Несмотря на усилия ученых, врачей и органов управления здравоохранением, рассеянный склероз (РС) в Российской Федерации, как и во всем мире, остается одной из наиболее значимых медико-социальных проблем. В первую очередь это обусловлено прогрессирующим течением заболевания с формированием стойкой инвалидизации молодого, трудоспособного населения. В повседневной клинической практике используются различные терапевтические стратегии для достижения максимального контроля над течением заболевания. При этом, как правило, поиск эффективного лекарственного средства и выработка лечебной стратегии основаны на результатах регистрационных испытаний медицинских препаратов, особенностях течения заболевания и клиническом опыте врача. В течение более 15 лет в качестве начальной терапии средствами выбора были препараты интерферона бета (ИФН-β) и глатирамера ацетата (ГА), которые и сейчас являются первой линией препаратов, изменяющих течение рассеянного склероза (ПИТРС). К сожалению, примерно 30—50% пациентов резистентны к данной терапии или ответ на нее субоптимальный. Кроме того, среди пациентов с ремиттирующим рассеянным склерозом (РРС) есть такие, у которых течение заболевания очень активное, агрессивное, что способствует быстрому прогрессированию инвалидизации. Относительно лечения таких пациентов среди специалистов по РС сформировалось единое мнение: необходимо как можно раньше назначать иммуномодулирующие препараты ПИТРС второй линии, к которым в нашей стране относят натализумаб, финголимод и митоксантрон (в последнее время используется редко). Лечение этими препаратами должны проводить опытные неврологи, специализирующиеся на диагностике и лечении аутоиммунных демиелинизирующих заболеваний ЦНС, только в специализированных центрах.

Предлагаемые рекомендации разработаны с участием членов Секции по демиелинизирующим заболеваниям Всероссийского общества неврологов, российского комитета по изучению рассеянного склероза (РОКИРС), экспертов Минздрава Р.Ф., руководителей и сотрудников неврологических кафедр различных медицинских университетов страны и заведующих отделениями ведущих федеральных научно-исследовательских институтов. Они являются расширенной и дополненной редакцией ранее опубликованных рекомендаций, подготовленных экспертами Секции по демиелинизирующим заболеваниям Всероссийского общества неврологов [2]. Новая редакция рекомендаций содержит уточненные данные о профиле безопасности и плане управления рисками при использовании одного из препаратов второй линии — натализумаба (тизабри), связанными c ограниченным опытом его применения в России. Рекомендации являются не только обобщением принятых в мире подходов к решению проблемы возможных серьезных рисков при проведении терапии натализумабом, но и попыткой адаптации накопленного международного и российского опыта применения препарата к условиям отечественного здравоохранения. Рекомендации предназначены для широкого круга врачей различных специальностей: неврологов, врачей общей практики, инфекционистов, радиологов.

Натализумаб (тизабри) — новый иммуномодулирующий препарат, был впервые зарегистрирован в США в ноябре 2004 г., а в 2006 г. — в странах Европейского cоюза. В 2010 г. одобрен Минздравом Р.Ф. в качестве монотерапии при лечении пациентов с РРС [5]. В настоящее время терапия натализумабом показана пациентам, у которых не удается достичь полного адекватного контроля над заболеванием на фоне терапии ПИТРС первой линии, либо пациентам с быстро прогрессирующим тяжелопротекающим РРС [2, 24, 58]. Несмотря на большой клинический опыт применения препарата в США и странах Европы и его высокую эффективность, при использовании натализумаба имеется повышенный риск развития тяжелых оппортунистических инфекций, в частности прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) [44, 51]. В связи с этим при терапии натализумабом очень важно четко соблюдать рекомендации по минимизации рисков от использования этого одного из самых эффективных на сегодняшний день препаратов для лечения РРС [1, 17, 31].

