Гепатопротекторы (ГП) - группа лекарственных средств, предотвращающих повреждение гепатоцита и восстанавливающих нарушения структуры и функции гепатоцита или гепатобилиарной системы в целом [1, 16, 21]. Данные по клинической эффективности ГП при различных формах поражения печени характеризуются противоречивостью вследствие малого количества проведенных масштабных многоцентровых рандомизированных плацебо-контролируемых исследований [16, 28], неутешительных данных метаанализа проведенных исследований [33, 36, 37].

Тем не менее сложность этиотропной терапии заболеваний печени делает группу ГП крайне перспективными препаратами, поскольку принципиальным направлением их действия является влияние на патогенетические механизмы и замедление либо редукция патологического процесса в печени [16].

Основные требования к идеальному ГП были сформулированы R. Preisig [35]: достаточно полная абсорбция; наличие эффекта «первого прохождения» через печень; выраженная способность связывать или предупреждать образование высокоактивных повреждающих соединений; возможность уменьшать чрезмерно выраженное воспаление; подавление фиброгенеза; стимуляция регенерации печени; естественный метаболизм при патологии печени; экстенсивная энтерогепатическая циркуляция; отсутствие токсичности.

Несмотря на то что ни один из препаратов на сегодняшний день в полной мере не удовлетворяет этим требованиям [18], ГП составляют 9,2% от общего количества лекарственных средств, используемых в лечении заболеваний печени [7]. При этом точные данные о механизме действия ГП отсутствуют, в связи с чем выбор препарата в каждой конкретной ситуации затруднен. Адекватному выбору препарата могла бы помочь классификация ГП, но единой классификации лекарственных средств этой группы не существует, что еще больше затрудняет выбор печеночного протектора при том или ином заболевании печени [16].

С.В. Морозов и Ю.А. Кучерявый [16] представили наиболее используемую классификацию ГП, основанную на разных классификационных признаках и мало пригодную для такого выбора: растительные препараты; препараты животного происхождения; эссенциальные фосфолипиды; аминокислоты и их дериваты; витамины, антиоксиданты и витаминоподобные препараты; прочие препараты.

Большее практическое значение имеет классификация, предложенная С.В. Оковитым [18], разделяющая ГП по происхождению и механизму действия: 1. Препараты растительного происхождения: 1) содержащие флавоноиды расторопши: гепабене, легалон, карсил, гепатофальк-планта, силибор; 2) содержащие флавоноиды других растений: хофитол, катерген (цианиданол), ЛИВ-52 (гепалив).

2. Препараты животного происхождения: сирепар, лаеннек. 3. Препараты, содержащие эссенциальные фосфолипиды: эссенциале, ливолин форте, фосфоглив, эссливер, эплир). 4. Препараты с преимущественно детоксицирующим действием: 1) с преимущественно прямым детоксицирующим действием; 2) уменьшающие образование эндогенных токсинов; 3) активирующие образование эндогенных детоксикантов; 4) ускоряющие метаболизм токсинов (метадоксил). 5. Препараты разных групп.

Таким образом, существующие в настоящее время классификации ГП не очень удобны для практического использования, и задача клиницистов заключается в том, чтобы предложить такую классификацию, которая помогала бы выбрать препарат, оптимальный для конкретной клинической ситуации. Ниже приведена краткая характеристика отдельных групп ГП.

Все клеточные мембраны на ⅔ состоят из фосфолипидов, а мембраны митохондрий - на 92% [1, 21]. Отсюда понятно, что ЭФЛ обладают цитопротективным действием и участвуют в поддержании нормальной текучести и репарации мембран [1, 7, 21]. К механизмам действия ЭФЛ также относятся антиоксидантный эффект [21, 27]; защита митохондрий и микросомальных ферментов от повреждения; замедление синтеза коллагена и повышение активности коллагеназы; торможение трансформации клеток Ито в коллагенпродуцирующие (антифибротический эффект) [7, 16, 21, 30]; уменьшение активности цитохрома Р450 2Е1, что приводит к обратному развитию жировой дистрофии [7].

