Инфекции верхних дыхательных путей являются наиболее распространенными заболеваниями человека. По данным ВОЗ, на долю острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ) приходится около 90—95% случаев всех инфекционных заболеваний, при этом в России число ежегодно болеющих ОРВИ и гриппом достигает 30 млн человек, а ежегодный суммарный экономический ущерб оценивается в 40 млрд рублей, составляя около 80% ущерба от всех инфекционных болезней [1]. Только за период эпидемического подъема заболеваемости гриппом и ОРВИ 2017—2018 гг. переболело 10,4% от численности совокупного населения [2].

Существует более 200 вирусов, способных поражать верхние дыхательные пути и вызвать симптомы простуды, а современные города с переполненными общественными пространствами обеспечивают идеальную среду для передачи вирусов [3].

Симптомы ОРВИ возникают в ответ на распространение инфекционного агента, при этом иммунные реакции являются значительно более важным фактором в развитии симптомов, чем непосредственно повреждение слизистых оболочек верхних дыхательных путей [4]. Гистологические исследования эпителия носа при экспериментальных риновирусных инфекциях не выявили морфологических изменений у инфицированных добровольцев, кроме существенного увеличения количества полиморфно-ядерных лейкоцитов в начале течения инфекции [5—7].

Приоритетную роль в развитии клинической симптоматики ОРВИ играет высвобождение медиаторов воспаления, в первую очередь брадикинина и гистамина. Гистамин при ОРВИ опосредует каскад патологических реакций, подобный аллергическому каскаду, в результате которого развиваются местная вазодилатация (отек слизистых оболочек, заложенность носа); повышение проницаемости сосудистой стенки; экссудация плазмы крови (ринорея); раздражение нервных окончаний (зуд); запуск рефлекторных механизмов путем стимуляции гистаминорецепторов тройничного нерва (чихание) [4].

Несмотря на то что ОРВИ считается нетяжелым и, как правило, самоограничивающимся заболеванием, характер симптомов может вызывать значительное снижение трудоспособности и качества жизни, что, без сомнения, требует медикаментозного вмешательства [3]. Ввиду отсутствия этиотропных препаратов для лечения простудных заболеваний, наиболее практичным подходом является применение симптоматических и патогенетических средств [8].

Сосудосуживающие препараты (деконгестанты) в течение длительного времени широко используются в лечении заболеваний носа и околоносовых пазух. Стимуляция α₁-, α₂-адренергических рецепторов этими препаратами приводит к вазопрессии, уменьшает кровенаполнение слизистой оболочки носа, способствует уменьшению ее отека. Это приводит к сокращению кавернозной ткани носовых раковин и увеличению объема потока воздуха, проходящего через нос [9, 10], что в свою очередь, кроме облегчения симптомов, создает оптимальные и необходимые условия для введения в полость носа других лекарственных средств, например интраназальных кортикостероидов, блокаторов гистамина [11].

Фенилэфрин — α₁-адреномиметик, при местном применении оказывает селективное умеренное сосудосуживающее действие за счет стимуляции α₁-адренорецепторов, расположенных в сосудах; мало влияет на β-рецепторы сердца. Обладая мягким вазоконстрикторным эффектом (длительность — до 6 ч), не вызывает значительного снижения кровотока в слизистой оболочке носовой полости и реже провоцирует развитие «синдрома рикошета».

Поскольку воспалительные процессы в полости носа при заболеваниях инфекционного и аллергического характера объединены схожим патогенетическим механизмом, включающим выброс медиаторов воспаления и высвобождение гистамина, целесообразно проводить лечение препаратами, обладающими антигистаминным и противовоспалительным эффектами, т. е. антигистаминными средствами. Эффективность антигистаминных препаратов при ОРВИ подтверждена в рандомизированных клинических исследованиях и метаанализах [8, 12, 13].

Цетиризин — антигистаминный препарат второго поколения, карбоксилированный метаболит гидроксизина, селективно блокирует H₁-рецепторы. Кроме антигистаминного эффекта, препарат обладает дополнительным противовоспалительным действием: снижает миграцию эозинофилов и нейтрофильных гранулоцитов; уменьшает экспрессию адгезивных молекул на мембрану эозинофилов; тормозит миграцию клеток в зону аллергической реакции за счет угнетения экспрессии на эндотелиальных клетках ICAM1; ингибирует IgE-зависимую активизацию тромбоцитов и выделение цитотоксических медиаторов [14, 15].