Препарат тизабри содержит гуманизированное моноклональное антитело натализумаб — селективный ингибитор молекулы адгезии α₄-интегрина [74]. При Р.С. натализумаб блокирует молекулярное взаимодействие α₄-субъединицы человеческого интегрина, в большом количестве экспрессирующейся на поверхности всех лимфоцитов, за исключением нейтрофилов, и молекулы клеточной адгезии VCAM-1 на сосудистом эндотелии гематоэнцефалического барьера, тем самым препятствуя миграции лимфоцитов через эндотелий в ЦНС. В отсутствие патологии VCAM-1 не экспрессируется в паренхиме головного мозга. Однако в присутствии провоспалительных цитокинов выработка VCAM-1 в клетках эндотелия и, возможно, в глиальных клетках, находящихся вблизи очага воспаления, регулируется по механизму положительной обратной связи [20]. В условиях воспаления в ЦНС при РС взаимодействие α₄β₁-интегрина, VCAM-1, соединительного сегмента-1 и остеопонтина опосредует прочную адгезию и миграцию лейкоцитов в головной мозг и может усиливать воспалительный каскад в тканях мозга [52]. Блокада молекулярных взаимодействий α₄β₁-интегрина и его мишеней приводит к уменьшению выраженности воспаления в паренхиме мозга при РС и подавлению дальнейшего привлечения иммунных клеток в очаги воспаления, тем самым уменьшая объем поражения [1, 17]. Кроме того, натализумаб может подавлять пролиферацию лимфоцитов, вызывать апоптоз Т-клеток и тем самым подавлять воспаление в ЦНС [91].

Высокая эффективность лечения РРС натализумабом была продемонстрирована в двух крупных рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследованиях III фазы — AFFIRM и SENTINEL [41, 68, 75].

В исследованииAFFIRM, в котором натализумаб использовали в качестве монотерапии (300 мг внутривенно капельно каждые 4 нед), отмечено значительное снижение частоты обострений (на 68%) и замедление прогрессирования инвалидизации (на 42—54%) на фоне терапии натализумабом по сравнению с группой плацебо [41]. Также установлено, что терапия натализумабом приводит к значительному подавлению МР-активности при РС: на 83% уменьшается среднее количество новых или увеличивающихся в размере Т2-гиперинтенсивных очагов, на 92% — очагов, в которых накапливается контрастное средство, по сравнению с группой плацебо. При дополнительной оценке эффективности натализумаба у подгруппы пациентов с изначально высокой активностью заболевания (2 обострения и более в год и наличие одного или нескольких очагов, в которых накапливается контраст) показано снижение ежегодной частоты обострений на 81% в лечебной группе по сравнению с группой плацебо (0,28 и 1,46 соответственно; р<0,001) [25]. В этой же подгруппе пациентов отмечено снижение скорости прогрессирования инвалидизации на 64% на фоне терапии натализумабом при сравнении с группой плацебо. В целом, по данным исследования AFFIRM, у 37% пациентов, получавших натализумаб, не выявлено каких-либо клинических и радиологических признаков активности заболевания в течение 2 лет терапии. Эти данные подтвердили высокую эффективность натализумаба при лечении пациентов с РРС.

Подобные результаты были получены в исследованииSENTINEL, в котором натализумаб использовали в комбинации с ИФНβ-1а для внутримышечного введения (1 раз в неделю) [75]. Необходимо подчеркнуть, что в настоящее время натализумаб рекомендуют применять исключительно в качестве монотерапии и его сочетание с ИФН-β или ГА категорически запрещено.

Высокая эффективность натализумаба, продемонстрированная в клинических исследованиях, подтверждается опытом постмаркетингового использования препарата в течение более 9 лет (к настоящему времени общая продолжительность воздействия препарата более 350 тыс. пациенто-лет) [25, 32, 39, 59, 72, 82, 86, 90].

В независимом датском наблюдательном исследовании, проведенном с целью оценки эффективности натализумаба при лечении 234 пациентов с высокой активностью РС (из них 175 пациентов со средним уровнем EDSS 4,0 балла и средней частотой обострений 2,71 за предыдущий год терапии ПИТРС; 45 пациентов ранее получали митоксантрон, в данной группе средняя частота обострений составила 1,74 за год до терапии натализумабом, средний уровень EDSS 5,0 балла), отмечено снижение частоты обострений на фоне терапии натализумабом (не менее 11 мес) на 73% по сравнению с таковой в предыдущем году, лишь у 0,09% пациентов отмечено прогрессирование инвалидизации на 1 балл в течение 1 года терапии [61].

