Системные васкулиты (СВ) — это группа заболеваний, объединяющим признаком которых является генерализованное, преимущественно иммуноопосредованное повреждение сосудов разного калибра с последующим вовлечением в патологический процесс паренхиматозных органов и тканей. Распространенность С.В. колеблется от 0,4 до 14 и более случаев на 100 000 населения. Полагают, что в возникновении СВ одновременно участвуют несколько иммунных, а возможно, и неиммунных, патологических процессов. Большое внимание уделяется антинейтрофильным цитоплазматическим антителам (ANCA) — гетерогенной популяции аутоантител, реагирующих с различными ферментами цитоплазмы нейтрофилов в первую очередь протеиназой 3 и миелопероксидазой, реже — с лактоферрином, катепсином G и другими. ANCA-СВ относятся к редким, но угрожающим жизни состояниям и являются орфанными заболеваниями с фатальным прогнозом в отсутствие своевременной и адекватной иммуносупрессивной терапии [1, 2].

Особую группу среди СВ составляют некротизирующие васкулиты. К таковым относятся микроскопический полиартериит (полиангиит), гранулематоз с полиангиитом — ГПА (гранулематоз Вегенера) и синдром Черджа—Стросса (астматический вариант узелкового периартериита). Это неиммунокомплексные васкулиты, ассоциированные (или опосредованные) с антителами к цитоплазме нейтрофилов. Согласно современной классификации системных васкулитов, принятой в 1994 г. на конференции Чапел Хилл Консенсус, некротизирующие васкулиты относятся к группе васкулитов мелких сосудов [3, 4].

Гранулематоз Вегенера назван в честь врача Ф. Вегенера (F. Wegener), который описал его в 1936 г. В 2011 г. было предложено более описательное название ГПА [5]. ГПА — это полиорганное заболевание, гистологически представленное некротизирующим васкулитом с вовлечением мелких сосудов, обширным некрозом и гранулематозным воспалением. Это заболевание представляет собой особую модель аутоиммунной патологии человека, для которой характерна двойственность воспалительных реакций, патогенетически связанных с ANCA. Патоморфология при ГПА представлена некротизирующим васкулитом с поражением артериол, венул и капилляров, гранулематозным воспалением, географическим паренхиматозным некрозом, геморрагическими инфарктами и фиброзом. Оба патологических процесса, некротизирующее воспаление преимущественно сосудов мелкого калибра и гранулематозная воспалительная реакция развиваются не параллельно, проявляя различную степень выраженности в разных органах и системах организма и вызывая таким образом своеобразие клинической картины у каждого пациента. ГПА может развиваться как генерализованное заболевание с тяжелой полиорганной патологией или как локальный процесс с изолированным поражением верхних дыхательных путей [6]. Клинические проявления разнообразны и значительно меняются в процессе течения заболевания [7]. Так, развитие синусита увеличивается с 51 до 85%, среднего отита — с 25 до 44%, легочных инфильтратов — с 25 до 66%, увеличение легочных лимфоузлов — с 24 до 58%, кровохарканья — с 12 до 30%, гломерулонефрита — с 18 до 77%, конъюнктивита и дакриоцистита — с 5 до 18%, артрита или артралгии — с 32 до 67% и первичного поражения центральной или периферической нервной системы — с 1 до 15—18%.

Диагностика основывается на обнаружении в крови ANCA. Антитела с-ANCA (к цитоплазматической протеиназе 3) выявляются при ГПА в 70—93%, антитела p-ANCA (к перинуклеарной миелопероксидазе) выявляются при нескольких заболеваниях: системной склеродермии, микроскопическом полиангиите, узелковом периартериите, болезни Бехчета. ГПА является инкурабельной формой васкулита, при котором поражаются сосуды мелкого и среднего калибра [7], и который поражает нос, легкие, почки и другие органы, в связи с чем этот процесс является жизнеугрожающим и требует длительного применения иммуносупрессивной терапии [8, 9]. Летальность при ГПА без надлежащего лечения составляет 80% в течение первых 3 лет после диагностики. 5-Летняя выживаемость при соответствующем и соевременном лечении достигает 87% с небольшой летальностью главным образом из-за токсичности препаратов. Препаратами выбора являются преднизолон 1 мг/кг массы тела внутрь ежедневно и циклофосфамид 1—2 мг/кг массы тела внутрь ежедневно. Ремиссии можно достичь в 70—93% случаев.

Обособленно от ГПА в эту группу заболеваний включены синдром Черджа—Стросса и микроскопический полиангиит [8, 10]. Описано сочетание артериита Такаясу с узелковым периартериитом [11], ревматоидного артрита с микроскопическим полиангиитом [12]. L. Kortbeek и M. Van Beek [13] описали случай полинейропатии у больного с полиангиитом, синдромом Fauci, у которого развились обширное внутрибрюшное кровоизлияние и остановка сердца, а при вскрытии выявлено поражение многих органов, включая сердечную мышцу (миокардит) и периферические нервы.