Успех в лечении во многом определяется возможностью проникновения лекарственных препаратов непосредственно в очаг воспаления, в частности в полость носа. Помимо этого, местное лечение обычно хорошо переносится больными и уменьшает возможность развития аллергических реакций, а также позволяет избежать осложнений системной терапии.

Эффективность цетиризина для интраназального введения была продемонстрирована в клиническом исследовании на пациентах с сезонным аллергическим ринитом (АР), в том числе и в сравнении с пероральной формой препарата. Обе лекарственные формы были одинаково эффективны в устранении симптомов АР в ответ на провокационную пробу с аллергеном, при этом только интраназальный цетиризин оказывал ингибирующее влияние на процессы экссудации плазмы в слизистой оболочке носа [16].

В исследовании с участием 360 пациентов с круглогодичным АР интраназальный цетиризин в концентрации 0,125% статистически и клинически превосходил плацебо в устранении симптомов ринита: заложенности носа, чихания, ринореи [17].

Все это стало предпосылкой для разработки нового комбинированного лекарственного препарата Фринозол спрей назальный, в состав которого входят α₁-адреномиметик фенилэфрин и антигистаминный препарат второго поколения цетиризин.

Цель данного исследования — изучить эффективность и безопасность нового комбинированного препарата Фринозол спрей назальный (Фенилэфрин + Цетиризин) в сравнении с препаратом Виброцил спрей назальный (Диметинден + Фенилэфрин) у пациентов с острой респираторной инфекцией (острым ринитом).

Исследование проводилось в 6 клинических центрах в соответствии с утвержденным протоколом № 02102014-FRI-002, этическими принципами Хельсинкской декларации, трехсторонним соглашением по Надлежащей Клинической Практике (ICH GCP) и регламентировалось действующим законодательством Р.Ф. Оно было одобрено советом по этике и локальными этическими комитетами. Разработка протокола, организация, клинический мониторинг, оценка безопасности и анализ результатов исследования выполнялись контрактно-исследовательской организацией «Медицинский центр Пробиотек».

В исследование были включены 134 амбулаторных пациента — мужчины и женщины в возрасте от 18 до 65 лет, с диагнозом острая респираторная инфекция верхних дыхательных путей (острый ринит) длительностью не более 48 ч до включения в исследование, давших согласие на участие в исследовании в письменном виде.

Критерии включения: температура тела ≥37,2 °C и ≤38,5 °C, наличие назальных симптомов: заложенность носа, ринорея, зуд в носу, гипосмия; жалобы по крайней мере на один из общих симптомов: повышенная утомляемость, слабость, ломота в теле или головная боль; интенсивность хотя бы одного назального симптома — как минимум 7 см по 10-сантиметровой визуальной аналоговой шкале (ВАШ); готовность и способность пациентов к заполнению необходимых шкал, а также выполнению графика посещений; согласие придерживаться барьерных методов контрацепции на протяжении исследования.

Критерии невключения: беременность или период лактации; известная гиперчувствительность к любому компоненту исследуемых препаратов; тяжелая аллергическая реакция в анамнезе; патология носа, включая полипы, перенесенные травмы, хирургические вмешательства, анатомические аномалии, атрофический, медикаментозный ринит, хронический синусит, частые носовые кровотечения; алкоголизм; наркомания; бронхиальная астма или хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), на момент включения в исследование требующие применения любой поддерживающей терапии; прием запрещенных протоколом препаратов менее чем за 2 дня до включения в исследование и планируемый их прием на протяжении исследования; положительный результат экспресс-теста на грипп, β-гемолитический стрептококк группы А; прием системных или топических кортикостероидов и антибактериальных препаратов менее чем за 4 нед до включения в исследование; заболевания почек, в том числе почечная недостаточность; эндокринные заболевания, в том числе сахарный диабет, заболевания щитовидной железы; глаукома; геморрагический диатез; анемия, тромбоцитопения, лейкопения, панцитопения; неконтролируемая артериальная гипертензия (диастолическое АД выше 99 мм рт.ст. и систолическое АД выше 159 мм рт.ст.); эпилепсия и судороги в анамнезе (кроме однократного эпизода фебрильных судорог в возрасте до 3 лет); любая грибковая, бактериальная инфекция, амебиаз; манифестация Нerpes simplex на момент включения в исследование; язвенная болезнь желудка в стадии обострения; тяжелые соматические, неврологические и психические заболевания.