Согласно результатам выполненного в Германии наблюдательного исследования [70] с участием пациентов, у которых был получен субоптимальный ответ на предшествующий курс иммуномодулирующей терапии ПИТРС, на фоне терапии натализумабом в течение 1 года было отмечено значительное снижение частоты обострений (с 2,1 до терапии до 0,2 через год). Количество гадолиний-накапливающих очагов уменьшилось на 94%. При анализе наблюдательных постмаркетинговых исследований натализумаба в других странах также установлена его высокая эффективность в подавлении активности РРС с агрессивным течением [13, 32, 59, 62, 78]. В нашей стране опубликованы результаты постмаркетинговых исследований «Совет» и RUSTIS, которые подтверждают высокую эффективность натализумаба [4, 7].

Натализумаб рекомендован для монотерапии при лечении следующих двух групп пациентов в возрасте от 18 до 55 лет (до начала терапии), которым установлен диагноз РС (согласно международным критериям МакДональда в редакции 2010 г. [67]), ремиттирующего течения (уровень неврологического дефицита вне обострения по шкале EDSS от 0 до 5,5 балла).

Пациенты, у которых отмечается активное течение заболевания, несмотря на текущую терапию препаратами ИФН-β или ГА (или другими ПИТРС первой линии), — «резистентные» пациенты.Это группа пациентов, которые резистентны к полному и адекватному (в течение не менее 1 года терапии) курсу терапии любым ПИТРС первого выбора [44, 58]. Под резистентностью к терапии следует понимать любой из предложенных в табл. 1 вариантов течения заболевания [6]. Оценку тяжести обострений осуществляют на основании критериев, представленных в табл. 2. Окончательный вариант критериев резистентности к терапии ПИТРС первого выбора был обсужден на заседании секции по демиелинизирующим заболеваниям Всероссийского общества неврологов и исполкома РОКИРС 30 мая 2015 г. (Санкт-Петербург) и утвержден на заседании президиума правления Всероссийского общества неврологов 30 июня 2015 г. (Москва).

Пациенты с быстропрогрессирующим тяжелым РРС (ранее не леченные ПИТРС) — «наивные».В эту группу могут быть отнесены пациенты, перенесшие 2 тяжелых обострения заболевания и более в течение года, которые привели к нарастанию неврологического дефицита на 1 балл и более по шкале EDSS и сопровождались появлением 1 Т1-очага и более, в которых накапливается контраст, либо 2 новых T2-очага и более или увеличением размеров старых очагов на Т2-ВИ (табл. 3).

Терапия натализумабом не рекомендована в следующих случаях:

— иммуносупрессивная или противоопухолевая терапия, осуществляемая в настоящее время или в прошлом;

— одновременная терапия ИФН-β или ГА;

— вторично- и первично-прогрессирующее течение РС;

— атипичное течение РС (с выраженными когнитивными нарушениями, психическими расстройствами, нарушениями полей зрения в виде гемианопсии и т. д.);

— положительный титр антител к аквапорину-4 в сыворотке крови;

— повышенный риск развития оппортунистических инфекций:

— любые оппортунистические инфекции в анамнезе,

— врожденный или приобретенный иммунодефицит (СПИД или ВИЧ-инфицирование, трансплантация органов, лучевая терапия).

Данный перечень неполный, для каждого пациента врач индивидуально оценивает риск развития оппортунистических инфекций, в том числе с учетом результатов лабораторной диагностики.

— текущие злокачественные заболевания;

— хронические инфекции: сифилис, туберкулез, гепатит B и C;

— беременность и лактация;

— зарегистрированная реакция гиперчувствительности на предыдущие инфузии тизабри;

— наличие противопоказаний к проведению МРТ.

Терапию натализумабом должны назначать и проводить под постоянным контролем врачи, специализирующиеся на диагностике и лечении аутоиммунных заболеваний нервной системы, а также при условии возможности проведения МРТ в срочном порядке при подозрении на развитие ПМЛ. Инфузии необходимо выполнять в условиях стационара, можно дневного, под контролем специально обученного медицинского персонала лечебного учреждения. В дневных стационарах должно быть все необходимое на случай развития реакций гиперчувствительности на введение этого белкового препарата.