По данным C. Lieber [30], прием алкоголя в сочетании с ЭФЛ предотвращал развитие фиброза и цирроза у бабуинов, тогда как бабуины, не получавшие ЭФЛ вместе с алкоголем, продемонстрировали алкогольную болезнь печени от стеатогепатита до цирроза печени. Более того, в исследовании на крысах было показано [27], что назначение животным с алкогольной болезнью печени смеси ЭФЛ нормализует не только показатели оксидативного стресса и уровень печеночного глутатиона, но и уровень печеночного S-аденозил-метионина.

Авторы настоящей публикации располагают собственным опытом лечения ЭФЛ с использованием препарата ливолин форте больных алкогольной и неалкогольной жировой болезнью печени в стадии стеатогепатита. В состав ливолина форте входит лецитин - 857,13 мг, содержащий ЭФЛ - 300 мг, витамин B₁ - 10 мг, витамин В₂ - 6 мг, витамин В₆ - 10 мг, витамин В₁₂ - 10 мкг, никотинамид - 30 мг, витамин Е - 10 мг. Лечение проводили в течение 1 мес, суточная доза препарата составляла 2 капсулы 3 раза в день. Прием препарата в течение 1 мес привел к нормализации биохимических показателей (цитолиз и холестаз, исходные уровни которых превышали норму в 2 раза). Переносимость препарата была хорошей, побочных реакций не регистрировалось. Это позволило предположить, что применение ливолина форте будет приводить и к уменьшению степени фиброза печени, динамику которого мы оценили с помощью индекса фиброза (ИФ).

«Золотым стандартом» диагностики степени фиброза является пункционная биопсия печени, однако этот метод имеет много ограничений в практическом использовании. Это явилось основанием для применения неинвазивных способов оценки фиброза, в частности по вычислению ИФ по шкале Боначинни. Собственные данные, полученные при сопоставлении результатов пункционной биопсии печени и ИФ, показали высокую чувствительность последнего [9, 10]. Простота и доступность получения ИФ позволяют широко использовать его для оценки результатов лечения больных диффузными заболеваниями печени в стадии фиброза (цирроза).

Мы оценили антифибротический эффект препарата ливолин форте у больных неалкогольным стеатогепатитом. В исследование включали больных с ожирением, сахарным диабетом 2-го типа, смешанным вариантом стеатогепатита; уровень повышения ферментов цитолиза превышал норму в 2 раза, холестаза - более чем в 2 раза; ИФ составил 3,4±1,1 балла. Больные получали ливолин форте по 2 капсулы 3 раза в день в течение 6 мес; контроль биохимического анализа и вычисление ИФ проводились каждые 3 мес. Показатели цитолиза и холестаза нормализовались в течение первых 3 мес лечения (см. таблицу).

Как видно из представленных данных, исходно у исследуемых пациентов были повышены уровни холестерина, триглицеридов, трансаминаз, гамма-глютамат-трансферразы (гамма-ГТ). У 4 пациентов был сахарный диабет 2-го типа с повышением уровня глюкозы натощак. За 3 мес терапии ливолином форте отмечена тенденция к снижению трансаминаз, гамма-ГТ, щелочной фосфатазы. К 6-му месяцу лечения выявлено достоверное снижение АсАТ и гамма-ГТ.

ИФ в исследуемой группе, оцененный по дискриминантной счетной шкале (Боначинни), до лечения составлял 3,4±1,1 балла, через 3 мес лечения наблюдали его достоверное снижение до 2,5±0,7 балла. Через 6 мес ИФ оставался на прежнем уровне - 2,5±0,8 балла (различия по сравнению с исходным уровнем достоверны, р<0,05).

Клинически неалкогольный стеатогепатит проявлялся наличием тяжести после еды (40% случаев), дискомфортом в правом подреберье (30%), слабостью (30%). Следует отметить, что интенсивность симптомов была невелика. В основном заболевание характеризовалось бессимптомным или малосимптомным течением. У отдельных пациентов присутствовали диспепсические симптомы (чувство горечи во рту, тошнота, снижение аппетита).

