Проблема папилломатоза дыхательных путей у детей в ларингологии на протяжении многих лет привлекает пристальное внимание исследователей. При этом рецидивирующий папилломатоз гортани (ПГ) остается наиболее часто встречающейся доброкачественной опухолью гортани в детском возрасте. Пациенты с этой патологией составляют одну из самых больших групп больных для оказания высокотехнологичной помощи.

Поражая дыхательные пути, прежде всего гортань, папилломатоз приводит к выраженным нарушениям со стороны дыхательной и фонаторной функций. Несмотря на то что ведется постоянная разработка новых методов лечения ПГ, на протяжении длительного времени многие вопросы, в том числе противорецидивная терапия, остаются неразрешенными, а клиническое течение заболевания — непредсказуемым.

Ювенильный ПГ у детей и подростков, по данным разных авторов, выделяют у детей младше 14, 16 или 18 лет. Однако за рубежом было предложено разделение ПГ не на ювенильный и ПГ взрослых, а на «агрессивный» и «неагрессивный». ПГ считается агрессивным у пациентов, которым было выполнено 10 и более операций по удалению папиллом, или более 3 операций за год, или при распространении процесса на подголосовой отдел гортани [1—3].

По данным различных исследований, средний возраст выявления ювенильного ПГ составляет 3,76 года, хотя заболевание иногда диагностируется и у новорожденных [2, 4, 5].

Известно, что первые симптомы заболевания возникают более чем у 75% детей до пятилетнего возраста; при этом пик заболеваемости ПГ приходится на детей первого (22,8%) и второго (23,6%) года жизни. Именно у этих больных клиника ПГ характеризуется агрессивным течением с частыми рецидивами, склонностью к распространению на все отделы гортани и за ее пределы, что требует многократных повторных хирургических вмешательств [1, 5].

При исследовании частоты развития ПГ в Дании (было охвачено около 50% населения) обнаружено, что частота ПГ среди детей составляла 3,62 на 100 тыс. Заболеваемость П.Г. среди детей в возрасте 0—14 лет составляет: в Дании — 0,7, в Японии — 0,1, на Кубе — 1,2, в Таиланде — 2,8 на 100 тыс детей. Распространенность П.Г. в США составляет 4,3 на 100 тыс. детей (2400 новых случаев в год) [1, 4, 6, 7].

Эпидемиологические данные о распространенности ПГ в Российской Федерации отсутствуют. При этом данная информация представляет научный интерес и имеет практическое значение в связи с наблюдающимся в последнее время ростом заболеваемости ПГ как у детей, так и у взрослых.

С 2005 по 2014 г. на базе нашего отделения было пролечено 199 пациентов с ПГ, из них 131 (65,82%) ребенок в возрасте от 1 года до 18 лет. У подавляющего большинства пациентов (86%) начало заболевания приходится на раннее детство, средний возраст — от 2,5 до 4 лет. По нашим данным, за период анализа летальность у детей, больных ПГ, составила 0,76%. Ретроспективный анализ заболевания проведен с 2005 по 2014 г. по всем округам Московской области. Распространенность П.Г. у детей в Московской области составила 2,3 на 100 тыс. детей.

В настоящее время главная роль в этиопатогенезе ПГ отводится вирусу папилломы человека (ВПЧ) 6-го и 11-го типов. Однако вопрос о пути заражения ВПЧ до сих пор до конца не ясен. У детей возможны 3 способа инфицирования: от матери к ребенку (трансплацентарно; во время родов, в том числе путем кесарева сечения; через слюну или грудное молоко и т. д.); посредством передачи вируса воздушно-капельным или контактным путем или через различные предметы [1, 8, 9].

Частота инфицированности ВПЧ детского населения также остается неизвестной. В иностранной литературе имеется лишь несколько работ, посвященных выявлению ВПЧ в соскобах со слизистой оболочки верхних дыхательных путей или в биоптате удаленных глоточной и небных миндалин у детей без клинических признаков папилломатоза. При этом результаты, полученные авторами, существенно различаются [10—13].