В отсутствие нарушений, связанных с лечением, например нейтропении, больных, получавших ИФН-β и ГА, можно сразу перевести на натализумаб. При наличии отклонений, учитывая высокий риск развития ПМЛ у таких пациентов, терапию натализумабом можно начинать только после нормализации показателей [37].

Инфузия должна быть выполнена в течение 1 ч после разведения препарата, пациенты должны находиться под наблюдением в течение всей инфузии и 1 ч после ее окончания в связи с возможным развитием реакции гиперчувствительности. Фиксированная доза препарата 300 мг 1 раз в 4 нед. Для инфузий рекомендуют использовать инфузоматы. Скорость введения готового раствора препарата 2 мл/мин. Болюсное введение натализумаба не допускается. После окончания введения препарата рекомендовано введение 100 мл изотонического раствора хлорида натрия в течение 1 ч. В том случае, если в анамнезе пациента есть указание на аллергические реакции, можно рекомендовать назначение антигистаминного препарата непосредственно перед первыми тремя инфузиями натализумаба.

Отмена проводится в следующих случаях:

— при развитии ПМЛ или других оппортунистических инфекций;

— при наступлении беременности, во время лактации;

— при выявлении титра антител к натализумабу 2 раза в течение 6 нед;

— при однократном повышении титра печеночных ферментов в 5 раз и более выше верхней границы нормы (ВГН);

— при повторном повышении титра печеночных ферментов в 3 раза и более выше ВГН.

Кроме того, существуют относительные противопоказания к началу или продолжению терапии натализумабом, которые были сформулированы на основании клинического опыта применения препарата [24, 25, 36, 37, 44]:

— выявление у пациента активного вирусного гепатита;

— желтуха неясного генеза;

— текущая активная инфекция любой локализации;

— лихорадка неясного генеза;

— наличие в предшествующие 6 мес грибковых инфекций, вызванных Candida и Aspergillus, за исключением молочницы, кандидозного стоматита или других поверхностных грибковых инфекций;

— герпес-вирусные инфекции или реактивация герпеса любой локализации в течение последних 3 мес;

— уровень нейтрофилов менее 1500 клеток в 1 мл;

— уровень лимфоцитов менее 1000 клеток в 1 мл;

— уровень CD4+ менее 500 клеток в 1 мл, уровень CD8+ менее 250 клеток в 1 мл;

— уровень печеночных трансаминаз в 3 раза превышает ВГН;

— уровень кретинина в 2 раза и более превышает ВНГ;

— уровень мочевины в 1,5 раза превышает ВГН;

— уровень общего билирубина в 1,5 раза превышает ВГН.

В случае выявления отклонений описанных выше лабораторных показателей рекомендован мониторинг данных изменений каждые 2—4 нед до нормализации показателей.

Натализумаб является одним из препаратов для лечения РС, при назначении которого лечащий врач должен оценивать соотношение пользы данной терапии и возможного риска для каждого пациента. При терапии пациентов с РС препаратом натализумаб лечащий врач должен соблюдать программу управления рисками (План минимизации рисков при терапии натализумабом) [1, 2, 5, 17, 31].

Для минимизации рисков специально разработана программа, основными задачами которой являются:

— оценка риска (вероятности) возникновения ПМЛ, связанной с препаратом натализумаб;

— минимизация риска развития ПМЛ;

— минимизация смертельных случаев и инвалидности (как следствия ПМЛ);

— принятие врачом решения о лечении препаратом натализумаб на основании соотношении риск—польза.

Терапию натализумабом должны назначать и контролировать квалифицированные лечащие врачи, имеющие опыт в диагностике и лечении неврологических заболеваний, в центрах, где есть условия для выполнения внутривенных инфузий и возможность проведения МРТ[60].

