Результаты и обсуждение

Двадцатилетний период изучения распространенности, частоты встречаемости и клинических проявлений данной формы тугоухости позволил получить представление об эпидемиологии заболевания, его патогенезе и клинической картине.

В 2001 г. в 5 регионах РФ скрининг на частую мутацию 35delG в гене GJB2 прошли 560 здоровых добровольцев, среди них были марийцы, коми, чуваши, якуты и башкиры. В результате было обнаружено 12 хромосом с мутацией, т. е. средняя частота носительства мутации в стране составляет 1 на 46 человек, или 2%. Дальнейшие исследования показали, что в различных регионах частота носительства мутации варьирует от 2 до 6%, что объясняет высокий уровень наследственной тугоухости [11].

В 2001—2002 гг. в результате генетического скрининга 374 детей с несиндромальной сенсоневральной тугоухостью в возрасте от 1 года до 18 лет мутация 35delG в гене GJB2 обнаружена у 53% детей. Следует отметить, что в 39% случаев мутация была идентифицирована в гомозиготном состоянии, в 14% — в гетерозиготном состоянии. В семьях обследованных детей отягощенная наследственность отмечена только в 34% случаев [13]. Таким образом, был показан высокий удельный вес данной мутации как причины нарушения слуха у детей. В первом исследовании в основном участвовали дети с ДСТ IV степени и глухотой, рожденные здоровыми родителями с нормальным слухом, и в большинстве случаев дети не имели родственников с нарушением слуха [14].

В результате клинико-генетического анализа было установлено, что рецессивные мутации могут давать различия в клинической картине заболевания, поэтому она отличается вариабельностью проявлений даже при одном и том же генотипе [18—20]. Причины этих различий связывают с влиянием модифицирующих генов или иных индивидуальных факторов, но эта сложная задача еще не получила окончательного решения. Ответ на вопрос, почему один и тот же генотип у разных индивидуумов приводит к развитию тугоухости различной степени, может стать ключом к лечению данной формы тугоухости.

При рецессивных мутациях гена GJB2 основными клиническими характеристиками тугоухости являются двустороннее поражение, сенсоневральный тип (нарушение работы рецепторов органа Корти), отсутствие патологии других органов (несиндромальная тугоухость). Полученные нами данные подтверждают врожденный и непрогрессирующий характер GJB2-тугоухости в большинстве случаев, что позволяет определять тактику ведения ребенка уже по результатам первого аудиологического обследования. В большой группе детей с GJB2-тугоухостью, диагностированной в первый год жизни, наблюдаемых нами до двухлетнего возраста, изменение порогов при последующих обследованиях было отмечено только в 1,4% случаев. В группе младенцев с неизмененным генотипом, напротив, у 15% детей была подтверждена динамика порогов слышимости. Наши исследования показали, что дети с неизмененным генотипом и сопутствующей неврологической патологией нуждаются в наблюдении до окончательного решения о тактике ведения ребенка [16]. Если ребенок с измененным генотипом не выявлен в роддоме, то это может указывать на проблемы и качество проведения универсального аудиологического скрининга новорожденных [17]. Согласно полученным данным, чувствительность универсального аудиологического скрининга новорожденных в настоящее время составляет 79%, а дети с GJB2-тугоухостью не выявляются при скрининге в различных регионах страны в 13—26% случаев, что указывает на низкое качество проведения универсального аудиологического скрининга новорожденных [21].

Клиническая картина характеризуется преобладанием тяжелой ДСТ и глухоты, которая диагностируется в 75% случаев. В 15% случаев устанавливается тугоухость средней степени, в 10% — легкой степени. Вне зависимости от генотипа и возраста тугоухость может быть различной тяжести. При некоторых компаундных генотипах отмечают двустороннюю высокочастотную тугоухость. 20 лет назад тяжелую двустороннюю тугоухость и глухоту в большинстве случаев родители замечали самостоятельно до 1 года, но к сурдологу обращались только к 2—3 годам. Благодаря универсальному аудиологическому скринингу новорожденных, проводимому в нашей стране с 2008 г., сейчас эти дети выявляются уже в роддоме и в первые месяцы жизни. У 87% детей с измененным генотипом отоакустическая эмиссия (ОАЭ) в роддоме не регистрируется. Современные средства аудиологической диагностики, методы регистрации КСВП и АSSR позволяют поставить диагноз в первые месяцы жизни. На рис. 1 показаны