Установлено, что вирус может длительно находиться в латентной форме, поэтому одного присутствия вируса недостаточно для развития процесса. До настоящего времени механизм реактивации ВПЧ до конца не ясен, однако известно, что необходимым условием «активации» вируса, перехода заболевания в явную форму является плоскоклеточная метаплазия дыхательного эпителия. Реактивированию ВПЧ могут способствовать иммунодепрессивное состояние больного, травма (например, трахеостомия) и другие причины, такие как хроническое раздражение различными вредными агентами, снижающее защитные реакции слизистой оболочки; аллергические реакции, инфекционные заболевания, дисбаланс нейрогуморальной, эндокринной систем организма, приводящие к местным нарушениям трофики слизистой оболочки и сдвигам в гомеостазе; нарушение обмена кальция, магния, цинка и др. [1, 14, 15].

Установлено, что ПГ протекает на фоне выраженных изменений со стороны иммунной системы.

Имеются данные о том, что при ПГ значительно снижена способность лимфоцитов к продукции альфа- и гамма-интерферонов (ИФН) при воздействии индукторов. У ряда больных эндогенный ИФН в крови не определяется вовсе, что указывает на глубокую депрессию системы ИФН. Это может расцениваться как наличие тяжелого хронического воспалительного процесса и длительного периода гипореактивности [1, 16].

Кроме того, независимо от тяжести клинического течения для рецидивирующего ПГ как у взрослых, так и у детей характерны изменения и в Т-клеточном звене иммунитета. Отечественными и иностранными учеными было установлено, что у больных ПГ имеет место нарушение функциональной активности Т-лимфоцитов, отмечено выраженное снижение количества Т-киллеров и естественных киллеров, которые соответственно являются основными эффекторами специфического и неспецифического звеньев противовирусной защиты [1, 17].

Однако вопрос об изменениях иммунной системы в настоящее время на фоне ПГ остается открытым, так как данные немногочисленны, отрывочны, а иногда и противоречивы.

Морфологически папиллома — доброкачественная опухоль, представляющая собой образование розового или белого цвета с неровной, мелкодольчатой поверхностью красного цвета. При гистологическом исследовании при ювенильном папилломатозе преобладают обильно васкуляризованные соединительнотканные элементы, в то время как в более «старых» папилломах у юношей и взрослых преобладают элементы покровного эпителия, а соединительнотканный слой васкуляризирован слабее. Поэтому папилломы у взрослых имеют беловато-серый цвет, а папилломы у детей розового или красного цвета [1].

ПГ характеризуется рецидивирующим течением и бурным ростом, что обусловило многогранность лечебной тактики. В настоящее время известно более 50 различных методов лечения ПГ, однако до сих пор не найдено радикального этиопатогенетического средства. Лечебная тактика при ПГ базируется на трех основных направлениях и их различных сочетаниях: совершенствование хирургических методов, поиск новых медикаментозных препаратов (противовирусных, иммунотропных и др.) и разработка методик вакцинации [18, 19].

Основным методом лечения ПГ до настоящего времени остается хирургический.

Показаниями к хирургическому лечению ПГ является: наличие стеноза гортани или даже небольшой баллотирующий конгломерат папиллом, который при нагрузке, кашле способен ущемиться в просвете голосовой щели и вызвать приступ ларингоспазма.

Первым и долгое время единственным способом лечения больных ПГ была трахеостомия. Однако в 1891 г. С.С. Элиасберг высказал предположение, что папилломы гортани появляются в результате постоянного ее раздражения, и предложил трахеостомию «как средство покоя органа». Но многочисленные исследования показали, что сама трахеостома является провоцирующим фактором роста новых папиллом [1, 20].

