаружены.

Острая атрофическая (эритематозная) форма выявлена у 24,8±1,91% пациентов. Она наблюдалась в сочетании с другими клиническими формами ОФК в 86,6±3,02% случаев, как монопоражение — в 13,4±3,02%.

Этот вариант микоза может возникать самостоятельно или после острого псевдомембранозного процесса [10]. У большинства наших пациентов (60,6±4,34%) отмечалось сочетание псевдомембранозного и острого атрофического процессов, протекавших одновременно.

Заболевание проявлялось выраженной гиперемией и отечностью языка, сглаживанием его сосочков. У 18,9±3,47% больных участок гиперемии на спинке языка имел форму четырехугольника с четкими границами, т. е. наблюдался срединный ромбовидный глоссит. Кроме поражения языка, в 62,2±4,30% случаев имели место широкие одиночные участки эритемы на слизистой щек, десен и неба.

Хроническая гиперпластическая форма установлена у 10,9±4,16% пациентов. Одиночное поражение наблюдалось у 57,1±6,61% из них, сочетанное — у 42,9±6,61%. Этот вариант ОФК характеризовался наличием билатеральных прозрачно-беловатых бляшек на щеках, которые приподнимались над поверхностью слизистой оболочки. Иногда вокруг элементов отмечался узкий венчик гиперемии. Размер бляшек варьировал, но не превышал 1 см в диаметре. У 91,1±3,81% больных наблюдались единичные элементы с каждой стороны, не снимающиеся шпателем.

Ангулярный хейлит диагностирован у 48,2±3,18% пациентов. Во всех случаях ему сопутствовала другая форма кандидозного процесса. Поражение было двусторонним, проявлялось эритемой с глубокими трещинами в складках углов рта, покрытых белесоватыми пленками. Прилежащая кожа у двух третей больных была отечна, мацерирована, иногда с шелушением или желтоватыми корками, что связано с вторичным бактериальным инфицированием. У 44,1±3,16% пациентов микотические заеды имели утолщенные, подвернутые края, свидетельствующие о хроническом рецидивирующем характере процесса.

Комбинации клинических форм ОФК. Более половины пациентов (52,9±2,21%) имели различные комбинации клинических форм. При их анализе выявлено 6 двухкомпонентных и 2 трехкомпонентных сочетаний (см. таблицу).

Одиночные формы кандидоза преобладали у пациентов с 4А-стадией заболевания, а комбинации — с 4В-стадией.

С целью выделения возбудителя и изучения его свойств проведено углубленное микологическое обследование ВИЧ-инфицированных пациентов с 4В-стадией ОФК. На основании исследования видового состава и чувствительности микромицет, выделенных из различных локусов полости рта и глотки, к основным антимикотическим препаратам получены следующие результаты. Со слизистой оболочки щек и языка (локус 1) выделены во всех случаях грибы рода Candida, представленные видом С. albicans. У 84,8±5,29% пациентов они были чувствительны к флуконазолу и другим антимикотикам и лишь у 15,2±5,29% имели промежуточную, дозозависимую восприимчивость к флуконазолу.

С поверхности небных миндалин (локус 2) микромицеты С. albicans выделены в 73,9±6,48%, причем у большинства пациентов они имели идентичные свойства с грибами из локуса 1. Виды non-albicans в обоих локусах не выявлены.

При анализе результатов микологического исследования отделяемого крипт небных миндалин (локус 3) следует отметить отличия выделенной грибковой флоры от таковой в локусах 1 и 2. Микромицеты в этом локусе обнаружены у 60,9±7,19% пациентов, подавляющее большинство из которых представлены видом С. albicans. Однако у 21,4±7,75% (6 человек) определялись non-albicans виды: в 4 случаях — С. glabrata, в 2 — С. krusei. Известно, что особенностью С. krusei является природная устойчивость, для С. glabrata — природная дозозависимая чувствительность к основному эмпирически назначаемому антимикотику флуконазолу [10]. По нашим наблюдениям, в половине случаев non-albicans виды выделены в комбинации с albicans, которые обладали промежуточной чувствительностью к флуконазолу.

