Лимфоидная ткань слизистых оболочек (MALT-система) организма человека в совокупности формирует мукозальную иммунную систему (Common Mucosal Immune system — CMIS), значительная часть которой связана с респираторным трактом. К ней относятся BALT (bronchus-associated lymphoid tissue) — лимфоидная ткань, ассоциированная с бронхами; NALT (nose-associated lymphoid tissue) — лимфоидная ткань, ассоциированная с полостью носа и глотки; LALT (larynx-associated lymphoid tissue) — лимфоидная ткань, ассоциированная с гортанью. Определенное значение для защиты дыхательных путей имеет SALT/DALT/LDALT (skin-associated lymphoid tissue) — лимфоидная ткань, ассоциированная со слюнными и слезными железами [1].
Крупные лимфоидные образования глотки, входящие в NALT и образующие лимфоэпителиальное глоточное кольцо Пирогова—Вальдейера — небные, трубные, глоточная и язычная миндалины, располагаются в узком пространстве глотки, а мелкие скопления лимфоидной ткани — в слизистой оболочке глотки и гортани. Находясь на стыке дыхательных и пищеварительных путей, NALT контактирует с огромным количеством микроорганизмов, в том числе патогенного и условно-патогенного характера, и играет одну из ключевых ролей в защите верхних и нижних дыхательных путей от патогенов, а также в формировании и поддержании адаптивного иммунитета [2—5].
По данным M.J. Lange и соавт., антигенпрезентирующую функцию также выполняют клетки эпителия крипт небных миндалин. Авторы говорят о присутствии в этих клетках семейства консервативных молекул, распознающих микроорганизмы — Toll-подобных рецепторов (TLR). Предполагается, что TLR-2 и TLR-3 являются функциональными в этих клетках [6].
Пусковым механизмом в развитии воспалительного процесса в глотке является нарушение как общего иммунитета, так и местного иммунного статуса слизистой оболочки глотки, и, в первую очередь, наиболее крупных лимфоидных образований глотки — небных миндалин, возникающее по целому ряду различных причин (стресс, переохлаждение и т.д.). Это приводит к тому, что возникший в норме очаг инфекционного процесса не купируется, а происходит его дальнейшая активация, микроорганизмы активно размножаются, проникают в глубокие клеточные слой слизистой оболочки, а затем в лимфоидную ткань, персистируют в ней, что приводит к развитию и прогрессированию воспалительного процесса [7]. На клеточном уровне наиболее подробно изучено развитие воспалительного процесса в небных миндалинах. Имеются данные о принципиально разных изменениях в ткани миндалин, происходящих в ответ на микробную инвазию, и длительно протекающем далее воспалительном процессе по сравнению с изменениями, возникающими при гипертрофии небных миндалин [8, 9].
M. Jović и соавт. исследовали экспрессию маркеров CD34 и CD146 в эндотелии капилляров лакун небных миндалин и пришли к выводу, что специфика экспрессии данных маркеров свидетельствует о морфофункциональной специализации эндотелия капилляров лакун миндалин и его важной роли в поддержании иммунной функции миндалин [10].
