Опиоидная наркомания - это потенциально опасное для жизни заболевание [34], приводящее к таким неблагоприятным социальным последствиям, как низкая социальная адаптация, экономическая зависимость и преступная деятельность. Кроме того, злоупотребление опиатами сопряжено с риском заражения инфекционными заболеваниями и даже с риском развития летального исхода [14, 29, 37]. Последние десятилетия общемировой показатель заболеваемости опиоидной наркоманией неуклонно растет. И хотя эффективность терапии этого расстройства во многих странах повышается, многие пациенты не получают адекватного лечения [5, 23, 34]. Основными методами лечения опиоидной зависимости являются поддерживающая фармакотерапия в сочетании с психотерапией или психосоциальная терапия без применения лекарственных препаратов. Хотя главной целью является полный отказ от приема наркотиков, лечение без применения лекарственных препаратов часто приводит к развитию рецидива [3]. Во многих странах широко применяется поддерживающая терапии с использованием агонистов опиоидных рецепторов, таких как μ-агонист метадон или частичный агонист бупренорфин. Однако в 122 из 192 государств - членов ООН назначение агонистов опиоидных рецепторов ограничено или не проводится. Это связано с предпочтениями врачей лечить опиоидную зависимость без назначения опиоидов или с особенностями общей стратегии лечения [5, 23]. Более того, терапия агонистами опиоидных рецептов может не быть адекватной для определенных подгрупп пациентов, особенно молодых людей c непродолжительной зависимостью или лиц, ранее не получавших лечения, а также пациентов, работа которых несовместима с употреблением опиоидов (например, медицинских работников, пилотов, полицейских, пожарных, персонала служб экстренной помощи, военнослужащих).

Альтернативным методом фармакотерапии, поддерживающим воздержание от употребления опиатов, является лечение налтрексоном. Это антагонист μ-опиоидных рецепторов, который не имеет эффектов опиоидных агонистов, - не вызывает эйфории, седативного эффекта и привыкания. Прекращение приема налтрексона не вызывает синдрома отмены, поскольку пациенты не являются физически зависимыми от опиоидов. Однако пероральная форма налтрексона имеет низкую эффективность из-за плохого соблюдения режима лечения пациентами [28].

В 1976 г. Национальный институт по изучению проблем наркотической зависимости США (US National Institute on Drug Abuse) выступил с инициативой разработать опиоидный антагонист пролонгированного действия. В результате были разработаны имплантанты для подкожного введения налтрексона, которые доказали свою эффективность [15, 18-20]. Однако их применение было связано с рядом нежелательных явлений, касающихся хирургического способа введения препарата. Кроме того, была разработана инъекционная форма налтрексона пролонгированного действия, которая доказала свою эффективность в рандомизированном контролируемом исследовании продолжительностью 2 мес [4]. Эта форма (XR-NTX, вивитрол) была одобрена в России и США первоначально в качестве средства лечения алкоголизма. Препарат вводится 1 раз в мес, поскольку после внутримышечного введения налтрексон постепенно высвобождается из микросфер, состоящих из поли-d,l-лактид-ко-гликолида - полимера для медицинского использования (этот полимер входит в состав рассасывающегося шовного материала). У пациентов с алкогольной зависимостью XR-NTX снижал частоту развития тяжелых запоев [10], а также повышал процент полного отказа от употребления алкоголя на срок более 6 мес по сравнению с группой плацебо [31], с соответствующим улучшением состояния здоровья и социальной адаптации [11].

Цель настоящего исследования - оценка эффективности и безопасности терапии опиоидной зависимости с использованием инъекционной формы налтрексона пролонгированного действия (XR-NTX), применяемого 1 раз в мес.

Было проведено многоцентровое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование длительностью 24 нед.

Исследование было проведено на базе 13 клинических центров России в период с 3 июля 2008 г. по 5 октября 2009 г.