Трахеотомия и последующее трахеальное канюленосительство являются основным фактором развития папилломатоза трахеи. В настоящее время трахеостому в стационарах накладывают по экстренным показаниям из-за невозможности устранить дыхательный стеноз, вызванный ростом папиллом, выраженным рубцовым стенозом гортани после повторных травматичных эндоларингеальных вмешательств. Распространение папиллом из гортани на другие отделы дыхательных путей после трахеотомии происходит более чем у 90% детей, при этом папилломатоз трахеи может возникать через несколько лет после деканюляции и закрытия трахеостомы. Папилломатоз трахеи выявляют обычно через 12—18 мес после трахеотомии, хотя у детей младшего возраста, когда заболевание протекает наиболее агрессивно, он может начаться через 1—2 мес. Кроме того, трахеотомия является основной причиной папилломатоза легких, который возникает у 20% детей с папилломатозом нижних дыхательных путей, а эта форма респираторного папилломатоза у большинства пациентов обычно приводит к летальному исходу [1].

Что касается криохирургии, гальванокаустики, электрокоагуляции, ультразвуковой дезинтеграции, то эти методы признаны нецелесообразными для лечения при ПГ в связи с высокой частотой рецидивов и осложнений, а также в связи с тем, что в некротической ткани после такого лечения обнаруживается ДНК ВПЧ [1, 21].

В настоящее время основным методом хирургического лечения ПГ является эндоларингеальная микрохирургия с удалением папиллом. Этот способ возможно применить в любом возрасте, при любой степени обструкции голосовой щели, и он позволяет тщательно удалять все видимые папилломы из любого отдела гортани. Однако его недостатком является возможность кровоточивости папиллом во время операции, мешающей достаточному обзору операционного поля и удлинению времени хирургического вмешательства [22, 23].

В клинике ЛОР-болезней МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского внедрен в клиническую практику и применен метод деструкции папиллом гортани с использованием излучения YAG-гольмиевого лазера (длина волны 2,09 мкм). Отмечено более быстрое заживление послеоперационной раневой поверхности по сравнению с таковым после использования излучения CO₂-лазера (3—4 сут вместо 5—8), лучший анатомический и гемостатический эффект. У детей, оперированных с применением данной методики, удалось достичь длительного межрецидивного периода в 45,8% случаев. Разработанный метод лазерной эндоларингеальной микрохирургии гортани при различных доброкачественных новообразованиях гортани с применением излучения двух хирургических лазеров (Ho:YAG и KTP) является эффективным методом хирургического лечения доброкачественных новообразований гортани. В литературе описаны аналогичные результаты использования излучения данных видов лазера у больных ПГ [1, 24, 25].

Однако в последнее время отмечен повышенный риск повреждения излучением лазера подлежащих тканей с последующим развитием рубцового стеноза гортани, возможно повреждение трахеи с последующим образованием трахеопищеводного свища [26, 27].

Для удаления папилломатозных разрастаний также применяют микродебридер с электроотсосом. Он позволяет оперировать прецизионно, быстро удалять папилломатозные разрастания больших размеров, что существенно сокращает продолжительность операции, не вызывая термического поражения здоровых тканей. Также отмечены меньший риск рубцевания, более низкая стоимость, лучшее качество голоса после операции [28].

Еще одним методом хирургического лечения ПГ является применение холодной плазмы — коблации. Данный метод впервые в общей врачебной практике применен в 1995 г. и получил название «коблация» (coblation — «холодное разрушение»). Воздействие производится плазмой с температурой 50—60 °С, которая разрушает ткань, как бы испаряя ее. Малая толщина плазменного слоя дает возможность точно дозировать воздействие и тщательно рассчитывать объем рассекаемой или удаляемой ткани, т. е. вмешательство происходит без термического повреждения окружающих тканей. Метод коблации дает хирургу возможность рассекать и коагулировать одновременно, обеспечивая работу в сухом операционном поле [29—31].

