Холинергическая иннервация играет важную роль в поддержании функциональной активности различных отделов коры больших полушарий и обеспечении внимания, памяти и других когнитивных процессов. Основным источником корковых холинергических проекций является базальное ядро Мейнерта, расположенное на основании переднего мозга.
Ацетилхолин (АХ) осуществляет действие через никотиновые (Н-) и мускариновые холинорецепторы (М-ХР), представленные в центральной и периферической нервной системе. ХР присутствуют во многих типах клеток, в том числе на эндотелиальных и клетках иммунной системы. В клинической практике центральные холиномиметики традиционно применялись для улучшения когнитивных функций, а холинолитики - для коррекции экстрапирамидных синдромов. И то, и другое действие преимущественно объяснялось М-ХР, тогда как роль Н-ХР зачастую игнорировалась. Только в последние годы стала понятным, то через Н-ХР реализуются важнейшие функции холинергической системы, в частности, они обеспечивают взаимодействие нервной и иммунной систем. Более того, избирательное воздействие на Н-ХР несет в себе новые возможности терапии как когнитивных нарушений, прежде всего при болезни Альцгеймера, так и других неврологических и психических расстройств, таких как болезнь Паркинсона, шизофрения, хронические болевые синдромы [10, 14].
Никотин и никотиноподобные соединения связываются с α-субъединицей Н-ХР-рецептора и стимулируют открывание катионного канала, сформированного различными комбинациями α2, β-, γ-, δ- и ε-субьединиц. Н-ХР входит в группу рецепторно-ионных каналов вместе с ГАМК-, глициновыми и серотониновыми 5-HT3-рецепторами. У млекопитающих с помощью молекулярного канала анализ ДНК доказал существование 17 гомологов Н-ХР, выделенных в пять подтипов: α1-10, β1-4, γ, δ, ε. [2].
Основная функция Н-ХР α7-типа - обеспечение когнитивных функций. В связи с этим влияние на α7 Н-ХР может быть перспективно для коррекции когнитивных нарушений при таких состояниях, как болезнь Альцгеймера или шизофрения [9]. При болезни Альцгеймера откладывающийся β-амилоид связывается с α7 типом Н-ХР и нарушает его функции [16]. Соответственно агонисты Н-ХР α7-типа рассматриваются как перспективное терапевтическое направление при различных видах деменции, в том числе болезни Альцгеймера, смешанной деменции, а также деменции с тельцами Леви и болезни Паркинсона [18].
Через систему Н-ХР реализиуется контроль парасимпатической системы над иммунной системой [19]. Ацетилхолин, высвобождаемый в сосудистой стенке, контролирует функциональное состояние макрофагов, несущих на своей поверхности Н-ХР и способные блокировать выделение провоспалительных цитокинов, например фактор некроза опухоли α (α-ФНО). Таким образом, стимуляция α7-подтипа Н-ХР приводит к блокированию воспалительного процесса [4, 13, 20, 21]. Противовоспалительный холинергический эффект может быть полезен как при нейродегенеративных заболеваниях, в патогенезе которых воспаление с активацией микроглии, а также при лечении сепсиса, ишемии миокарда, ревматоидного артрита [14, 26, 27]. Однако клиническая значимость этого эффекта требует подтверждения в рандомизированных клинических испытаниях. Показана возможность нейропротективного эффекта агонистов α7-Н-ХР, опосредованного модуляцией внутриклеточной передачей сигнала в нейронах и микроглии.
Фармакологическое действие холиномиметиков может также опосредоваться пресинаптическими Н-ХР α7-типа, которые модулируют высвобождение в синапс глутамата и ГАМК, в том числе в гиппокампе, что обеспечивает тонкую настройку возбуждения и торможения его клеток [24]. Опосредованно через Н-ХР α7-типа (через афферентные глутаматергические волокна от коры или ядер ствола) модулируется активность дофаминергических нейронов черной субстанции, хотя более прямое влияние ацетилхолина на дофаминергические нейроны опосредовано через Н-ХР β2-типа.
