Влияние кортикостероидов на частоту вестибулярных кризов

Авторы:
  • Н. В. Бойко
    Кафедра болезней уха, горла, носа
  • В. В. Киселев
    Кафедра болезней уха, горла, носа
  • Т. С. Колмакова
    кафедра медицинской биологии и генетики Ростовского государственного медицинского университета Минздрава России, Ростов-на-Дону, Россия, 344022
  • И. В. Стагниева
    Кафедра болезней уха, горла, носа
  • В. В. Быкова
    Кафедра болезней уха, горла, носа
Журнал: Вестник оториноларингологии. 2018;83(6): 27-30
Просмотрено: 1096 Скачано: 29

В последние годы достигнуты значительные успехи в лечении болезни Меньера (БМ). Целью лечения является контроль приступов головокружения и максимальное сохранение слуха [1]. Тем не менее у 10% больных не удается достичь прекращения приступов с помощью общепринятых методов консервативного лечения [2, 3]. Эти больные испытывают существенные ограничения в работе и быту, что снижает качество их жизни. Для лечения данной группы пациентов разработаны хирургические методы, направленные на прекращение афферентации от пораженного лабиринта [4—6]. В качестве альтернативы хирургическим методам лечения было предложено «выключение» лабиринта путем применения аминогликозидов. Однако в ряде случаев такое вмешательство сопровождается развитием осложнений в виде атаксии, осциллопсии, снижения слуха. Дальнейшие исследования показали, что прекращение или заметное урежение приступов головокружения может быть достигнуто применением интратимпанального введения кортикостероидов [7].

Цель исследования — изучение динамики содержания гормонов надпочечников у больных БМ при различных вариантах ее клинического течения.

Пациенты и методы

Обследованы 26 больных с БМ в возрасте от 29 до 47 лет, госпитализированных во время приступа головокружения. Все пациенты соответствовали клиническим критериям достоверной БМ с односторонним поражением [8].

Больным проводились общеклиническое и отоневрологическое исследование, тональная пороговая аудиометрия, определение содержания гормонов коры надпочечников (кортизола и альдостерона) в сыворотке крови при приступе и в межприступном периоде. Содержание гормонов в сыворотке крови определяли методом иммуноферментного анализа с использованием наборов производства компании «АлкорБио» (Санкт-Петербург). Исследование гормонов проводили в момент приступа и через 3 нед после последнего приступа при наличии стойкой компенсации вестибулярных нарушений. Контрольную группу из 20 человек составили здоровые добровольцы. Результаты обработаны методами вариационной статистики на основе программы MS Excell-2007.

Результаты и обсуждение

По характеру течения заболевания больные были объединены в две группы. В 1-ю группу были включены 20 человек с продолжительностью заболевания от 1 года до 7 лет. Приступы головокружения у больных этой группы повторялись с частотой от 2 до 6 раз в год.

Во 2-ю группу вошли 6 человек с продолжительностью заболевания от 3 мес до 3 лет. Все больные этой группы были госпитализированы в связи с увеличением частоты приступов головокружения до 2—4 раз в неделю на протяжении не менее 2 нед. У 5 больных диагноз БМ был установлен от 8 мес до 3 лет назад, они страдали редкими приступами головокружения на фоне поддерживающего курса лечения бетагистина гидрохлоридом в дозе 48 мг/сут. Больные связывали учащение приступов с эмоциональными (2 больных), физическими нагрузками (1 больной); 2 пациента затруднялись назвать возможную причину ухудшения; у 1 больного заболевание дебютировало тремя повторными приступами, причем интервал между 2-м и 3-м приступом составил 4 дня.

Результаты исследования содержания гормонов приведены в таблице.

Содержание гормонов в крови пациентов с болезнью Меньера Примечание. * — достоверность различий с показателями в межприступный период, p<0,05; ** — достоверность различий с показателями контрольной группы p<0,05.

Во время приступа у больных 1-й группы уровень кортизола резко повышался по сравнению с контрольными значениями. Это соответствует закономерностям формирования адаптационных реакций на стресс [9].