Вне зависимости от используемого метода удаление папиллом необходимо производить под контролем микроскопа для минимизации операционной травмы. С особой осторожностью следует удалять папилломы из области передней комиссуры в связи с высоким риском развития рубцовой мембраны. Особенно это важно помнить у детей первых лет жизни, когда заболевание обычно протекает с частыми обострениями, что связано как с активностью процесса, так и с анатомической узостью гортани. В результате даже после первого удаления папиллом у некоторых больных может развиться хондроперихондрит гортани, приводящий к еще большему сужению просвета и усугубляющий течение основного заболевания. Возможным провоцирующим фактором развития рубцового стеноза у детей, страдающих рецидивирующим папилломатозом, помимо частых либо травматичных операций, может являться гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь. Однако ее влияние на течение заболевания и развитие осложнений хирургического лечения пока еще окончательно не изучено [32, 33].

Несмотря на совершенствование методов хирургического лечения респираторного папилломатоза, их применение в изолированном виде в большинстве случаев не приводит к стойкой ремиссии опухоли и требует множественных оперативных вмешательств у многих пациентов, исчисляемых десятками, а иногда и сотнями. Даже после самого тщательного удаления папиллом возникновение частых рецидивов возможно связано с тем, что ВПЧ локализуется и в визуально не измененных тканях, которые в последующем могут служить «внутренним» источником инфекции. Таким образом, хирургическое лечение является, по существу, паллиативным методом, позволяющим устранить лишь стеноз гортани, но не предотвращающим рецидив опухоли. В связи с этим большинству больных с целью предотвращения дальнейшего роста папиллом назначают различные препараты для противорецидивной терапии, т. е. пациенты получают комбинированное (хирургическое и терапевтическое) лечение. Предложено свыше 50 разнообразных методов противорецидивного лечения, но все они малоэффективны и имеют существенные побочные эффекты [34].

Одним из патогенетически оправданных методов адъювантной медикаментозной терапии является применение ИФН и их рекомбинантных форм и индукторов. Однако остается до конца не ясным вопрос о механизме непосредственного воздействия ИФН на ВПЧ. Считают, что ИФН вызывает снижение содержания в клетках мРНК вируса, оказывает антипролиферативный эффект на трансформированные клетки хозяина [1, 16].

Как было сказано выше, при ПГ наблюдается выраженное уменьшение уровня эндогенных ИФН, а также снижение способности лимфоцитов к продукции альфа- и гамма-ИФН при воздействии индукторов [1].

Показанием к применению метода ИФН-терапии служит распространенная или обтурирующая форма ПГ с коротким (до 3 мес) межрецидивным периодом и/или распространение папиллом на нижние отделы дыхательных путей [1].

Первым из предложенных в качестве адъювантной терапии лекарственных средств был альфа-ИФН. При системном применении препаратов экзогенного интерферона необходим длительный непрерывный курс лечения — до 6—12 мес; используются преимущественно парентеральные методы введения [1, 35].

В проведенных исследованиях отчественными учеными была показана эффективность интерферонотерапии у детей в качестве противорецидивного лечения в 70—75% случаев [16].

В настоящее время в основном применяют рекомбинантные инъекционные формы ИФН (роферон А, реаферон-Е и др). На фоне их приема у детей отмечалось удлинение межрецидивного периода и уменьшение распространенности процесса [1, 16].

Однако на фоне лечения системными препаратами ИФН развивается ряд осложнений. Даже после первых инъекций возможно появление общего гриппоподобного синдрома и пирогенной реакции. У детей, особенно младшего (до 3—5 лет) возраста, и их родителей длительное использование инъекционных форм ИФН, естественно, вызывает негативную реакцию. В связи с этим в младшей возрастной группе целесообразно использовать препараты рекомбинантного интерферона альфа-2b в комплексе с антиоксидантами витаминами Е и С (Виферон) в форме ректальных свечей: в первые 10 дней — по 1 суппозиторию 2 раза в день (150 000 МЕ для детей до 3 лет, 500 000 МЕ для детей 3—5 лет и 1 000 000 МЕ для детей 5 лет и старше). После 10- дневного курса — по 1 суппозиторию 3 раза в неделю (1 неделя), затем перерыв 7 дней с последующим повтором поддерживающего курса — по 1 суппозиторию 3 раза в неделю (1 неделя). Побочных эффектов при такой схеме терапии мы не наблюдали [36].