Показатели пролиферации, апоптоза и антиапоптотической активности в небных миндалинах высоко информативны для оценки их функционального состояния. По данным V. Avramović и соавт., исследовавших миндалины 5 пациентов с хроническим тонзиллитом (ХТ) и 6 пациентов с гипертрофией небных миндалин, локализация Ki-67-положительных клеток (маркер клеточной пролиферации, визуализирует активно делящиеся лимфоциты) была одинаковой при ХТ и гипертрофии небных миндалин. У пациентов обеих группах преобладали такие клетки в зоне зародышевого центра миндалин. При этом в гипертрофированных миндалинах Ki-67-позитивные клетки численно преобладали как в мантийной зоне, так и в зоне зародышевого центра по сравнению с миндалинами пациентов с ХТ со статистически значимой разницей. Экспрессия Bcl-2 (маркер антиапоптотической активности клеток) преобладала в мантийной зоне в клетках миндалин пациентов с ХТ. Сурверин (также антиапоптотический маркер) экспрессируется в большем числе клеток зародышевого центра миндалин с признаками ХТ по сравнению с миндалинами, подвергшимися гипертрофическим изменениям. При исследовании маркеров апоптоза Fas/CD95, Каспаза-3 и Bax авторами получены следующие результаты. Fas/CD95 положительные клетки выявлены у пациентов обеих исследуемых групп с преобладанием в клетках зародышевого центра. Каспаза-3 преобладает в миндалинах с ХТ и обнаруживается как в зародышевом центре, так и в мантийной зоне. Bax экспрессируется без различий в группах исследуемых миндалин, в единичных клетках зародышевой зоны и на границе между зонами [11]. Описанные показатели свидетельствуют о нарушении взаимосвязи между пролиферацией и апоптозом лимфоцитов в небных миндалинах в условиях хронического воспаления, что приводит к нарушению их иммунной функции.
В работе S. Ugraş и соавт. проведено сравнительное гистологическое исследование небных миндалин с ХТ и гипертрофией, полученных после проведения тонзиллэктомии. Оценены следующие показатели: наличие слабой и умеренной инфильтрации лимфоцитами поверхностного слоя эпителия крипт; наличие диффузной лимфоцитарной инфильтрации, сопряженной с дефектами эпителия; увеличение количества плазматических клеток в субэпителиальной и межфолликулярной областях; наличие полиморфноядерных лейкоцитов в поверхностном эпителии и в субэпителиальной области; наличие лимфоидной гиперплазии; наличие фиброза; наличие атрофии. Все гистопатологические критерии показали статистически значимую разницу между миндалинами с ХТ и гипертрофией и только один показатель — наличие лимфоидной гиперплазии, преобладал у пациентов группы миндалин с гипертрофией [12].
В работе A. Saito и соавт. исследовано 8 небных миндалин с ХТ, полученных при проведении тонзиллэктомий у детей и взрослых. Исследователи оценивали эпигенетические механизмы воспаления небных миндалин, в частности модификации гистона H3. Результаты показали наличие данного ацетилированного гистона в небных миндалинах у детей и его отсутствие у взрослых [13].
Все приведенные выше факты свидетельствуют о том, что воспалительные изменения, возникающие в структуре анатомических элементов, ассоциированных со слизистой оболочкой ротоглотки, приводят не только к местным патоморфологическим изменениям, но и создают предпосылки для длительной персистенции микроорганизмов, их системного влияния на организм человека и развития целого ряда состояний (острая, хроническая, рецидивирующая тонзиллярная и фарингеальная патология), которые часто сопровождаются системным токсико-аллергическим воздействием на макроорганизм. С данной группой заболеваний сталкиваются врачи широкого круга специальностей, особенно в осенне-зимний период, когда отмечается резкое повышение уровня воспалительных заболеваний глотки, что увеличивает нагрузку на лечебные учреждения и медицинский персонал. Именно поэтому чрезвычайно важна своевременная и адекватная терапия острой воспалительной патологии ротоглотки, которая является залогом недопущения развития там хронических изменений.
В качестве агентов, провоцирующих острый воспалительный процесс или обострение хронического воспаления, могут выступать вирусы, бактерии и грибы. Микробный пейзаж глотки отличается большим разнообразием микроорганизмов и вирусов, персистирующих на ее слизистой оболочке. При этом часть микроорганизмов, являясь условно-патогенными, могут обусловливать возникновение суперинфекции или выступать в роли ко-патогенов при ассоциативном течении инфекционного процесса.
Около 90% случаев острого тонзиллофарингита вызывается вирусами, среди которых аденовирусы, риновирусы, коронавирусы, вирусы гриппа и парагриппа, вирус Эпштейн—Барра, вирус Коксаки А и другие. Значительно реже встречаются бактериальные возбудители — это стрептококки группы А и прочих серологических групп, Arcanobacterium haemolyticum, Neisseria gonorrhoeae, Corynebacterium diphtheria (дифтерия), анаэробы и спирохеты (ангина Симановского—Плаута-Венсана) [14].