У больных с рецидивирующими приступами БМ отмечено достоверное снижение содержания кортизола. Очевидно, многократно повторяющиеся приступы головокружения приводят к истощению пула гормонов и, возможно, к снижению их синтеза. Основанием для этого предположения служат данные, полученные в период ремиссии. Если у больных 1-й группы уровень кортизола в межприступный период соответствует норме, то у больных 2-й группы — на 18,7% ниже средних показателей нормы (p>0,05).

Наряду с выраженными изменениями содержания кортизола уровень альдостерона не имел достоверных отличий от контрольной группы как во время приступа, так и в период ремиссии. Наши результаты исследования альдостерона согласуются с данными D. Mateijsen и соавт. [10], которые также не выявили изменений содержания альдостерона у больных БМ и не отметили существенной разницы у больных с односторонней и двусторонней формами заболевания в межприступном периоде. Эти данные дают основание предполагать нарушение гормонального ансамбля, обеспечивающего стресс-адаптивные реакции организма, поскольку для стресс-реакции характерна однонаправленность изменения содержания глюкокортикоидов и минералокортикоидов.

Результаты наших исследований и других авторов [10—13] не позволяют назвать конкретное звено в патогенезе БМ, которое является точкой приложения гормональной регуляции. Однако, принимая во внимание стимулирующее действие глюкокортикоидов на активность нейронов, следует полагать, что их недостаточность способствует длительному снижению функциональной подвижности центральных звеньев вестибулярного анализатора и таким образом препятствует развитию полноценной компенсации вестибулярной функции. Полученные данные дают патогенетическое обоснование применения кортикостероидов для лечения этой группы больных.

Доказательства эффективности системного применения кортикостероидов были получены сотрудниками нашей кафедры и в условиях модельных опытов на крысах [14, 15]. На модели эндолимфатического гидропса с применением локальной гипотермии паравертебральной области шеи и предварительным истощением антиоксидантной защиты экспериментального животного воспроизведены наиболее близкие к БМ клинико-морфологические изменения: манежные движения животных по кругу с четкой векториальностью; при гистологическом исследовании препаратов внутреннего уха: отек перепончатого лабиринта, выпячивание вестибулярной мембраны в просвет лестницы преддверия, нарушения микроциркуляции в виде стаза и признаки сладж-синдрома в просвете капилляров сосудистой полоски, внутриклеточный отек поддерживающих и рецепторных клеток. На фоне введения преднизолона в хвостовую вену в гистологических препаратах отмечалось уменьшение отека перепончатого лабиринта.

Результаты наших клинических и экспериментальных исследований, а также имеющиеся в литературе данные о применении кортикостероидов при болезни Меньера позволили нам применить этот вид фармакологического лечения у больных с частыми приступами БМ (2-я группа).

Больным проводили интратимпанальное введение дексаметазона по стандартной методике в дозе 4 мг/мл 1 раз в день на протяжении 3 дней. Введение проводили под контролем микроскопа в положении больного лежа на спине с головой, повернутой на 45° в сторону здорового уха. Предварительная анестезия осуществлялась эндомеатальным введением 0,5 мл 1% раствора лидокаина. Дексаметазон вводили на границе нижних квадрантов барабанной перепонки с помощью одноразовой иглы для люмбальной пункции, которой придавали изгиб под углом 120°, и инсулинового шприца. После медленного введения лекарственного препарата больного оставляли в том же положении на 30 мин, предупредив по возможности не делать глотательных движений, чтобы избежать быстрой эвакуации препарата через слуховую трубу. Полный контроль симптомов головокружения был достигнут у 3 из 6 больных при наблюдении на протяжении 12 мес, одновременно больные отметили уменьшение интенсивности субъективного шума в ушах, хотя объективно достоверного улучшения слуха не зарегистрировано. Еще 2 больных отметили уменьшение частоты приступов головокружения и чувства «полноты» в ухе. Малочисленность нашей группы больных не позволяет оценить полученный результат, однако на сегодняшний день опубликовано немало работ, характеризующих эффективность этого способа лечения.