Лекарственная форма Виферон-суппозитории обеспечивает простой, безопасный и безболезненный способ применения, что особенно актуально для младшей возрастной группы пациентов [1, 16].

Кроме того, в ответ на введение инъекционных форм рекомбинантных ИФН у больных вырабатываются нейтрализующие антитела (НАТ), относящиеся к классу IgG, которые обладают способностью нейтрализовать противовирусную и антипролиферативную активность ИФН [37].

Выраженный дефицит эндогенного ИФН, выявляемый у больных ПГ, высокая частота побочных эффектов при использовании рекомбинантных ИФН, высокая стоимость лечения этими препаратами позволяют рекомендовать для терапии ПГ индукторы эндогенного интерферона (циклоферон — отечественный низкомолекулярный индуктор интерферона). В настоящее время имеется положительный опыт применения препарата при различных патологиях верхних дыхательных путей (хронических риносинуситах и других заболеваниях верхних и нижних дыхательных путей и ротоглотки), особенно у иммунокомпрометированных пациентов с аллергией [38]. Механизмы действия циклоферона определяют его выбор при лечении герпес-вирусной инфекции за счет выработки эндогенного ИФН, прямого воздействия на репликацию вируса, блокировки инкорпорации вирусных ДНК или РНК в капсидах, увеличения количества дефектных вирусных частиц, снижения вирус-индуцированного синтеза белков в клетках. Препарат начинает индуцировать ранний ИФН через 4—8 ч, пик выработки достигается через 8 ч, постепенно снижаясь к 24 ч (от момента введения препарата), и полностью исчезает через 48 ч. В тканях и органах, содержащих лимфоидные элементы, ИФН, индуцируемый под влиянием циклоферона, сохраняется в течение 72 ч, и его концентрация зависит от концентрации препарата. Выявлено, что циклоферон способствует восстановлению Т-клеточного звена иммунитета: нормализует уровни субпопуляций СD3⁺, СD4⁺, а также количество СD16⁺ (естественных киллеров), СDВ⁺, СD72⁺ (Т-лимфоцитов) [39].

При динамическом исследовании ИФН-статуса у детей, страдающих ПГ, перед началом, во время и после окончания терапии индуктором ИФН отмечено увеличение показателей ИФН-статуса от 2 до 8 раз по отношению к исходному уровню; в том числе у 93,3% больных происходило увеличение продукции лейкоцитами периферической крови α-ИФН и у 91,1% — γ-ИФН [1, 16, 23].

К рекомбинантным иммуномодулирующим препаратам, созданным на основе цитокинов, относится гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор — ГМ-КСФ (Лейкомакс), который широко применяется в последние годы в онкологии. Выявлено, что ГМ-КСФ синтезируется различными клетками организма (Т- и В-лимфоцитами, фибробластами и нейтрофилами). ГМ-КСФ действует как ростовой фактор, стимулирующий пролиферацию и созревание миелоидных предшественников нейтрофилов, эозинофилов и моноцитов, активируя их функцию, ГМ-КСФ активизирует рецептор интерлейкина-2 и стимулирует связывание последнего с интерлейкином-2 на нейтрофилах. Применение ГМ-КСФ у детей, больных ПГ, приводило к увеличению содержания лейкоцитов, сегментоядерных нейтрофилов и их функциональной активности, появлению тенденции к увеличению Т-лимфоцитов и их субпопуляций, стимулированию антителообразования к антигенам, секретируемым стафилококками. Удлинение ремиссий в 2 раза отмечено у 24,2% пациентов [1].

Идея применения Т-активина в качестве препарата противорецидивной терапии ПГ принадлежит отечественным ученым. Проведенное исследование влияния лечения Т-активином на иммунологический аспект системы антиинфекционной резистентности (САИР) показало повышение фагоцитарной активности нейтрофилов. Отсутствие рецидивов было зафиксировано у 55,2% больных, удлинение ремиссий более чем в 2 раза — у 39,5% пациентов [1].