Таким образом, проведенные исследования показали эффективность ливолина форте в лечении больных алкогольным и неалкогольным стеатогепатитом (по нормализации цитолиза и холестаза). Изучение фиброза печени (по ИФ) показало положительную динамику уже через 3 мес лечения и сохранение достигнутого эффекта к 6-му месяцу терапии. Ливолин форте продемонстрировал протективные свойства как по нормализации метаболизма гепатоцита, так и по антифибротическому эффекту. Нежелательных побочных явлений при продолжительном лечении (6 мес) в проведенном исследовании зарегистрировано не было.

Большую группу больных составляют пациенты, имеющие лекарственные поражения печени, которые начинаются с повреждения клеточной мембраны. В этих случаях ливолин форте является препаратом выбора, с которого начинают терапию и продолжают ее до восстановления структурной и функциональной активности органа.

Гептрал - S-адеметионин - кофермент, принимающий участие в процессах трансметилирования (синтез фосфолипидов), транссульфатирования (участие в синтезе глутатиона, цистеина, таурина, коэнзима A) [2, 10]; синтеза полиаминов (пролиферация гепатоцитов и регенерация печени) [2, 9]. Таким образом, S-адеметионин обладает антиоксидантным, детоксицирующим, цитопротективным, регенераторным действием, в клиническом аспекте устраняет проявления холестаза [7, 20, 21, 29], обладает антидепрессивным, антифибротическим [3, 18, 21] и и антинейротоксическим эффектом [18].

Клинические испытания гептрала начались в 1990 г. У больных с патологией печени продолжительное лечение гептралом сопровождалось улучшением биохимических показателей печени. Препарат также демонстрировал эффективность при назначении у женщин с внутрипеченочным холестазом при беременности; у больных депрессией, хроническим и острым панкреатитом, где он использовался для снижения окислительного стресса.

Авторы настоящей работы применяли гептрал у 60 больных с хроническими заболеваниями печени и синдромом холестаза [11]. У больных с недостаточным эффектом или резистентных к лечению была использована доза 3200 мг в сутки. Эффект гептрала за 4 нед лечения был отмечен у большей части больных, прежде всего при алкогольном поражении печени как по клиническим, так и лабораторным показателям. Практически у всех больных, которым проводилась пролонгированная терапия, отмечались в дальнейшем положительная динамика лабораторных показателей и нормализация клинических проявлений.

Силибинин - препарат из плодов расторопши пятнистой [7]. Силибинин взаимодействует со свободными радикалами, оказывая антиоксидантное действие; специфически стимулирует РНК-полимеразу А, способствуя синтезу структурных и функциональных белков и фосфолипидов; стабилизирует клеточные мембраны и восстанавливает их проницаемость [7, 18]; препятствует проникновению в клетку некоторых гепатотоксических веществ (ядов бледной поганки) [18, 21]; замедляет скорость фиброзообразования в печени (в экспериментальных исследованиях [21]).

Высокая распространенность вирусных гепатитов в последнее время заставляет искать новые пути лечения этой патологии, одним из которых стало изучение новых свойств давно известных препаратов. Так, в 2010 г. в журнале «Gastroenterology» были опубликованы данные [26], доказывающие способность силибинина и сходных веществ ингибировать РНК-зависимую полимеразу вируса гепатита С, а также оказывать ингибирующее влияние на репликацию вируса гепатита С lb и на фактор транскрипции вируса гепатита С 2а. Дальнейшие исследования выявили способность силибинина тормозить пролиферацию и провоспалительную активность Т-клеток при HCV-инфекции [32]. Эти исследования показали перспективу использования расторопши в лечении вирусных гепатитов С.

В собственном исследовании [8] авторы оценивали эффективность комплексного прапарата сибектан у больных с хроническими вирусными гепатитами различной этиологии. В группу исследования были включены 30 больных хроническими гепатитами С (26), В (2) и G (2), получавших сибектан в дозе 2 таблетки 4 раза в день в течение 30-40 дней. Достоверное снижение уровня трансаминаз отмечали у больных со слабо и умеренно выраженной активностью заболевания, что позволило рекомендовать сибектан в первую очередь именно этой категории пациентов.