Данные клинических исследований эффективности интратимпанального введения кортикостероидов при БМ не лишены противоречий. Первое рандомизированное двойное слепое исследование было проведено H. Silverstein и соавт. [16], в котором инъекционное интратимпанальное введение стероидов сравнивали с плацебо в виде физиологического раствора. Авторы не отметили различий между группами по частоте приступов головокружения, потери слуха и шума в ушах. Следует, однако, отметить, что группы обследованных в данной работе были немногочисленными. В более поздних исследованиях получены доказательства эффективности интратимпанального введения стероидов [17, 18]. Так, по данным M. Boleas-Aguirre и соавт. [18], при применении интратимпанального введения кортикостероидов у 129 больных, контроль над головокружением был достигнут в 91% случаев. C. Herraiz и соавт. [19] оценивали отдаленные результаты (через 12 и 24 мес) интратимпанального введения дексаметазона у 34 больных. Авторы отметили значительное урежение приступов головокружения у 90% больных, уменьшение выраженности шума в ушах у 70% пациентов при отсутствии значимого улучшения слуха.

Несколько сравнительных исследований [20, 21] указывают на более высокую эффективность и стабильность контроля головокружения при БМ при интратимпанальном введении гентамицина по сравнению с кортикостероидами. Тем не менее результаты Cochrane Database System Review [22] демонстрируют статистически и клинически значимое уменьшение частоты и тяжести приступов головокружения у больных БМ на протяжении 24 мес после проведенного лечения интратимпанальным введением кортикостероидов.

Механизм действия кортикостероидов на внутреннее ухо при топическом применении остается до конца не выясненным. В основе развития гидропса лежит нарушение регуляции состава, объема и/или давления эндолимфы [23] в результате увеличения продукции и/или уменьшения реабсорбции эндолимфы. Вместе с тем большинство лекарственных препаратов, действующих на водно-солевой обмен (диуретики, осмотические средства, такие как маннитол, глицерол), дают непостоянный, слабовоспроизводимый результат [24]. В этой связи представляют несомненный интерес исследования роли аквапориновых водных каналов в формировании гидропса [25].

Аквапорины — интегральные мембранные белки, формирующие поры в мембранах клеток. Участие аквапоринов в поддержании гомеостаза жидкостей лабиринта подтверждается экспрессией белков mRNAs of AQP1, AQP2, AQP3, AQP4, AQP5, AQP6, AQP7 и AQP9 во внутреннем ухе. Отмечено, что AQP1 и AQP3 отсутствуют в сенсорных образованиях, но обнаруживаются в основных зонах секреции (сосудистая полоска, спиральная связка, темные клетки несенсорного эпителия utriculus, ампулы полукружных каналов) и реабсорбции эндолимфы (эндолимфатический мешок) [26, 27]. В этих же зонах отмечается экспрессия рецепторов вазопрессина 2-го типа. Таким образом, водный гомеостаз внутреннего уха регулируется аргинин-вазопрессин AQP2 системой по аналогии с почкой.

J. Nevoux и соавт. [27] изучали распределение аквапоринов AQP3 во внутреннем ухе в эксперименте на животных и в культуре тканей, полученных из utriculus больных во время операций по поводу шванномы, и действие дексаметазона на реабсорбцию эндолимфы. Авторами доказано, что дексаметазон усиливает экспрессию AQP3 как в тканях внутреннего уха человека, так и в эксперименте in vivo. Помимо этого, дексаметазон стимулирует векториальную реабсорбцию эндолимфы от апикальных до базолатеральных отделов компартмента EC5v-клетками, причем эти эффекты дозо- и времязависимы. Аналогичный результат был получен ранее M. Fukushima и соавт. [28]. Следует отметить, что клинические исследования с применением электрокохлеографии также подтверждают влияние интратимпанального введения дексаметазона на степень выраженности эндолимфатического гидропса [29].