В течение последнего десятилетия за рубежом появились исследования применения в лечении ПГ противовирусных препаратов рибавирина и цидофовира.

Рибавирин, являющийся антивирусным препаратом, используется для лечения пневмонии у детей, вызванной респираторно-синцитиальным агентом. Авторы, применявшие этот препарат для лечения ПГ, указывают на увеличение продолжительности безрецидивного периода у таких пациентов [16].

Цидофовир — аналог нуклеозида монофосфата, действует путем ингибирования вирусной ДНК-полимеразы и эффективен в отношении вируса СПИДа. В США он применяется для лечения цитомегаловирусного ретинита у больных СПИДом [40].

Имеются данные о внутриопухолевом введении лечебных препаратов при респираторном папилломатозе. В исследованиях показано, что для лечения тяжелого ларингеального папилломатоза внутриопухолевые инъекции цидофовира в дозе 2,5 мг/мл являются эффективным методом терапии. Лечение хорошо переносилось, и никаких побочных эффектов отмечено не было. Интратуморальные инъекции цидофовира были выполнены у 11 детей после микроларингоскопии и лечения диоксидоуглеродным лазером. Пациенты получали инъекции в концентрации 5 мг/мл в течение 4 мес, и возвращались через 1 мес после последней инъекции для наблюдения. У 6 пациентов отметили полное излечение, у 4 получен локальный контроль. Авторы отмечают, что интратуморальные инъекции цидофовира, по-видимому, снижают тяжесть заболевания у детей с папилломатозом дыхательных путей, но некоторые агрессивные папилломатозные заболевания остаются резистентными [40, 41].

Уже доказана роль таких гормонов, как эстроген, в развитии неопластических процессов в эстроген-чувствительных органах, к которым относится и гортань. Возможность влиять на синтез метаболитов эстрадиола может стать эффективным способом в лечении папилломатоза дыхательных путей, который является эстроген-зависимой опухолью. Под воздействием цитохрома Р450 в организме эстрадиол превращается в 16α-гидроксиэстрон (16α-ОНЕ1) или в 2-гидроксиэстрон (2-ОНЕ1). При взаимодействии с 16α-ОНЕ1 инфицированная ВПЧ клетка осуществляет активный синтез онкобелков Е7 ВПЧ, которые активизируют механизмы патологической пролиферации клеток, приводя к их опухолевой трансформации и, кроме того, блокируют механизмы развития иммунологический защиты, приводя к бурному росту папиллом. Другой метаболит эстрадиола — 2-ОНЕ1 — обладает антипролиферативным эффектом. Концентрации метаболитов эстрадиола в организме коррелируют между собой: при увеличении уровня 16α-ОНЕ1 уменьшается концентрация 2-ОНЕ1 и наоборот. В норме соотношение уровней метаболитов эстрадиола 2-ОНЕ1/16α-ОНЕ1 более 2:0 [42—44].

При сравнении уровней метаболитов эстрадиола у здоровых детей и старадающих папиломатозом дыхательных путей обнаружено, что если в группе пациентов с ПГ уровень 16α-ОНЕ1 достоверно не отличается от последнего у здоровых детей, то уровень 2-ОНЕ1 более чем в 2 раза ниже, а соотношение уровней метаболитов эстрадиола 2-ОНЕ1/16α-ОНЕ1 составляет менее 2:0 и достоверно отличается от показателей у здоровых. Для нормализации метаболизма эстрадиола, в первую очередь — уменьшения его конверсии в 16α-ОНЕ1 и подавления синтеза онкобелков Е7 ВПЧ, используют препараты индинол-3-карбинола (И3К), который, кроме того, индуцирует избирательный апоптоз клеток, инфицированных ВПЧ. Начиная с конца 1990-х гг. И3К используется для адъювантной терапии респираторного папилломатоза [34, 45].