УДХК - гидрофильная нетоксичная третичная желчная кислота [12, 16]. Ее содержание в естественном пуле желчных кислот человека составляет 4%. Прием УДХК приводит к замедлению энтерогепатической циркуляции гидрофобных желчных кислот, обладающих гепатотоксическим действием, предупреждая тем самым их токсический эффект на мембраны гепатоцитов и эпителий желчных протоков [16].

Эффективность урсотерапии связывают с известными на сегодняшний день механизмами действия УДХК [4, 12, 16]: 1) холеретическим эффектом: вытеснение пула токсичных желчных кислот за счет конкурентного захвата рецепторов в подвздошной кишке; 2) цитопротективным эффектом: УДХК встраивается в клеточную мембрану гепатоцита, которая становится более устойчивой к повреждающему действию токсических агентов; 3) антифибротическим эффектом: препарат регулирует стимуляцию функции звездчатых клеток, связанную с поглощением апоптозных телец, замедляет фиброгенез; 4) иммуномодулирующим эффектом: УДХК уменьшает экспрессию молекул HLA-I класса на гепатоцитах и HLA-II класса на холангиоцитах, снижает продукцию провоспалительных цитокинов (ИЛ-1,2,6, ФНО, ИФН); 5) антиоксидантным эффектом: блокирует высвобождение свободных радикалов, подавляет процессы перекисного окисления липидов; 6) антиапоптотическим эффектом; 7) гипохолестеринемическим эффектом; 8) литолитическим эффектом.

Авторы настоящей работы проводили терапию урсосаном в дозе 12,5-l5,0 мг/кг в течение 6 мес 45 больным хроническим алкогольным стеатогепатитом. На фоне терапии зафиксированы: купирование клинических и биохимических проявлений болезни, значительное уменьшение жировой инфильтрации печени по данным УЗИ, уменьшение ИФ [13].

Метадоксил - соединение пиридоксина и карбоксилата пирролидина. Показано [2, 5], что метадоксин, повышая активность алкогольдегидрогеназы и ацетальдегидрогеназы, ускоряет выведение из плазмы этанола и его недоокисленных метаболитов из печени, снижая период их токсичного воздействия на печень и другие ткани. В экспериментах продемонстрирована выраженная антиоксидантная активность препарата (повышение концентрации АТФ в печени и восстановление содержания глутатиона) [24]. Кроме того, в эксперименте было доказано [17], что метадоксин имеет важные антинекротические и антифибротические свойства, не связанные ни с его описанным воздействием на метаболизм алкоголя, ни с антиоксидантной активностью. Обнаружено, что метадоксин снижает синтез предшественников волокнистых структур (фибронектина и проколлагена), а также понижает активность фермента пролингидроксилазы, способствующего превращению растворимого проколлагена в коллаген [2]. Препарат обладает также прямым холинергическим действием на ЦНС, активирует холин- и ГАМК-ергические системы, таким образом повышая концентрацию ГАМК и ацетилхолина в синаптическом пространстве. Это сопровождается антидепрессивным и психостимулирующим действием [19].

В последние несколько лет в медицине и биохимии возрос интерес к природным низкомолекулярным биорегуляторам - полиизопреноидам и их производным. В настоящее время разрабатываются новые пути синтеза и получения из растительного субстрата этих веществ как имеющих высокую физиологическую активность и низкую токсичность Рост интереса к природным биорегуляторам полипренолам привел к созданию препарата ропрен, который представляет собой смесь гомологов полипренолов, полученных из хвои сосны (Pinus silvestris) и ели (Picea albies). Полипренолы, входящие в состав препарата, метаболизируются в организме с образованием долихола, который принимает участие в гликозилировании протеинов. Фармакологическое действие полипренолов основано главным образом на их заместительном эффекте. Установлено, что при хронических воспалительно-дегенеративных заболеваниях печени возникает дефицит долихола и недостаточность долихолфосфатного цикла, что приводит к нарушению синтеза гликопротеинов [14]. Поскольку гликопротеины осуществляют межклеточное и клеточно-матриксное взаимодействие, играют роль сигнальных молекул, входят в состав слизи, коллагена, являются иммуноглобулинами, белками плазмы, ферментами, рецепторами, некоторыми гормонами и факторами роста [6], сложно переоценить роль восполнения недостаточности полипренолов.