В исследование были включены 250 пациентов, мужчины и женщины в возрасте от 18 лет, соответствовавшие критериям DSM-IV опиоидной зависимости [1], прошедшие детоксикацию в стационаре (не дольше 30 дней) и не принимавшие опиаты в течение 7 дней и более. В исследование включали пациентов, добровольно обратившихся за медицинской помощью. Необходимым условием включения было наличие близкого человека (например, супруга или другого родственника), помогающего пациенту соблюдать график посещений и процедур исследования. Женщины детородного возраста на время исследования давали согласие на использование адекватных методов контрацепции.

Критериями исключения были беременность или кормление грудью; значимые медицинские заболевания (например, острая почечная недостаточность, эндокардит и туберкулез); положительный результат налоксоновой пробы (развитие признаков опиатного абстинентного синдрома); печеночная недостаточность; СПИД-маркерные заболевания в анамнезе; активная форма гепатита, а также активность аспартатаминотрансферазы или аланинаминотрансферазы, более чем в 3 раза превышающая верхнюю границу нормы; непереносимость или гиперчувствительность к налтрексону, кармеллозе или полилактид-ко-гликолиду; психоз, биполярное расстройство, большие депрессивные расстройства с суицидальными мыслями или зависимость от веществ, отличных от опиатов и героина, в том числе и алкогольная зависимость; положительные результаты анализа мочи на кокаин или амфетамин, а также использование налтрексона в течение последних 6 мес. Не включали также пациентов, если они находились под следствием, на испытательном сроке (условно освобожденные) или на стадии судебного разбирательства с возможностью лишения свободы.

Протоколы исследования были одобрены независимыми этическими комитетами и комиссиями по биомедицинской этике в каждом центре. Пациенты давали письменное информированное согласие на участие в проекте в соответствии с Хельсинкской декларацией.

Пациенты были случайным образом распределены на 2 группы (1:1): 1-я группа состояла из 126 больных, которые ежемесячно получали XR-NTX в дозе 380 мг/кг, а 2-я из 124 пациентов - плацебо. Стратификация по месту прохождения лечения и по полу проводилась с помощью интерактивной системы голосового взаимодействия (IVRS). Эта система также была использована для распределения маскированных исследуемых препаратов. Участники исследования, исследователи, персонал и представители организации-спонсора не знали о назначенном лечении. Для маскирования использовали флаконы и шприцы, окрашенные в желтый цвет.

Первую инъекцию XR-NTX или плацебо пациенты получили в течение 1 нед после завершения детоксикации. Затем инъекции проводились однократно каждые 4 нед. Всего курс лечения предусматривал 6 инъекций в течение 24 нед исследования. Участникам также было предложено пройти 12 индивидуальных сеансов психотерапии, адаптированных для пациентов с опиоидной зависимостью [26] и проводившихся 1 раз в 2 нед. Сеансы проводили психологи и психиатры, прошедшие специальное обучение. Они были направлены на контроль употребления пациентами наркотиков, оценку успешности выздоровления, работоспособности и развития нежелательных явлений. После завершения 24-недельного периода лечения всем пациентам было предложено открытое лечение XR-NTX в течение следующего года. Все предложенное лечение было бесплатным. Определение наличия опиатов в моче (иммунохроматографическое одноэтапное исследование in vitro) проводилось еженедельно в течение всех 24 нед исследования, что позволяло выявить морфин и метадон в моче при концентрациях свыше 300 нг/мл. Во время исследования был запрещен прием следующих препаратов: налтрексон, бупренорфин, левацетилметадол, метадон, другие опиатсодержащие, нейролептические препараты, антиконвульсанты, антидепрессанты, а также транквилизаторы. При необходимости допускался кратковременный прием антиконвульсантов и снотворных, таких как зопиклон.