В исследованиях показано, что положительный эффект отмечается у большинства больных. При этом уже в течение первых 12 нед приема препарата у пациентов был отмечен результат терапии: при контрольной эндоскопии обнаруживали значительное уменьшение скорости роста или прекращение роста папиллом в гортани. Ни у кого не было отмечено каких-либо побочных эффектов или осложнений, связанных с проводимой терапией, или ухудшения клинического течения заболевания. Учитывая достаточно высокую эффективность и хорошую переносимость терапии, можно рекомендовать использование препарата индинол в качестве стартовой методики адъювантного лечения респираторного папиломатоза [44, 45].

С недавних пор внимание исследователей привлекает противоопухолевый препарат бевацизумаб, который представляет собой моноклональные IgG-иммуноглобулин к рецептору VEGF. Блок данных рецепторов приводит к резкому замедлению ангиогенеза, что приостанавливает рост опухоли и нередко приводит к циторедуктивному эффекту. Применение бевацизумаба (авастина) в сочетании с KTF-лазером показало в ряде исследований эффективность и полное отсутствие побочных эффектов у детей и взрослых в суммарных дозировках от 5 до 88 мг на одну процедуру в виде инъекций в пораженные участки 1 раз в 4—6 нед. Наблюдались уменьшение тяжести поражения по шкале Derkay в среднем на 58% и увеличение межрецидивных периодов в 1,6—3,25 раза. Полагают, что длина волны излучения данного лазера (532 нм) способствует почти полному его поглощению эритроцитами в поверхностных сосудах, что, с одной стороны, предотвращает коагуляционный некроз глубжележащих тканей, а с другой — потенцирует эффект авастина. Понятно, что все эти предположения требуют подтверждения в более масштабных клинических испытаниях. Имеется предположение, что авастин оказывает аналогичный эффект в виде монотерапии. Необходима также серьезная оценка отдаленных результатов методики [26, 46].

Эпителиальные клетки папилломы отличаются от нормальных плоских эпителиоцитов повышенным количеством рецепторов EGFR (эпителиального фактора роста), которые запускают фосфатидил-3-инозитол-киназы, приводящий к трансляции большого количества циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), в свою очередь синтезирующей простагландины, в том числе Pg E₂. Последний способен по механизму положительной обратной связи активировать EGFR. Описанный порочный круг, вероятно, является одним из механизмов роста папиллом. Было сделано предположение, что разорвать его можно с помощью ингибиторов ЦОГ-2, например целекоксиба. Wu и Steinberg обнаружили в тканях больных РП повышенный уровень Rac1-фермента с ГТФазной активностью, способного активировать синтез и функционирование ЦОГ-2. Интересно, что уровень экспрессии Rac1 не зависел от того, поражен ли данный участок дыхательных путей ВПЧ. Было проведено пилотное исследование на трех пациентах с использованием целекоксиба. Прием препарата в течение 12 мес привел к ремиссии с полным отсутствием необходимости в хирургических вмешательствах. Описан также клинический случай стойкой ремиссии заболевания при использовании комбинации «целекоксиб — эрлотиниб (ингибитор киназы рецептора EGFR)» [47].

Большие надежды возлагаются на вакцинацию. Известно, что в определенных клеточных системах гены ВПЧ, кодирующие структурные белки вириона L1 и L2, способны осуществлять не только синтез соответствующих белков, но и формирование так называемых вирусоподобных частиц (VLP-viruslikeparticles). Эти частицы, не содержащие в своем составе ДНК вируса, обладают очень выраженной иммуногенной активностью [48].

ПГ — заболевание со сложным этиопатогенезом, требующее комплексных подходов в диагностике и лечении, а также разработки методов профилактики с учетом данных по этиологии и эпидемиологии. Остается надеяться, что разработка и внедрение в клиническую практику новых методов на основе передовых технологий существенно улучшит результаты лечения этого заболевания.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: mjavanshir@mail.ru; https://orcid.org/ 0000-0003-1081-0317