Из хронических воспалительных заболеваний глотки самым распространенным является ХТ. По данным В.Т. Пальчуна и соавт., ХТ в России болеет от 5 до 37% населения [15]. Н.Ю. Сказатова и Г.З. Пискунов в исследовании 2009—2014 гг., проведенном на основе обращаемости за медицинской помощью и профилактических осмотров, отметили распространенность ХТ в диапазоне 75,6—110 человек на 1000 прикрепленного к медицинскому учреждению контингента [16].
В подавляющем большинстве случаев ХТ вызывается β-гемолитическим стрептококком группы A (Streptococcus pyogenes) (БГСА) — от 32,5 до 60% случаев заболеваний [7, 17—21], причем не только в виде монокультуры, но и в комбинации с другими микроорганизмами, что повышает частоту его встречаемости до 90% случаев ХТ [22].
Предложены различные клинические и параклинические ориетировочные шкалы для диагностики вирусной либо бактериальной природы воспаления в глотке (шкалы Walsh, 1975; Breese, 1977; Centor, 1981; McIsaac, 1998). Во всех этих шкалах предусмотрено использование сочетания определенных признаков для оценки воспаления и боли в горле [23].
Например, для установления случая тонзиллофарингита по шкале, разработанной R.M. Centor (1981), учитываются 4 критерия: лихорадка (выше 38 °C), увеличение и болезненность регионарных лимфатических узлов, налеты на миндалинах, отсутствие кашля. В 1998 г. W.J. McIsaac включил в данную шкалу дополнительный критерий — возраст больного [23, 24]. Наличие четырех указанных признаков может свидетельствовать о бактериальной природе заболевания. Однако при всей ценности упомянутых диагностических шкал они имеют вспомогательное значение и могут помочь врачу сориентироваться при установлении первичного диагноза. При этом без дополнительных лабораторных методов исследования, для выполнения которых требуются время и денежные затраты, определить конкретный патоген невозможно. В этом случае применение обобщенного термина (диагноза) «тонзиллофарингит» на этапе первичного острого либо обострения хронического заболеваний может быть оправдано в терапевтической и педиатрической практике, так как в воспалительный процесс вовлекаются в той или иной степени все лимфоидные образования глотки. Между тем в оториноларингологической практике необходимы более детальное обследование и дифференциация тонзиллярной и фарингеальной патологии в условиях острого или хронического варианта их течения.
Ведущими объективными фарингоскопическими признаками воспалительного процесса в глотке являются гиперемия и отек слизистой оболочки глотки, а субъективными — жалобы больных на боль в горле и болезненность при глотании различной интенсивности.
При этом и в общетерапевтической, и в оториноларингологической практике в подавляющем большинстве случаев требуется назначение препаратов этиотропной терапии, которые должны обладать адекватным спектром действия на этиологически значимые микроорганизмы. А, учитывая тот факт, что большинство воспалительных заболеваний глотки сопровождаются появлением дискомфорта и боли в горле, становится очевидной необходимость включения в терапию аналгезирующих средств. В связи с этим особый интерес для использования в терапии воспалительных заболеваний глотки представляют препараты, оказывающие одновременно этиотропное и патогенетическое воздействие, что позволяет за короткое время значительно улучшить состояние больного и купировать имеющиеся субъективные ощущения.
Одним из препаратов, отвечающим названным характеристикам, зарегистрированным для применения в России, является препарат Доритрицин, выпускаемый в виде таблеток (леденцов) для рассасывания и имеющий в своем составе три активных компонента: тиротрицин (tyrothricin), бензалкония хлорид (benzalkonium chloride) и бензокаин (benzocaine).