В качестве основного показателя оценки эффективности терапии было выбрано подтвержденное воздержание от употребления опиатов в период с 5-й по 24-ю неделю исследования. Первые 4 нед были исключены из анализа, поскольку участники могли проверять блокаду опиоидных рецепторов в течение этого периода. Подтвержденное воздержание от употребления опиатов определялось на основании двойного критерия: отрицательного результата анализа мочи на опиаты и отсутствия употребления опиатов по собственной оценке пациентов по ретроспективной хронологической шкале - TLFB (timeline follow-back) [32]. Для оценки по шкале TLFB использовали календарь и ежедневное сообщение об употреблении наркотических веществ с целью записи количества или частоты употребления опиатов. При отсутствии информации по любому из этих критериев делался вывод о невозможности подтвердить воздержание от употребления наркотиков в течение недели.

Вторичными показателями оценки эффективности лечения были отчеты участников об употреблении опиатов по шкале TLFB, уровень влечения к употреблению опиатов, количество дней воздержания от употребления опиатов и рецидив физической зависимости от опиатов. Уровень влечения к употреблению опиатов определялся с помощью визуальной аналоговой шкалы (ВАШ) при еженедельных опросах участников (шкала от 0 до 100, 0 - нет влечения; 100 - очень сильное влечение) [17]. Физическую зависимость оценивали с помощью налоксоновой пробы, проводимой перед инъекцией исследуемого препарата, при положительном результате теста на содержание опиатов в моче и по окончании исследования (24-я неделя). При положительной налоксоновой пробе пациентов исключали из исследования, для того чтобы предотвратить возможность развития синдрома отмены, спровоцированного XR-NTX.

Оценку других показателей состояния здоровья проводили с помощью набора тестов для оценки риска заражения ВИЧ [27]; краткой формы оценки состояния здоровья из 36 пунктов (SF-36 версия 2) [36]; оценки общего состояния здоровья по ВАШ согласно европейскому опроснику качества жизни EuroQol-5 dimensions (EQ-5D) [9]; с помощью шкалы общего клинического впечатления CGI (Clinical Global Impression) [12].

Безопасность оценивали путем еженедельного мониторинга возникших во время лечения нежелательных явлений, жизненно важных показателей состояния организма, биохимических и гематологических показателей мочи и крови (в том числе функциональных проб печени), ежемесячного осмотра врачом мест инъекций, а также кардиограмм перед лечением и по его окончании.

При планировании исследования было установлено, что при размере каждой группы в 125 пациентов можно добиться 85 и 95% статистической мощности исследования для выявления величины эффекта Коэна d 0,4 и 0,5 соответственно, согласно критерию Уилкоксона при двустороннем уровне значимости 0,05. Анализ эффективности показателей оценки среди всех включенных в испытание пациентов, получивших хотя бы одну дозу того или иного препарата, был проведен среди всех рандомизированных пациентов. Путем подсчета числа подтвержденных отказов от употребления опиатов за период между 5-й и 24-й неделями для каждого пациента были построены профили ответа, а затем разделены на число предусмотренных тестов [1]. Профиль ответа для каждой группы представляет собой функцию распределения процентного количества недель без употребления опиатов. Для сравнения между группами был использован двусторонний критерий Ван-дер-Вандена [35] - непараметрический критерий для определения того, эквивалентны ли k популяционных распределений. Для оценки влияния исходных характеристик была проанализирована частота отрицательных результатов анализов мочи на содержание опиатов с помощью ковариационного анализа ANCOVA, который учитывал в качестве ковариант такие факторы экспериментальных групп, как пол, возраст, длительность опиоидной зависимости и продолжительность последней детоксикации, проводившейся перед включением в исследование. Соответствие эффекта лечения и количества недель без употребления опиатов между подгруппами определялось по исходным характеристикам (пол, возраст, длительность лечения зависимости, а также продолжительность детоксикации) и исследовательскому центру с помощью ковариационных моделей ANCOVA. Удержание пациентов в программе лечения оценивали путем построения кривых Каплана-Мейера и с помощью лонг-рангового критерия. Отличия еженедельной интенсивности влечения к опиатам от исходного уровня анализировали с помощью обобщенной модели оценочного уравнения, приняв допущения о нормальном распределении и авторегрессии структуры корреляции, а также используя в качестве коварианты уровень исходного влечения. Для оценки вторичных показателей оценки групповые различия анализировали с помощью критерия Ван-дер-Вардена для условных показателей оценки и χ²-теста или точного критерия Фишера для безусловных показателей оценки. Сравнение неблагоприятных побочных эффектов проводили с помощью точного критерия Фишера.