Исследование было открытым многоцентровым рандомизированным в двух параллельных группах. Дизайн был выбран для проверки гипотезы о неменьшей эффективности исследуемого препарата (non-inferiority). Продолжительность участия пациента в исследовании составила 2 нед, включая скрининг, период терапии, период продолженного наблюдения и заключительное обследование. Индивидуальная длительность терапии исследуемыми препаратами составляла 7 дней.

Рандомизация проводилась с использованием валидированной программы, пациенты случайным образом распределялись в одну из групп лечения в соотношении 1:1. Набор пациентов проводился на конкурентной основе.

Исследование предполагало 6 визитов, включая визит скрининга.

На исходном визите (визит 1) пациент получал следующий нераспределенный рандомизационный номер и соответствующий исследуемый препарат. Оценки эффективности и безопасности проводились на визитах 2 и 4 (через 1 и 7 дней после рандомизации). На визитах 3 и 5 (через 3 и 14 дней после рандомизации) проводилась только оценка безопасности.

1-я группа пациентов получала Фринозол спрей назальный по 2 впрыскивания в каждый носовой ход трижды в день в течение 7 дней, 2-я группа — Виброцил в той же дозировке и режиме терапии. Концентрация Фенилэфрина в препаратах Фринозол и Виброцил одинакова и составляет 2,5 мг на 1 мл. Содержат различные антигистаминные компоненты: Цетиризин в препарате Фринозол, Диметинден в препарате Виброцил.

Применение кортикостероидов, других деконгестантов, блокаторов гистамина, в том числе комбинированных противопростудных препаратов, было запрещено.

Пациенты могли применять противовирусные препараты, включая препараты интерферона и его индукторы, поливитамины и парацетамол при повышении температуры более 38,5 °С в соответствии с утвержденными инструкциями.

Первичной конечной точкой эффективности в исследовании была оценка динамики таких симптомов, как заложенность носа, ринорея, зуд в носу и гипосмия по 10-сантиметровой ВАШ через 1 день после начала лечения по сравнению с исходным уровнем.

Тестирование гипотезы для первичной конечной точки проводилось с помощью построения одностороннего 95% доверительного интервала (ДИ) для разности средних значений первичной переменной. Заключение, что изучаемый препарат не уступает препарату сравнения, делалось, если правая граница рассчитанного одностороннего 95% ДИ лежала левее границы неменьшей эффективности, установленной для первичной переменной как 0,9 см по ВАШ. ДИ рассчитывался с помощью дисперсионного анализа для изменения оценок симптомов по ВАШ на визите 2 с терапией в качестве фактора.

Вторичные конечные точки включали оценку динамики назальных симптомов по ВАШ через 7 дней терапии, изменения значений показателей опросника Congestion Quantifier 5 (CQ-5) (представляет собой короткий опросник для пациента, в котором фиксируется частота симптомов за определенный промежуток времени) и оценку эффективности исследователем (оценке 0 соответствовало выраженное ухудшение, оценке 7 — выраженное улучшение).

Анализ безопасности осуществлялся на протяжении всего исследования и включал оценку нежелательных явлений, лабораторных данных (общий и биохимический анализ крови, общий анализ мочи); показателей жизненно важных функций (АД, ЧСС), проводились осмотр места введения (риноскопия), оценка ЭКГ.

Анализ данных проводился при помощи статистического пакета R версии 3.1.

Все рандомизированные пациенты, принявшие хотя бы одну дозу препарата, были включены в анализ безопасности. Все пациенты популяции безопасности, предоставившие хотя бы одну оценку показателя эффективности на фоне приема препаратов, были включены в популяцию ITT (Intent-to-treat). Все пациенты популяции ITT, получившие запланированную терапию и имеющие оценки эффективности, были включены в популяцию «По Протоколу» (РР).

Были рандомизированы и распределены в две группы лечения (1-я группа — Фринозол, 2-я группа — Виброцил) 134 пациента, все они начали получать лечение и предоставили хотя бы одну оценку эффективности, войдя в популяцию ITT. 133 пациента завершили все процедуры исследования в соответствии с протоколом, войдя в популяцию Р.Р. Один пациент из 2-й группы был исключен из исследования из-за нарушения режима терапии (см. рисунок).

В исследование были включены 90 мужчин и 44 женщины. Статистически группы лечения не различались по демографическим и другим базовым характеристикам (пол, возраст, раса, рост, масса тела, ИМТ) (табл. 1).

В 1-й группе все процедуры в соответствии с протоколом завершили 67 пациентов, во 2-й — 66 пациентов.