Тиротрицин — небольшой антимикробный пептид (AMP), синтезируемый в природе бактериями Bacillus brevis, которые, благодаря выработке этого вещества, обладают колоссальной антагонистической активностью в микробном сообществе. Тиротрицин, состоящий, в свою очередь, из тироцидина (циклического декапептида) и грамицидина (линейного пентадекапептида), обладает широким спектром действия в отношении грамположительных, грамотрицательных бактерий, а также дрожжевых грибов и респираторных вирусов. При этом молекулярный механизм действия тироцидина связан с нарушением проницаемости клеточной стенки микроорганизмов, приводящей к лизису микробного агента, а действие грамицидина направлено на нарушение проницаемости цитоплазматической мембраны, осмотического баланса и также приводит к гибели микроорганизма. Чрезвычайно важным аспектом использования тиротрицина в клинической практике является отсутствие резистентности к нему у микроорганизмов, формирование которой невозможно в силу ряда причин. Благодаря двойному молекулярному механизму действия тиротрицин обладает быстрым бактерицидным механизмом действия, и бактерии не успевают к нему адаптироваться. Помимо этого, поскольку тиротрицин действует на мембранные структуры бактерий, для достижения устойчивости микроорганизмам необходимо изменять состав своих мембран и принципиальную организацию, что является с точки зрения их эволюции слишком сложным механизмом. Еще одним важным аспектом представляется тот факт, что тиротрицин является комбинацией тироцидина и грамицидина, которые обладают разными механизмами действия. Даже если гипотетически предположить возникновение резистентности к одному компоненту, второй компонент продолжит работать. При этом компоненты тиротрицина частично состоят из D-аминокислот, которые устойчивы к гидролизу ферментами бактерий [25—27].
Бензалкония хлорид — это соединение четвертичного аммония, которое обладает собственной антимикробной и противовирусной активностью, и, помимо прочего, является стабилизирующим компонентом топических лекарственных форм [28—30]. Широкий спектр действия бензалкония хлорида и тиротрицина играет ключевую роль, так как возбудители воспалительных процессов в глотке чрезвычайны разнообразны. И при совместном применении этих веществ возникают желаемые аддитивные эффекты потенцирования их действия.
Бензокаин — местный анестетик, блокатор натриевых каналов с анальгезирующей активностью, который обеспечивает быстрое и стойкое обезболивание, устранение всех возможных дискомфортных ощущений, возникающих в ротоглотке [31].
Все эти факторы обусловливают возможность и необходимость широкого применения Доритрицина для лечения воспалительных заболеваний ротоглотки, вызванных вирусами, грибами и бактериальными микроорганизмами, как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими препаратами. В частности, при острых стрептокковых поражениях глотки, безусловно, необходимо применение системных антибактериальных препаратов (в первую очередь, β-лактамов), а использование Доритрицина в комплексной терапии позволяет достичь хорошего обезболивающего эффекта и является профилактикой суперинфекции.
Доритрицин применяется в Европе (Германии) уже более полувека. Проведены различные клинические исследования эффективности и безопасности препарата. В 2005 г. в немецком журнале Duetsche Apotheker Zeitung опубликованы результаты исследования применения Доритрицина при остром фарингите в сравнении с группой плацебо [32]. В ходе исследования изучена динамика фарингоскопических симптомов при остром фарингите на фоне лечения препаратом по сравнению с плацебо у 240 пациентов. В процессе исследования пациенты и врачи заполняли различные анкеты, на основании которых затем проводили оценку степени выраженности местных признаков фарингита, клинических признаков активности инфекционного процесса, общего самочувствия больных, а также других признаков воспаления слизистой оболочки горла. Все указанные признаки оценивались по 5-балльной визуально-аналоговой шкале (ВАШ). Оценивали скорость выздоровления пациентов, у которых сумма баллов по результатам заполнения анкет, была не менее 19 (178 человек). Помимо этого, в процессе лечения и по его окончании врачи и пациенты оценивали эффективность и переносимость препарата по 4-балльной шкале («очень хорошая», «хорошая», «средняя», «плохая»).
Динамику показателей оценивали в ходе трех посещений врача: в момент начала болезни, через 3 дня и через 7 дней после начала лечения. При этом Дорицитин назначали по 1 таблетке 6 раз в день с интервалом в 2—3 ч.