Недостающие данные по анализам мочи на содержание опиатов считали положительными результатами; после прекращения лечения удержание в программе лечения цензурировали; влечение к опиатам анализировали с помощью данных последнего наблюдения и экстраполяции, а недостающие данные по TLFB считали с использованием показателей дней без употребления опиатов в течение 30 дней до детоксикации. Для расчета всех других показателей оценки в анализ были включены все данные.

Первичный показатель оценки был проанализирован с использованием двустороннего критерия α=0,05. Для величин р для значений влечения и удержания были введены поправки на множественность с использованием метода Бонферрони-Холма [13] с целью сохранения ошибки 1-го рода с поправкой на эффект множественных сравнений, равной 0,05. Полный статистический анализ был также проведен независимыми специалистами-биостатистиками, которые пришли к таким же заключениям.

Протокол исследования был разработан организацией-спонсором при сотрудничестве с его участниками. Полную ответственность за проведение исследования несла организация-спонсор. Данные были собраны и проконтролированы компанией «Alkermes» и контрактной исследовательской организацией PSI (Цуг, Швейцария). Организация сбора данных и их анализ были проведены клиническим и управляющим персоналом компании «Alkermes», а также персоналом «Cytel» (Кэмбридж, штат Массачусетс, США). Данные были интерпретированы авторами при участии клинического персонала и статистиков «Alkermes». Первый автор имел полный доступ ко всем исследовательским данным и нес окончательную ответственность за решение о публикации.

Участие в исследовании было предложено 335 пациентам, 250 из них подписали форму информированного согласия и были, как уже говорилось, случайным образом распределены на 2 группы. Одна (1-я) группа получала лечение XR-NTX, а другая (2-я) плацебо (рис. 1).

Из 4285 анализов мочи на содержание опиатов и полученных ответов по шкале TLFB результаты совпали 4178 (97,5%) раз. В 53 (1,2%) из 4285 случаев участники сообщили об употреблении опиатов, несмотря на отрицательные результаты анализа мочи. В период с 5-й по 24-ю нед исследования было запланировано собрать 5000 проб мочи, из них не было собрано 2098 (42%), 1255 (50,6%) из 2480 в группе, получавшей плацебо, и 833 (33,1%) из 2520 в группе, получавшей лечение XR-NTX, при этом 2096 из 2098 образцов мочи не было собрано из-за досрочного завершения участия в испытании. Пациенты в группе, получавшей лечение XR-NTX, прошли 1191 (99,7%) из 1194 запланированных сеансов психотерапии (среднее значение 12; разброс 1-13), в то время как в группе, получавшей плацебо, пациенты прошли 922 (99,6%) из 926 сеансов (среднее значение 8; разброс 1-13).

Процентное количество недель без употребления опиатов было достоверно выше в группе, получавшей лечение XR-NTX, чем в группе плацебо (p=0,0002), с достоверными различиями между группами во всех временны`х точках (рис. 2).

При анализе четырех вторичных показателей оценки были выявлены достоверные различия между исследуемыми группами (см. табл. 2). Средний показатель дней без употребления опиатов, по сообщениям самих участников, за 24 нед составил 99% в группе XR-NTX по сравнению с 60% в группе плацебо (p=0,0004; см. табл. 2; рис. 3).