Обнаружение экзогенных гомологов полипренолов в липидах, полученных из гомогената печени в виде функционально активных молекул, указывает на цитопротективный эффект экзогенных полипренолов, который обусловлен как непосредственным местонахождением долихола в липидном бислое мембран, так и участием в гликозилировании белков мембранного класса [22, 23, 25, 34, 39].

Экспериментальные и клинические испытания показали гепатопротективный, антиоксидантный, иммуномодулирующий, противовоспалительный, антифибротический, нейропротективный эффекты препарата ропрен [22, 23, 25, 38, 39].

Авторы [15] изучали препарат ропрен у 30 больных с алкогольным циррозом печени. Было показало достоверное улучшение биохимических показателей, уменьшение степени фиброза, выраженности энцефалопатии и нейропатии по шкале Янга, достоверный рост показателей качества жизни пациентов на фоне лечения ропреном.

Одним из перспективных направлений является использование комплексных гомеопатических препаратов, содержащих малые дозы веществ растительного, минерального и животного происхождения. Таким образом, исключается в первую очередь токсическое и аллергическое воздействие на организм человека при длительных терапевтических курсах [7].

Перспективными препаратами могут оказаться те ГП, которые помимо гепатопротективного действия оказывают влияние на другие органы и системы. Так, известно антидепрессивное действие препаратов, содержащих S-аденозилметионин [3], метадоксин [19]. Данные, полученные авторами [15] при исследовании препарата ропрен, показали как его центральное нейротропное действие, так и влияние на периферическую нейропротекцию.

Приведенные данные показывают, что успех гепатопротективной терапии зависит в первую очередь от правильного выбора ГП при той или иной нозологической форме, а также от механизма патогенеза печеночной патологии у конкретного больного. Собственный опыт использования печеночных протекторов позволяет предложить к рассмотрению классификацию ГП в зависимости от преимущественного механизма их действия.

1. Препараты с преимущественным воздействием на синдром цитолиза, уменьшающие жировую инфильтрацию печени: ливолин форте, эссенциале форте, эссливер, фосфоглив.

2. Препараты с преимущественным воздействием на синдром холестаза:

а) препараты УДХК: урсосан, урсофальк и др.;

б) препараты, содержащие S-аденозилметионин: гептрал.

3. Препараты с преимущественно детоксицирующим действием:

а) применяющиеся при острой и хронической алкогольной интоксикации: метадоксил;

б) применяющиеся при лекарственном и других токсических поражениях:

1) содержащие флавоноиды расторопши: гепабене, легалон, карсил;

2) содержащие флавоноиды других растений: хофитол.

4. Препараты с предположительным антифибротическим эффектом, рекомендованные к применению на стадии цирроза печени:

а) препараты, содержащие флавоноиды расторопши: карсил;

б) препараты группы полипренолов: ропрен;

в) препараты УДХК.

5. ГП с предположительной противовирусной активностью (ингибирующие репликацию вируса гепатита С - препараты, содержащие флавоноиды расторопши: силибинин, силимарин (экспериментальные данные) [26, 32].

6. Препараты, восстанавливающие биологический цикл клетки и модулирующие иммунную систему: лаеннек.

7. Препараты с комбинированным гепато- и нейротропным эффектом, действующие на центральную и периферическую нервную систему: метадоксил, ропрен.

Мы надеемся, что избранный классифицирующий принцип поможет практическому врачу выбрать адекватный ГП, а сама классификация явится основой для ее усовершенствования.