Ко второму посещению врача (через 3 дня) 27,14% пациентов исследуемой группы из числа принимавших Дорицитин имели 7 и менее баллов по ВАШ. В группе плацебо этот показатель был ниже более чем в 2 раза и составил 12,68%. И врачи, и пациенты оценили эффективность Доритрицина как «очень хорошую» и «хорошую» более чем в 92% случаев. Различий в оценке переносимости препарата и плацебо пациентами обеих группах не было [32].
В 2018 г. опубликованы результаты многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования препарата Доритрицин, в котором исследователи оценивали эффективность и безопасность препарата при остром вирусном фарингите. Исследование проводили с января по июль 2017 г. в 15 клиниках Германии. В исследовании приняли участие пациенты с давностью заболевания не более суток, оценившие по цифровой рейтинговой шкале степень выраженности болевых ощущений в горле не менее чем на 7 баллов (диапазон 0—11 баллов), затруднение/болезненность при глотании — не менее чем на 50 баллов (диапазон 0—100 баллов). Помимо этого, при включении в исследование во время осмотра врачом оценивали по ВАШ (от 0 до 3 баллов) следующие показатели: оральную температуру, гиперемию слизистой оболочки ротоглотки, размер небных миндалин, наличие энантем на слизистой оболочке ротоглотки, максимальный размер увеличенных переднешейных лимфатических узлов, количество увеличенных переднешейных лимфатических узлов, наличие болезненности при пальпации переднешейных лимфатических узлов.
В исследование не включены пациенты, у которых экспресс-тест на БГСА дал положительный результат, а также пациенты, у которых были факторы, способные исказить результаты исследования.
По результатам исследования, полное исчезновение боли в горле и затруднений/болезненности при глотании отмечено у 44,6% пациентов, принимавших лекарственный препарат по сравнению с 27,2% пациентов, принимавших плацебо.
При этом у 11,3% пациентов, принимавших Доритрицин, отсутствие боли в горле и дискомфорта при глотании наступило в течение 48 часов, аналогичный результат был только у 3,4% пациентов группы плацебо.
У пациентов, которые не отметили в течение 3 дней полного исчезновения симптомов острого фарингита, получены следующие результаты. У пациентов, принимавших Доритрицин, уменьшение степени выраженности боли в горле в среднем было на 0,5 балла больше, чем у пациентов группы плацебо. Аналогичная динамика отмечена и при анализе дискомфорта/болезненности при глотании. Так, у пациентов исследуемой группы этот показатель оказался ниже в среднем на 3,3 балла.
Помимо этого, проведена оценка степени выраженности боли в горле и дискомфорта/болезненности при глотании в промежутке от 0 до 120 мин (при первом обращении), после первичного применения препарата в количестве 2 таблеток до их полного растворения. На всех временных промежутках в указанном временном диапазоне получены статистически значимые групповые различия, указывающие на более высокую эффективность препарата по сравнению с плацебо.
Удовлетворенность пациентов и врачей исследуемым препаратом была выше у принимавших Доритрицин — 78,9%, у принимавших плацебо пациентов — 55,0%.
В совокупности на трехдневный курс лечения пациентам выдавали 40 таблеток. В обеих исследуемых группах отмечена высокая приверженность пациентов к лечению — 98,9%, что соответствует 8±2 таблетки (леденца) в день, без различий между группами. Однако готовность использовать препарат в дальнейшем и рекомендовать его другим людям была выше у принимавших Доритрицин пациентов — 75,0 и 76,9% соответственно по сравнению с 47,8 и 50,9% у пациентов группы плацебо.
Важно, что Доритрицин хорошо переносился пациентами, а его профиль безопасности сопоставим с таковым у плацебо. При использовании препарата 42 пациента (26 (16,3%) исследуемой группы и 16 (9,9%) пациентов группы плацебо сообщили о 68 нежелательных явлениях. Результаты субъективной оценки переносимости препарата в обеих группах оказались абсолютно сопоставимыми. Так, переносимость используемого препарата как «отличную» и «хорошую» отметили 51,9 и 40,65% пациентов, получавших Доритрицин, а также 53,1 и 40,0% пациентов группы плацебо соответственно [33].