Показатели состояния здоровья перед лечением были одинаковы в двух группах. Однако у пациентов, получавших XR-NTX, были обнаружены более значимые улучшения таких показателей, как риск заражения ВИЧ-инфекцией, общее состояние здоровья и общее клиническое состояние по сравнению с исходным уровнем, чем в группе плацебо. Показатели индексов физического здоровья до и после лечения, оцененные с помощью шкалы SF-36, соответствовали норме в обеих группах. Показатель индекса психического здоровья при включении в проект был ниже нормы в обеих группах. Однако к концу исследования в группе, получавшей XR-NTX, этот показатель нормализовался, в отличие от группы плацебо, на 0,5 SD - среднее 50,37 (SD 9,18) по сравнению с 45,28 (10,47) (SD 5,09, 95% ДИ 2,09-8,09; p=0,0043). Аналогичные результаты были получены по всем четырем дополнительным шкалам SF-36, включая и жизненную активность - 58,13 (8,43), причем все они совпадали с нормативными российскими показателями [2].

Инъекционная форма налтрексона хорошо переносилась пациентами. Только 2 пациента в каждой группе прервали лечение из-за развития нежелательных явлений (табл. 3).

Активность аланинаминотрансферазы (АЛТ) увеличилась по сравнению с исходным уровнем в среднем на 6,9 МЕ/л в группе XR-NTX и на 5,6 МЕ/л в группе плацебо. Увеличение активности аспартатаминотрансферазы (АСТ) составило 3,8 МЕ/л по сравнению с исходным у участников, получавших XR-NTX, и 6,7 МЕ/л у участников, получавших плацебо.

У пациентов с опиоидной наркоманией, получавших лечение инъекционной формой налтрексона пролонгированного действия, был отмечен более длительный отказ от употребления опиатов по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Эффективность лечения не зависела от возраста, пола или длительности зависимости. В группе пациентов, получавших XR-NTX, отмечались снижение влечения к употреблению опиатов в период с 8-й по 24-ю неделю исследования, снижение количества рецидивов зависимости, подтвержденных с помощью налоксоновой пробы (на 94%), а также почти вдвое большая средняя продолжительность удержания в программе лечения по сравнению с контрольной группой пациентов. Эффект от терапии развивался быстро: значительное снижение влечения к опиатам наблюдалось уже на 1-й неделе, увеличение количества дней отказа от употребления наркотиков произошло в течение 2 нед, а удержания в программе лечении - в течение 1-го месяца.

В задачу настоящего исследования не входило сравнение данной терапии с терапией пероральной формой налтрексона. Метаанализ десяти плацебо-контролируемых исследований пероральной формы налтрексона, проводившихся во множестве стран с общим числом испытуемых 696 в течение 6 мес, не выявил преимуществ данного вида лечения по удержанию в программе и предотвращению рецидивов по сравнению с плацебо [28]. Также в упомянутых выше исследованиях не было выявлено снижения влечения к употреблению опиатов [7]. Следует отметить, что в проведенном нами исследовании лечение XR-NTX привело к быстрому снижению влечения до 50% от исходного уровня по сравнению с отсутствием изменений данного показателя в группе, получавшей плацебо. Эти различия могли быть обусловлены тем фактом, что пероральную форму налтрексона пациенты принимали ежедневно самостоятельно. К тому же XR-NTX обладает другой кинетикой высвобождения, которая, по сравнению с пероральной формой, позволяет достичь в 4 раза большей концентрации налтрексона в плазме (AUC) и снижает воздействие 6β-налтрексона [8]. Сравнивать результаты данного исследования с результатами исследования инъекционной формы налтрексона довольно трудно, так как предыдущее исследование было проведено в США и продолжалось всего 8 нед [4]. Тем не менее в обоих исследованиях оценка отрицательных результатов анализа мочи на содержание опиатов позволила сделать вывод о том, что использование инъекционной формы налтрексона пролонгированного действия является более эффективным средством лечения опиоидной зависимости по сравнению с плацебо.