Перед назначением натализумаба рекомендуют:

— выполнить клиническое обследование пациента, включающее сбор подробного анамнеза заболевания и предшествующей терапии; особое внимание должно быть уделено сбору информации о предшествующей иммуносупрессивной терапии;

— провести полный неврологический осмотр с определением степени неврологического дефицита по шкале EDSS;

— информировать пациента о характере предстоящей терапии, возможных побочных реакциях, обучить пациента и его родственников тактике поведения при возникновении новых неврологических симптомов на фоне терапии, ознакомить их с инструкцией по медицинскому применению препарата;

— провести расширенное лабораторное обследование, включающее общий клинический анализ крови и мочи, биохимический анализ крови (включая определение активности печеночных ферментов, уровня билирубина, креатинина, мочевины), исследование Т-клеточного иммунитета для исключения иммунодефицита (CD4+; CD8+); тесты на ВИЧ-инфекцию, гепатит В и С, сифилис; рентгенографию грудной клетки и диаскин-тест для исключения туберкулеза. При необходимости лечащий врач назначает дополнительные исследования, позволяющие исключить наличие острых или хронических инфекций. Все исследования должны быть выполнены не позднее чем за 30 дней до начала терапии;

— выполнить тест на беременность и обсудить вопрос о контрацепции на время терапии с пациенткой детородного возраста;

— выполнить МРТ головного мозга с обязательным контрастным усилением не более чем за 3 мес до начала терапии (оно будет использовано в качестве референсного в случае возникновения подозрения на развитие ПМЛ);

— определить наличие антител к JC-вирусу (JCV) с обязательным установлением их индекса до назначения лечения, а также у пациентов, уже получающих терапию натализумабом, с неизвестным статусом антител к JCV для стратификации риска развития ПМЛ [18, 38, 66]. Определение антител к JCV не следует проводить во время и в течение 2 нед после процедуры плазмафереза. Определение наличия антител и индекса антител должно быть выполнено в специальной сертифицированной лаборатории в настоящее время осуществляют в ФГУ «Центральный научно-исследовательский институт экспертизы» (ЦНИИЭ) Роспотребнадзора.

После получения данной информации еще раз анализируют наличие показаний к терапии препаратом натализумаб у данного пациента, отсутствие противопоказаний к ее началу, оценивают соотношение риск—польза для конкретного пациента. В случае принятия врачом положительного решения пациент подписывает форму информированного согласия на данный вид терапии.

После начала терапии лечащий врач должен проводить тщательный мониторинг состояния пациента с целью наиболее раннего выявления возможных побочных реакций терапии. Мониторинг должен включать:

— клинический и неврологический осмотры со сбором данных обо всех побочных реакциях ежемесячно перед каждой инфузией натализумаба;

— клинический и биохимический анализы крови 1 раз в 3 мес;

— МРТ головного мозга 1 раз в первый год терапии, 1 раз в 6 мес во второй и 1 раз в 3 мес в последующие годы терапии у серопозитивных к JCV пациентов с низким индексом антител;

— анализ на антитела к JCV проводят каждые 6 мес у серонегативных пациентов для исключения сероконверсии (табл. 4).

При использовании натализумаба зарегистрированы несколько основных групп побочных реакций: реакции гиперчувствительности на введение препарата, его нежелательное влияние на функцию печени и развитие оппортунистических инфекций. Программы по минимизации рисков от терапии, действующие в Северной Америке (TOUCH) и Европе в рамках наблюдательных исследований (TYGRIS, TOP), в первую очередь направлены на снижение риска развития этих нежелательных реакций [44, 59], однако проведение всех рекомендуемых мероприятий не гарантирует, что у данного пациента отсутствует риск развития оппортунистических инфекций, прежде всего ПМЛ.