Холинергическая передача может играть важную роль в контроле двигательных процессов, в том числе через выброс дофамина в стриатуме. Важно отметить, что только отдельные подтипы Н-ХР присутствуют в полосатом теле, включая α4-, 6-, 7- и β2-рецепторы. Многочисленные исследования показали, что агонисты никотиновых рецепторов способны предупреждать повреждение нигростриарной системы, что отчасти может объяснять снижение заболеваемости болезнью Паркинсона при курении. Тем самым стимуляция Н-ХР может представлять собой перспективную стратегию лечения болезни Паркинсона. В частности, данная группа препаратов способна улучшать состояние двигательных функций, включая такие резистентные к дофаминергическим средствам функции, как ходьба и постуральная устойчивость. Кроме того, в эксперименте показано, что никотин способен ослаблять дискинезии, возникающие при болезни Паркинсона на фоне длительной терапии препаратами леводопы.
У пациентов с болезнью Альцгеймера численность α7-Н-ХР снижается по мере прогрессирования заболевания, особенно в лобных и височных областях коры головного мозга, играющих важную роль в когнитивных процессах. Однако не все исследования показали снижение α7 нАХР в мозге пациентов с болезнью Альцгеймера, что, возможно, отражает гетерогенность заболевания [25].
Из ныне применяемых препаратов только ингибитор ацетилхолинэстеразы галантамин обладает способностью дополнительно модулировать состояние Н-ХР. Галантамин, соединяясь с Н-ХР α7-типа, аллостерически потенцирует рецепторный участок Н-ХР, который непосредственно воспринимает лиганд (то есть ацетилхолин). Способность галантамина (реминил) уменьшать выраженность когнитивных, поведенческих и функциональных нарушений при болезни Альцгеймера и смешанной деменции показана в серии плацебо-контролируемых исследований, С учетом данных этих исследований в настоящее время галантамин (реминил) разрешен к применению при легкой и умеренной деменции у пациентов с болезнью Альцгеймера и ее сочетании с цереброваскулярной патологией (смешанная деменция) [23].
Уже упоминалось, что согласно результатам клинических исследований, галантамин (реминил), помимо позитивного влияния на когнитивные и функциональные нарушения, способен уменьшать проявления депрессии/дисфории, апатии, раздражительности, аффективной лабильности у пациентов с болезнью Альцгеймера и смешанной деменцией, а также снижать дистресс у ухаживающих за ними лиц [21]. Можно предположить, что положительный эффект галантамина на аффективный статус объясняется аллостерической модуляцией пресинаптических Н-XP, что способствует усилению высвобождения серотонина, норадреналина и дофамина [9].
Через воздействие на микроглию галантамин пособен стимулировать микроглиальный фагоцитоз β-амилоида, что может быть особенно важным для ранней стадии болезни Альцгеймера и смешанной деменции. Согласно экспериментальным данным, для того, чтобы галантамин улучшал фагоцитоз β-амилоида, необходима его комбинация с холином: показано, что галантамин сенсибилизирует α7 нАХР микроглии к холину и усиливает приток Ca2+ в микроглиальные клетки, что в свою очередь индуцирует внутриклеточные сигнальные каскады, способные стимулировать фагоцитоз β-амилоида [5, 8, 14, 15].
Другой широко применяемый в наше время антидементный препарат - мемантин, лечебный эффект которого связывают с влиянием на NMDA - глутаматные рецепторы, оказался антагонистом α7-типа Н-АР со средней подавляющей концентрацией 0,34 мкМ. Однако клиническая значимость антагонизма мемантина к α7-Н-ХР остается неясной и требует дальнейшего исследования [3, 17]. Предполагают, что комбинация галантамина и мемантина может способствовать не только повышению эффективности, но безопасности этих лекарственных средств. В любом случае данные исследования служат дополнительным обоснованием практики комбинированной терапии когнитивных нарушений.
Таким образом, агонисты Н-ХР α7-типа рецепторов являются перспективными для лечения широкого круга патологических процессов, включая дементирующие заболевания, шизофрению, системные воспалительные процессы (в качестве вспомогательных средств). Хотя в настоящее время проводятся лишь экспериментальные исследования селективных агонистов α7 Н-ХР, растет клинический интерес в отношении этой группы лекарственных средств. С другой стороны, необходимы дополнительные клинические исследования новых лечебных свойств препаратов, способных воздействовать на данный тип холинорецепторов, включая галантамин.