Важно отметить, что у четверти пациентов количество С. albicans в криптах было в пределах 10⁶—10⁸ КОЕ/мкл и превышало количество микромицет на поверхности миндалины. Доля устойчивых к флуконазолу штаммов С. albicans, выделенных с поверхности небных миндалин, составляла 5,9±4,04%, а в криптах — 36,0±9,60% (р<0,05).

Вопросы клинического течения ОФК у пациентов с различными факторами риска (сахарный диабет, длительная антибиотикотерапия, онкологические заболевания, ВИЧ-инфекция и др.) широко освещаются в отечественной и зарубежной литературе [8, 11—16]. Однако клиническая картина представлена в рамках описания лишь отдельных форм заболевания. Самыми распространенными вариантами поражения являются псевдомембранозная и атрофическая (эритематозная) формы [12, 13, 15, 16]. Особенности клинического течения ОФК у ВИЧ-инфицированных пациентов на поздних стадиях заболевания отражены только в единичных публикациях, где приводятся данные о возможном развитии комбинированных вариантов [9, 17, 18].

В наших исследованиях установлено, что у этой категории больных самой распространенной одиночной формой ОФК явилось псевдомембранозное поражение (37,5±2,14%), двухкомпонентной комбинацией — псевдомебранозный кандидоз и ангулярный хейлит (27,5±1,97%), трехкомпонентной — псевдомембранозный, острый атрофический процесс и ангулярный хейлит (11,9±1,43%). В отличие от результатов уже имеющихся исследований нами выявлено преобладание комбинаций клинических форм ОФК над одиночным поражением.

Нами впервые установлено изменение клинической картины ОФК по мере снижения уровня CD4⁺ Т-лимфоцитов при прогрессировании ВИЧ-инфекции. С увеличением иммунодефицита от 4А- к 4В-стадии наблюдался рост доли пациентов, имеющих комбинации клинических форм ОФК, уменьшение острых и нарастание хронических форм, расширение площади поражения слизистой оболочки, повышение количества случаев тонзилломикоза и тотального грибкового поражения полости рта и глотки.

В большинстве случаев обнаружена мультилокальность патологического процесса, затрагивающего одновременно различные участки полости рта и глотки. Выявлена полиморфность клинической картины.

В отечественной и зарубежной литературе отсутствуют работы, в которых изучалось видовое разнообразие и свойства грибковой флоры в различных локусах полости рта и глотки у ВИЧ-инфицированных больных на поздних стадиях. Нами впервые получены результаты, свидетельствующие о том, что в криптах небных миндалин по сравнению с их поверхностью грибковая флора разнообразнее по видовому составу, представлена штаммами, обладающими большей лекарственной устойчивостью к флуконазолу.

У ВИЧ-позитивных пациентов кроме грибкового поражения выявлены в полости рта и глотки одновременно протекающие патологические процессы другой этиологии. Так, афтозный стоматит, вызванный энтеро- и/или герпесвирусами, отмечен у 18,9±1,73% больных, множественный глубокий кариес — у 91,0±1,26%. Эти заболевания усугубляют течение микоза, способствуя его прогрессированию.

1. ОФК у ВИЧ-инфицированных пациентов на поздних стадиях заболевания имеет особенности течения в виде развития более тяжелого прогрессирующего мультилокального патологического процесса с сочетанием различных клинических форм и полиморфностью проявлений.

2. Грибковая флора в глубине крипт небных миндалин по сравнению с их поверхностью отличается по видовому составу и обладает большей лекарственной устойчивость к антимикотикам.

3. Небные миндалины, вероятно, являются очагом хронической грибковой инфекции, а в их криптах и паренхиме происходит селекция устойчивых штаммов Candida, что может обусловливать неэффективность эмпирического лечения и частые рецидивы ОФК у этой категории пациентов.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.