В 2010 г. Доритрицин зарегистрирован для использования на территории Российской Федерации и, конечно, не мог остаться без внимания российских специалистов. В 2020 г. на кафедре оториноларингологии ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова» Минздрава России под руководством профессора А.Ю. Овчинникова проведено наблюдательное исследование препарата Доритрицин, в которое включено 30 пациентов от 18 до 65 лет с острым фарингитом и/или острым тонзиллитом, а также с отрицательным результатом стрептатеста.
В ходе исследования оценивали степень выраженности боли в горле, дискомфорта при глотании и общего самочувствия от 0 до 9 баллов по ВАШ. Врач во время каждого визита проводил фарингоскопический осмотр и отмечал степень выраженности местных симптомов воспаления в глотке: оценивались гиперемия и отечность слизистой оболочки задней стенки глотки, увеличение и болезненность переднешейных лимфатических узлов также от 0 до 9 баллов по ВАШ.
При первичном осмотре у всех (100%) пациентов отмечена гиперемия задней стенки глотки со степенью выраженности 6—9 баллов; отечность слизистой оболочки задней стенки глотки у 23 (77%) пациентов оценена как 5—8 баллов; увеличение и/или болезненность лимфатических узлов передней поверхности шеи фиксировались у 18 (60%) пациентов — оценка 4—7 баллов. Во время второго осмотра на 3-й день лечения все пациенты отмечали улучшение самочувствия. При этом у 7 (23%) пациентов сохранялась гиперемия (либо инъецированность) сосудов задней стенки глотки интенсивностью 3—8 баллов; у 4 (13%) пациентов сохранялась отечность слизистой оболочки задней стенки глотки (2—4 балла); у 11 (37%) пациентов отмечено увеличение лимфатических узлов передней поверхности шеи (3—5 баллов), но болезненности при их пальпации не было. Во время третьего осмотра на 7-й день от начала лечения все 100% пациентов жалоб не предъявляли. Ни у одного пациента не отмечены объективные признаки воспалительного процесса в глотке. Таким образом, во время второго визита у 22 (73%) пациентов состояние расценено как клиническое излечение и дальнейшая терапия отменена. Только 3 (10%) пациентам назначена антибактериальная терапия.
По итогам исследования авторы сделали вывод, что применение препарата Доритрицин в терапии пациентов с острым фарингитом и/или острым тонзиллитом вызывает выраженный клинический эффект уже к третьему дню от начала лечения. Монотерапия Доритрицином позволяет уменьшить применение дополнительных лекарственных средств и повышает качество жизни пациентов с первых дней от начала лечения. Данный препарат обладает высоким профилем безопасности. При проведении исследования не было побочных явлений. Переносимость препарата Доритрицин оценена пациентами как «очень хорошая» или «хорошая» [34].
Изложенное позволяет с уверенностью говорить о возможности использовать Доритрицина в виде монотерапии, тем самым снижая количество применяемых антибактериальных препаратов, что, несомненно, является очень важным фактором в эпоху антибиотикорезистентности микроорганизмов и делает применение антимикробных пептидов в оториноларингологии весьма перспективным и привлекательным, как с микробиологической, так и с клинической точки зрения [35].
Таким образом, в арсенале современного специалиста, осуществляющего лечение пациентов с воспалительной патологией ротоглотки, имеется в определенной степени уникальный препарат, обладающий широким спектром активности в отношении бактерий, вирусов и грибов, к которому не вырабатывается резистентность, позволяющий достичь стойкого обезболивающего эффекта, характеризующийся высоким профилем безопасности, а также в удобной форме применения. При этом постоянно растет количество исследований с самым высоким уровнем доказательности, подтверждающих его эффективность и безопасность.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.