результаты обследования ребенка в возрасте 3 мес с диагнозом: ДСТ IV степени. При регистрации КСВП в состоянии физиологического сна пороги визуальной детекции V пика определяются при стимуляции интенсивностью 90 дБ нПС бинаурально. При генетическом обследовании гена GJB2 обнаружены две мутации 35delG. Наблюдая детей с момента первичной аудиологической диагностики в возрасте 1—3 мес в течение нескольких лет, мы убедились, что генотип с двумя мутациями 35delG всегда сопровождается нарушением слуха, но степень тяжести может быть различной. Согласно нашим наблюдениям, если детям с GJB2-тугоухостью IV степени скрининг в роддоме не проводился или ОАЭ регистрировалась, родители обращаются в сурдологический центр/кабинет уже в возрасте 3 мес или немногим старше с жалобами на отсутствие у ребенка реакции на звуки, а в поздних случаях — на отсутствие речевого развития. При своевременном выявлении дети показывают отличные результаты реабилитации после КИ.

При ДСТ средней тяжести варианты аудиограмм разнообразны, но преобладают полого нисходящие кривые с сохранением порогов на всех частотах. В таких случаях детям рекомендуется бинауральное слухопротезирование. Дети и взрослые пациенты, как правило, хорошо реабилитированы и имеют хорошую речь, живут, учатся и работают среди нормально слышащих людей. В браке они могут встретить здорового носителя мутации в гене GJB2, и тогда риск рождения ребенка с нарушением слуха составит 50%, причем у ребенка может быть тяжелое нарушение слуха.

На рис. 2 показаны

результаты регистрация КСВП в состоянии физиологического сна у ребенка в возрасте 2 лет. Пороги визуальной детекции V пика определяются при стимуляции интенсивностью 65 дБ нПС бинаурально. При генетическом обследовании гена GJB2 обнаружены две мутации 35delG.

При ДСТ II степени (рис. 3)

до внедрения универсального аудиологического скрининга родители детей обращались к сурдологу не раньше 3-летнего возраста ребенка, если они вдруг замечали, что ребенок стал переспрашивать (например, после болезни). В настоящее время генетический анализ подтверждает, что это — врожденная тугоухость, которая в большинстве случаев не будет прогрессировать, только у 10% пациентов с измененным генотипом с возрастом отмечается значительное ухудшение порогов слышимости [20]. Первоначально наследственную природу тугоухости искали в случае тяжелой потери слуха. Действительно, среди пациентов с нарушением слуха IV степени и глухотой детей с наследственной тугоухостью значительно больше, чем в группе с легкими потерями слуха. Однако показано, что у половины детей с ДСТ I и II степени причиной тугоухости также являются рецессивные мутации в гене GJB2.

Двусторонняя высокочастотная сенсоневральная тугоухость — довольно редкий вариант нарушения слуха, обусловленного мутациями в гене GJB2 (рис. 4).

При этом варианте могут быть выявлены рецессивные мутации, которые не приводят к отсутствию белка, или доминантные мутации в этом гене.

В результате многолетних исследований изучены сложности интерпретации результатов ДНК-диагностики и диагностическая значимость генетических анализов при исследовании российских пациентов [22, 23]. В 2012 г. в выборке из 705 пациентов с несиндромальной аутосомно-рецессивной тугоухостью из различных регионов РФ доля GJB2-обусловленной тугоухости составила 46%. В обследованной выборке выявлено 20 патологичных GJB2-аллелей. Показано, что среди них превалирует мутация c.35delG с аллельной частотой 81%. В ходе исследования выявлены не описанные ранее мутации в гене GJB2. Установлено, что частота данной формы наследственной тугоухости равна 1:1000, в целом частота изолированной аутосомно-рецессивной тугоухости — 1:500 населения. Каждый 16-й человек в России является гетерозиготным носителем мутации в гене GJB2. В результате выполненных исследований предложен оптимальный алгоритм молекулярного исследования российских пациентов, выявляющий до 100% мутаций в гене GJB2.