Таким образом, наши исследования выявили снижение содержания в крови больных БМ кортикостероидных гормонов при учащении приступов головокружения. Учитывая роль кортикостероидов в регуляции функциональной активности нейронов, а также экспериментальные и клинические данные, свидетельствующие о положительном влиянии кортикостероидов на клиническое течение БМ, следует признать их участие в патогенезе данного заболевания.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

1e-mail: nvboiko@gmail.com; https://orcid.org/0000-0002-1316-5061

Список литературы:

  1. Бойко Н.В., Кунельская Н.Л. Современные проблемы болезни Меньера. Вестник оториноларингологии. 2016;81(5):89-93. https://doi.org/10.17116/otorino201681589-93
  2. Sanchez-Ferrandiz N, Fernandez-Gonzalez S, Guillen-Grima F, Perez-Fernandez N. Intractable Meniere’s disease. Modelling of the treatment by means of statistical analysis. Auris Nasus Larynx. 2010;37:409-414. https://doi.org/10.1016/j.anl.2009.10.006
  3. Бойко Н.В. Головокружение в практике врача. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2005;105(1):74-77.
  4. Пальчун В.Т., Левина Ю.В. Рассечение эндолимфатического протока при болезни Меньера. Вестник оториноларингологии. 2003;3:4-6.
  5. Лиленко А.С., Диаб Х.М.А. Хирургическое лечение пациентов с болезнью Меньера. Российская оториноларингология. 2012;57(2):93-100.
  6. Кунельская Н.Л., Гаров Е.В., Шеремет А.С., Байбакова Е.В., Федорова О.В., Гарова Е.Е., Сударев П.А., Азаров П.В., Акмулдиева Н.Р. Варианты хирургического лечения и его результаты у больных периферическим головокружением различного генеза. Медицинский совет. 2013;7:48-51.
  7. Sanz ME, Christiane ZL, Manuel GJ, Teresa MP, Laura RR, De Guzmán RB, Ricardo SF. Control of vertigo after intratympanic corticoid therapy for unilateral Ménière’s disease: a comparison of weekly versus daily fixed protocols. Otol Neurotol. 2013;34(8):1429-1433. https://doi.org/10.1097/MAO.0b013e31828d655f
  8. Lopez-Escamez JA, Carey J, Chung WH, Goebel JA, Magnusson M, Mandalà M, Newman-Toker DE, Strupp M, Suzuki M, Trabalzini F, Bisdorff A; Classification Committee of the Barany Society; Japan Society for Equilibrium Research; European Academy of Otology and Neurotology (EAONO); Equilibrium Committee of the American Academy of Otolaryngology-Head and Neck Surgery (AAO-HNS); Korean Balance Society. Diagnostic criteria for Menière’s disease. J Vestib Res. 2015;25(1):1-7. https://doi.org/10.3233/VES-150549
  9. Белякова Е.И., Колмакова Т.С. Влияние однократного и пролонгированного ноцицептивного воздействия на функциональное состояние серотонинергической системы мозга крыс. Нейрохимия. 2010;27(2):150-154. https://doi.org/10.1134/s1819712410020078
  10. Mateijsen DJM, Kingma CM, de Jong PE, Wit HP, Albers FWJ. Aldosterone assessment in patients with Menière’s disease. ORL J Otorhinolaryngol Relat Spec. 2001;63(5):280-286. https://doi.org/10.1159/000055758
  11. Бойко Н.В., Колмакова Т.С., Нестеренко Э.Н., Гройсберг Ф.Я. Особенности секреции пролактина при различных уровнях поражения вестибулярного анализатора. Космическая биология и авиакосмическая медицина. 1991;6:46.
  12. van Cruijsen N, Dullaart RPF, Wit HP, Albers FWJ. Analysis of cortisol and other stress-related hormones in patients with Ménière’s disease. Otol Neurotol. 2005;26(6):1214-1219. https://doi.org/10.1097/01.mao.0000179528.24909.ba
  13. Aoki M, Wakaoka Y, Hayashi H, Nishihori T, Kuze B, Mizuta K, Ito Y. The relevance of hypothalamus-pituitary-adrenocortical axis-related hormones to the cochlear symptoms in Ménière’s disease. Int J Audiol. 2011;50(12):897-904.