Результаты анализа и тестирования первичной конечной точки — динамики назальных симптомов (заложенность носа, ринорея, зуд в носу и гипосмия) по 10 см ВАШ через 1 день после начала лечения по сравнению с исходным уровнем представлены в табл. 2.

Во всех случаях результаты находятся левее установленной границы не меньшей эффективности, составляющей 0,9 балла по ВАШ.

Таким образом, была принята статистическая гипотеза о том, что по первичной переменной эффективности исследуемый препарат не уступает препарату сравнения.

Средние значения оценок 4 назальных симптомов по ВАШ через 7 дней после начала терапии снижались в обеих группах. По результатам дисперсионного анализа для изменения всех рассмотренных симптомов (заложенность носа, ринорея, зуд в носу, гипосмия) статистически значимых различий средних между терапевтическими группами не выявлено (p>0,05).

Критерий Уилкоксона—Манна—Уитни не выявил статистически значимых различий между сравниваемыми группами для изменения результатов оценок по опроснику CQ-5 (p=0,342) и на визите 4 (p=0,095).

В обеих группах наблюдалась статистически значимая динамика улучшения состояния пациентов по шкале оценки эффективности исследователем. Точный критерий Фишера выявил статистически значимые различия для оценки эффективности на визите 4 (p=0,0175). По мнению исследователя, в группе исследуемого препарата у 31 (46,3%) пациента наблюдалось выраженное улучшение в сравнении с 20 (29,9%) пациентами группы препарата сравнения.

По параметрам безопасности статистически значимой разницы между группами не выявлено. Ни одно из возникших нежелательных явлений не было серьезным и не повлекло преждевременного исключения пациентов из исследования. Не было обнаружено отрицательной динамики жизненных показателей, параметров электрокардиографии и физикального осмотра.

Широкое распространение воспалительных и аллергических заболеваний носа и его придаточных пазух обусловливает необходимость внедрения в практику новых лекарственных средств, способствующих более эффективной терапии данной патологии. Успех в лечении во многом определяется возможностью проникновения лекарственных препаратов непосредственно в очаг воспаления.

Фринозол спрей назальный — новый комбинированный препарат, содержащий в своем составе фенилэфрин и цетиризин.

Проведенные на этапе разработки доклинические исследования продемонстрировали противовоспалительное и противоаллергическое действие комбинации фенилэфрина и цетиризина в модели острого катарального ринита на грызунах и в тесте угнетения развития реакции дегрануляции тучных клеток in vitro.

Клиническое исследование I фазы препарата Фринозол спрей назальный на здоровых добровольцах подтвердило хорошую переносимость и безопасность препарата.

Данное исследование проведено с целью доказательства эффективности и безопасности препарата Фринозол спрей назальный у пациентов с острой респираторной инфекцией (острым ринитом).

По результатам проведенного исследования и сравнительного анализа первичной (оценка динамики назальных симптомов по ВАШ через 1 день после начала лечения) и вторичных конечных точек эффективности, а также проведенного комплексного анализа безопасности можно сделать вывод о том, что исследуемый препарат не уступает препарату сравнения.

Таким образом, новый комбинированный препарат Фринозол спрей назальный является эффективным и безопасным методом лечения пациентов с острыми респираторными инфекциями.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Карпищенко С.А. — e-mail: karpischenkos@mail.ru; https://orcid.org/0000-0003-1124-1937

Ушакова С.Е. — e-mail: SVETLAND1962@mail.ru; https://orcid.org/0000-0002-8903-0948

Фридман И.Л. — e-mail: fridman_irina@mail.ru; https://orcid.org/0000-0001-6843-8779

Гринев И.А. — e-mail: ivan_grinyov@mail.ru; https://orcid.org/0000-0002-8780-1489

Писарев В.В. — e-mail: vladimir.pisarev@probiotech.ru; https://orcid.org/0000-0003-3212-4369

Меркулов М.Е. — e-mail: mikhail.merkulov@probiotech.ru; https://orcid.org/0000-0002-1987-992X

Автор, ответственный за переписку: Карпищенко С.А. — е-mail: karpischenkos@mail.ru

Карпищенко С.А., Ушакова С.Е., Фридман И.Л., Гринев И.А., Писарев В.В., Меркулов М.Е. Результаты открытого рандомизированного активно-контролируемого исследования эффективности и безопасности нового лекарственного препарата Фринозол спрей назальный (Фенилэфрин + Цетиризин) у пациентов с острой респираторной инфекцией. Вестник оториноларингологии. 2019;84(5):61-67. https://doi.org/10.17116/otorino201984051