XR-NTX, в основном, хорошо переносился пациентами, и в исследовании не было выявлено новых данных, касающихся безопасности его применения. Нежелательные реакции были отмечены примерно у половины пациентов в группе, получавшей XR-NTX, по сравнению с ⅓ пациентов в группе, получавшей плацебо. Однако частота прекращения участия в исследовании из-за нежелательных реакций и тяжелых нежелательных реакций была одинакова в обеих группах. Высокая встречаемость заболеваний, связанных с опиоидной наркоманией, включая гепатит С и ВИЧ-инфекцию, могла оказать влияние на изменение показателей печеночных ферментов. Аномальные функциональные пробы печени наблюдались только у пациентов с подтвержденным гепатитом С (данные не приведены). Американская организация по контролю за обращением пищевых продуктов и лекарственных средств (FDA) в своем предупреждении ранее обращала внимание медицинских работников на возможность развития нежелательных реакций в месте инъекции и важность использования подходящего метода инъекции. Боль в месте инъекции чаще отмечалась в группе пациентов, получавших XR-NTX, по сравнению с контрольной группой, хотя серьезных локальных нежелательных реакций отмечено не было. В предыдущих исследованиях была показана возможность преодоления конкурентной блокады налтрексона. Так, у крыс, получавших XR-NTX, а затем гидрокодон или фентанил в дозе в 10-20 раз выше обычной, достигался обезболивающий эффект при отсутствии значительной дыхательной недостаточности [6]. Несмотря на это, передозировок в настоящем исследовании зарегистрировано не было.

Преимуществом этого исследования было проведение его в России - одной из стран, где терапия опиоидными агонистами недоступна [18, 23], но в которой отмечается тревожный рост доступности героина и высокий темп роста инфицирования ВИЧ-инфекцией [33]. Заключение об эффективности метода лечения XR-NTX пациентов с опиоидной наркоманией является важным как для России, так и для остального мира. Пациенты, включенные в данное исследование, во многом сходны с больными, страдающими опиоидной зависимостью, в других странах: для них характерен относительно молодой возраст, преимущественно мужской пол и высокая частота инфицирования ВИЧ и гепатитом С. Другим преимуществом данного исследования был строгий (двойной) критерий достоверного воздержания от употребления опиатов, который включал структурированный по TLFB опрос пациента и анализ мочи на содержание опиатов. Кроме того, предположение о том, что лечение участников, которые были потеряны для наблюдения, было клинически неэффективным, согласуется с важностью удержания пациентов в программе лечения и отказа от приема наркотиков.

У данного исследования существует несколько ограничений. Во-первых, это наличие клинического эффекта от терапии у пациентов, получавших плацебо (что, возможно, было обусловлено психотерапевтической компонентой программы лечения). Однако при сравнении эффективности терапии в группе, получавшей лечение инъекционным налтрексоном, была показана достоверно более значимая эффективность лечения по сравнению с группой, получавшей плацебо. Вторым ограничением является использование самоотчета участников об употреблении опиатов. Однако вывод об эффективности терапии был сделан не только на основе сообщений пациентов, но и с учетом еженедельных результатов анализа мочи на содержание опиатов. Следует отметить, что при сопоставлении упомянутых выше данных была выявлена высокая степень совпадения. На хорошие показатели удержания в программе лечения могли оказать влияние критерии включения и некоторые особенности дизайна исследования: наличие ближайших родственников для контроля участия пациента в испытании, посещение сеансов индивидуальной психотерапии, а также гарантия лечения инъекционной формой налтрексона всех участников, закончивших 6-месячную рандомизированную плацебо-контролируемую фазу.

Дополнительное исследование практических аспектов лечения опиоидными антагонистами может способствовать дальнейшему улучшению результатов лечения больных опиоидной наркоманией [21]. Перед назначением опиоидных антагонистов пациенты должны пройти полную детоксикацию для того, чтобы избежать развития синдрома отмены. Таким образом, необходимо оптимизировать методы начала лечения с помощью антагонистов и переходные методы лечения. Кроме того, следует оценивать необходимую продолжительность лечения, долгосрочные преимущества и безопасность, а также учитывать экономические и политические аспекты здравоохранения.

Результаты данного исследования предполагают, что лечение XR-NTX может являться новым эффективным подходом, способствующим воздержанию от употребления опиатов и профилактике рецидивов опиоидной наркомании.