В базовом клиническом исследовании реакция гиперчувствительности развилась у 25 (4%) пациентов, получавших натализумаб (всего в исследовании было зарегистрировано 27 случаев) [68]. У большинства больных она возникла на вторую либо третью инфузию (в случае значительного перерыва между введениями препарата), у 17 из 25 пациентов выявлены персистирующие антитела к натализумабу. У 7 (1,1%) пациентов, получавших натализумаб, развились реакции гиперчувствительности, которые достигли степени значительно выраженной побочной реакции: у 5 (0,8%) — анафилактическая/анафилактоидная реакция, у 2 (0,3%) — реакция гиперчувствительности (не изученная исследователями более детально). Крапивница наблюдалась у 1 больного в группе плацебо. У 5 пациентов из группы натализумаба выявлены нарушения дыхания, однако ни у одного из них не отмечено выраженной дыхательной недостаточности. В исследовании также не зарегистрировано ни одного случая развития сердечно-сосудистых осложнений после инфузии натализумаба. У всех пациентов эти реакции были купированы без последствий, реакции гиперчувствительности обычно возникали во время инфузии или в течение часа после ее окончания. Риск развития реакции гиперчувствительности был наибольшим при выполнении первых инфузий и у пациентов, вновь получавших натализумаб после первоначальной короткой терапии (одна — две инфузии) и продолжительного периода прерывания терапии (3 мес и более). Однако необходимо помнить о риске возникновения реакций гиперчувствительности при проведении каждой инфузии.

В том случае, если реакция гиперчувствительности (например, крапивница, сопровождаемая системными проявлениями или без них, анафилаксия) развивается во время инфузии натализумаба, введение препарата необходимо немедленно прекратить. Рекомендовано внутрисосудистое введение препаратов первой помощи и жидкостей согласно стандартному протоколу оказания неотложной помощи. Пациентам, перенесшим реакции гиперчувствительности, навсегда запрещается проводить терапию натализумабом.

Кроме реакций гиперчувствительности во время инфузии тизабри возможно развитие «реакций на инфузию»: головная боль, головокружение, тошнота, рвота, озноб [68]. В исследовании AFFIRM под реакцией на инфузию понимали любое событие, возникавшее в течение первых 2 часов от ее начала. Эти реакции наблюдались у 23,1% пациентов, леченых натализумабом, и у 18,7%, получивших плацебо. Наиболее частые реакции на инфузии — головная боль, головокружение, тошнота, озноб, крапивница, которые обычно были слабовыраженными и разрешались к моменту окончания инфузий, поэтому прекращение терапии не требовалось. Реакции на введение препарата также чаще возникали у пациентов, которые получали препарат повторно, после продолжительного перерыва (3 мес и больше). В случае развития подобной реакции на инфузию рекомендуется уменьшить скорость введения препарата (со 115 до 70 мл/ч).

Натализумаб является гуманизированным антителом, поэтому возможно образование нейтрализующих антител (НАТ) к нему. Во время контролируемых клинических исследований антитела к натализумабу обнаруживали у 4—10% больных Р.С. Циркулирующие антитела уменьшают эффективность натализумаба и повышают частоту возникновения реакций гиперчувствительности. Прочие реакции на инфузию, обусловленные циркулирующими антителами, — озноб, тошнота, рвота и «приливы» крови. Появление персистирующих НАТ к натализумабу приводит к снижению эффективности терапии и повышает риск развития обострения [8].

Тестирование на наличие НАТ к натализумабу необходимо проводить при наличии одного из следующих критериев [1, 17, 32]:

— появление новых Т2-очагов и/или очагов, в которых накапливается контрастное вещество на МРТ, выполненной не ранее чем через 6 мес от начала терапии натализумабом;

— сохранение прежней частоты обострений на фоне терапии натализумабом при сравнении с таковой за год, предшествовавший началу терапии натализумабом;

— прогрессирование инвалидизации после полугодового курса терапии натализумабом;

— появление выраженных реакций на инфузию, в связи с чем требуется снижение скорости введения.

В случае положительного результата необходимо через 6 нед провести повторный тест. Если тест положительный дважды, то лечение следует прекратить, поскольку наличие НАТ значительно снижает эффективность натализумаба и повышает частоту возникновения реакций гиперчувствительности.

Пациентов, получавших натализумаб в течение 1—2 мес, с последующим длительным перерывом в лечении, относят к группе повышенного риска развития аллергических реакций в случае возобновления терапии натализумабом. В связи с этим при повторном назначении препарата до начала лечения следует провести анализ на НАТ к натализумабу и в случае получения положительного результата (повторный тест через 6 нед также позитивный) лечение возобновлять не следует.