  14. Киселев В.В., Помухина А.Н. Морфологическая характеристика преходящего эндолимфатического гидропса. Вестник оториноларингологии. 1989;5:30.
  15. Бойко Н.В., Киселев В.В., Помухин Д.В. Экспериментальное обоснование применения лекарственных препаратов при лечении болезни Меньера. Таврический медико-биологический вестник. 2017;20(3):29-32. https://elibrary.ru/download/elibrary_30014966_74659707.pdf
  16. Silverstein H, Isaacson JE, Olds MJ, et al. Dexamethasone inner ear perfusion for the treatment of Menieres disease: a prospective, randomized, double-blind, crossover trial. Am J Otol. 1998;19:196-201.
  17. Gardunoanaya MA, De Toledo HC, Hinojosa-Gonzalez R, Panepianese C., Rioscastaneda L. Dexamethasone inner ear perfusion by intratympanic injection in unilateral Menieres disease: a two year prospective placebo controlled, double blind, randomized trial. Otolaryngol Head Neck Surg. 2005;133:285-294. https://doi.org/10.1016/j.otohns.2005.05.010
  18. Boleas-Aguirre MS, Lin FR, Della Santina CC, Minor LB, Carey JP. Longitudinal results with intratympanic dexamethasone in the treatment of Meniere’s disease. Otol Neurotol. 2008;29(1):33-38. https://doi.org/10.1097/mao.0b013e31815dbafc
  19. Herraiz C, Plaza G, Aparicio JM, Gallego I, Marcos S, Ruiz C. Transtympanic steroids for Ménière’s disease. Otol Neurotol. 2010;31(1):162-167. https://doi.org/10.1097/MAO.0b013e3181c34e53
  20. Gabra N, Saliba I. The effect of intratympanic methylprednisolone and gentamicin injection on Ménière’s disease. Otolaryngol Head Neck Surg. 2013;148(4):642-647. https://doi.org/10.1177/0194599812472882
  21. Casani AP, Piaggi P, Cerchiai N, Seccia V, Franceschini SS, Dallan I. Intratympanic treatment of intractable unilateral Meniere disease: gentamicin or dexamethasone? A randomized controlled trial. Otolaryngol Head Neck Surg. 2012;146(3):430-437. https://doi.org/10.1177/0194599811429432
  22. Phillips JS, Westerberg B. Intratympanic steroids for Ménière’s disease or syndrome. Cochrane Database Syst Rev. 2011;7:CD008514. https://doi.org/10.1002/14651858.CD008514.pub2
  23. Sajjadi H, Paparella MM. Meniere’s disease. Lancet. 2008;372:406-414. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(08)61161-7
  24. Padoan S. Oral versus i.v. administration of the glycerol test: side-effects and usefulness. Acta Otolaryngol. 2003;123:482-487. https://doi.org/10.1080/0036554021000028088
  25. Takeda T, Taguchi D. Aquaporins as potential drug targets for Meniere’s disease and its related diseases. Handb Exp Pharmacol. 2009;190:171-184. https://doi.org/10.1007/978-3-540-79885-98
  26. Eckhard A, Gleiser C, Arnold H, Rask-Andersen H, Kumagami H, Muller M, Hirt B, Lowenheim H. Water channel proteins in the inner ear and their link to hearing impairment and deafness. Mol Aspects Med. 2012;33:612-637. https://doi.org/10.1016/j.mam.2012.06.004
  27. Nevoux J, Viengchareun S, Lema I, Lecoq A-L, Ferrary E, Lombes M. Glucocorticoids stimulate endolymphatic water reabsorption in inner ear through aquaporin 3 regulation. Pflugers Arch — Eur J Physiol. 2015;467:1931-1943. https://doi.org/10.1007/s00424-014-1629-5
  28. Fukushima M, Kitahara T, Uno Y, Fuse Y, Doi K, Kubo T. Effects of intratympanic injection of steroids on changes in rat inner ear aquaporin expression. Acta Otolaryngol. 2002;122:600-606. https://doi.org/10.1080/000164802320396268
  29. Martin Sanz E, Luzardo CZ, Riesco LR, Patino TM, Sanz R. The use of electrocochleography to monitor the response of Ménière’s disease patients to intratympanic steroids. Acta Oto-Laryngologica. 2013;133:1158-1164. https://doi.org/10.3109/00016489.2013.820344