Согласно плану управления рисками, предложенному компанией-производителем, анализ на наличие НАТ к натализумабу выполняют в ФГУ ЦНИИЭ Роспотребнадзора.

При постмаркетинговом применении натализумаба отмечены спонтанные случаи развития поражений печени, повышения уровня печеночных ферментов и гипербилирубинемии. Эти симптомы могут возникнуть в любое время на фоне терапии, даже после введения первой дозы препарата [87]. Необходимо проводить регулярное обследование пациентов с целью выявления нарушений функции печени. Важно разъяснить пациентам необходимость обращения к лечащему врачу при появлении симптомов, свидетельствующих о поражении печени, таких как желтуха и рвота. В случаях выраженного поражения печени терапия натализумабом должна быть отменена.

Согласно результатам клинических исследований, в которых печеночную функцию оценивали в начале терапии и каждые 12 нед, частота повышения уровня трансаминаз (АЛАТ/АСАТ) в 1—3 раза выше ВГН и более чем в 3 раза выше ВГН была сопоставима у пациентов, получавших натализумаб и плацебо. Все эпизоды повышения уровня ферментов на фоне терапии натализумабом были преходящими. В используемые в настоящее время регламентирующие руководства не включены какие-либо специфические обязательные тесты, поэтому лечащий врач должен провести клиническую оценку и определить, у кого из пациентов и с какой частотой необходимо контролировать функцию печени [37, 44]. При ведении пациентов необходимо выяснить, существовали ли у них до терапии натализумабом факторы риска нарушения функции печени (предшествующая дисфункция печени, вызванная приемом лекарственных препаратов или вирусной инфекцией, одновременный прием потенциально гепатотоксичных препаратов, употребление алкоголя и др.). Исходная оценка (или результаты недавно выполненных тестов), проведенная до начала терапии натализумабом, может помочь в идентификации пациентов с активными поражениями печени, обусловленными терапией. У пациентов, у которых выявлены факторы риска или признаки поражения печени, в течение первых 6 мес терапии может потребоваться более частое проведение функциональных тестов печени.

При наличии у пациентов симптомов дисфункции печени или асимптомного повышения уровня печеночных трансаминаз в 5 раз выше ВГН на фоне терапии натализумабом рекомендуется отменить следующую запланированную инфузию препарата. Необходимо провести обследование для определения причины повышения уровня трансаминаз. Если уровень печеночных ферментов менее чем в 5 раз превышает ВГН и симптоматика отсутствует, то терапию натализумабом можно продолжить. Поскольку инфузии натализумаба производят ежемесячно, через 1—2 нед целесообразно повторно провести функциональные тесты печени, чтобы подтвердить точность первых патологических результатов и определить наличие улучшения, стабилизации или ухудшения симптоматики.

В клинических исследованиях и при постмаркетинговом использовании натализумаба были зарегистрированы случаи развития оппортунистических инфекций. Под оппортунистическими инфекциями понимают инфекции, вызванные микроорганизмами, которые в обычных условиях не приводят к развитию заболеваний или вызывают только легко протекающие либо разрешающиеся без лечения заболевания у людей с нормально функционирующей иммунной системой, но вызывающие более тяжелые заболевания у людей с ослабленным иммунитетом.

По данным 2-летнего контролируемого клинического исследования с участием больных РС, частота развития инфекций была приблизительно 1,5 на пациенто-года как в группе натализумаба, так и в группе плацебо [68]. Природа инфекций в обеих группах была примерно одинаковой. В клинических исследованиях, проведенных с целью оценки эффективности натализумаба при РС, была зарегистрирована диарея, вызванная криптоспоридиями [78]. При болезни Крона (БК) в клинических исследованиях зарегистрированы случаи возникновения других оппортунистических инфекций, некоторые из которых привели к летальному исходу. В этих исследованиях широко применяли сопутствующие препараты, включая иммуносупрессанты. Редкие сообщения о других оппортунистических инфекциях были зарегистрированы при постмаркетинговом использовании натализумаба.

В клинических исследованиях герпетические инфекции (опоясывающий и простой герпес) чаще наблюдали у пациентов, получавших натализумаб, по сравнен?