Эозинофильный гранулематоз с полиангиитом (ЭГПА) (синдром Черджа—Стросса) характеризуется наличием бронхиальной астмы, значительной эозинофилией в крови (до 10 000 U/L), васкулитами, инфильтрацией тканей эозинофилами. У больных развиваются синуситы, в 70% — кожные изменения в виде узелков, пурпуры (геморрагической сыпи), крапивницы, поражается периферическая и центральная нервная система, в 66% возникает множественная мононейропатия, страдает желудочно-кишечный тракт — боли в животе развиваются в 60% случаев, диарея — в 33%, возможно развитие кровотечения, сердечно-сосудистые нарушения обнаруживаются у 50% больных (перикардит, гипертензия), также у 50% пациентов наблюдается нарушение функции почек, кроме того, заболевание сопровождается лихорадкой и лимфаденопатией. Возникают и другие изменения: легочные инфильтраты (более чем у 70% пациентов), обычно кратковременные и неоднородные (пятнистые), увеличение лимфоузлов, интерстициальные инфильтраты, плевральный выпот (у 1/3 больных), обструкция бронхов, повышение IgE, анемия, повышение СОЭ, эозинофилия (у 33% пациентов), эозинофилы обнаруживаются в плевральной жидкости. При биопсии выявляется гигантоклеточный некротизирующий васкулит (поражены мелкие артерии и вены), эозинофилы, гранулемы.

H. Uematsu и соавт. [14] в 2014 г. описали случай перекрестного синдрома полиангиита, где выявленный системный васкулит невозможно было отнести к какому-либо одному, представленному в классификации. У пациентки имелись клинические признаки ГПА и ЭГПА, диагностические критерии полностью соответствовали таковым Американской коллегии ревматологии для данных заболеваний в отдельности. Пациентка прошла успешное лечение иммуносупрессантами и стероидами, и ремиссия составила 20 мес [14]. Под нашим наблюдением находился пациент с похожим заболеванием.

Больной Д., 40 лет, поступил в неврологическое отделение Городской многопрофильной больницы № 2 Санкт-Петербурга 25.03.10 с жалобами на частые приступы онемения и слабости в левой руке, онемение в лице. Заболел остро 25.03.10, когда внезапно развились слабость и онемение левой половины лица. В анамнезе отмечен хронический полипозный полисинусит. В декабре 2009 г. — эпизод потери сознания и судорог в правой руке и правой половине лица.

В неврологическом статусе при поступлении: несколько заторможен, снижена критика к своему состоянию, эйфоричен; сглажена левая носогубная складка; гипалгезия в левой руке; верхний симптом Россолимо—Вендеровича слева.

При КТ головного мозга выявлены геморрагические изменения в обеих лобных долях, больше слева (рис. 1, а, б). При МРТ головного мозга были выявлены изменения, описанные как множественные артериовенозные мальформации. При проведении церебральной ангиографии (ЦАГ) данных о наличии артериовенозных мальформаций и артериальной аневризмы не получено.

За время нахождения в отделении у больного периодически повторялись приступы онемения и слабости в левой руке, лице, которые регрессировали в течение нескольких минут (до часа). На фоне приема противоэпилептического препарата топамакс (топирамат 100 мг/сут) приступы регрессировали, несмотря на сохранение пароксизмальной активности при электроэнцефалографии. При дальнейшем обследовании (МРТ и МР-венография (МРВ) головного мозга, ЦАГ) выявлен тромбоз верхнего сагиттального (ВСС) и правого поперечного (ПС) венозных синусов (рис. 2, а, б, рис. 3). Через месяц, 28.04.10 пациент стал более заторможен, сонлив, апатичен. По данным контрольной МРТ головного мозга (05.05.10) выявлено повторное кровоизлияние в правую лобную долю (рис. 4, а, б). Лабораторные данные показали наличие тромбоцитопении до 97·10⁹/л; увеличение гомоцистеина в крови до 13,3 ммоль/л (норма 5—12,0 ммоль/л), при повторном анализе крови — 17,7 ммоль/л.

После стабилизации состояния и выписки из стационара пациент проконсультирован гематологом в НИИ гематологии. При дополнительном обследовании выявлено увеличение антител к тромбоцитам (+++). Миелограмма: мегакариоциты в нормальном количестве, без патологии, умеренная эозинофилия. Получал терапию преднизолоном 20 мг/сут, затем был переведен на прием дексаметазона. На фоне уменьшения дозы дексаметазона отмечалось ухудшение самочувствия больного в виде нарастания общей слабости, снижения работоспособности, появления артралгий в локтевых и коленных суставах. В 2011 г. пациент обследован на предмет онкологической патологии, которой обнаружено не было. Увеличение уровня гомоцистеина до 13,3—17,7 ммоль/л было связано с выявленной у пациента мутацией гена метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR). Данных о наличии антифосфолипидного синдрома не получено. При исследовании функциональной активноститромбоцитов с коллагеном и аденозиндифосфатом выявлено снижение агрегации тромбоцитов.

Летом 2013 г. лечился по поводу «рожистого воспаления» в области нижних конечностей. Почувствовал ухудшение самочувствия в январе 2014 г., когда стало резко прогрессировать нарушение носового дыхания, особенно в положении лежа на спине, появились отек в области носа и лица, дополнительные образования в области конъюнктив вследствие роста патологической ткани из полости носа и околоносовых пазух, отек голеней, изменение кожных покровов на левой голени в виде появления крупных сливающихся пятен багрового цвета. Дообследован. Иммунофенотипирование периферической крови от 11.02.14: увеличение относительного содержания в крови Т-клеток CD8, количество Т-хелперов CD4+ и В лимфоцитов CD19 снижено. С-ANCA и p-ANCA в сыворотке крови не выявлены. Рекомендовано снижение дозы дексаметазона до полной отмены под наблюдением гематолога. На фоне терапии дексаметазоном отмечал улучшение носового дыхания. В апреле 2014 г. выполнена септопластика носа, нижняя подслизистая вазотомия. Посев из носа — рост Сandida albicans. Также определялся онихомикоз стоп и кистей, микоз кожи стоп — течение с умеренным положительным эффектом на фоне антимикотической терапии.

В мае 2014 г. проконсультирован ревматологом, заподозрен васкулит Черджа—Стросса (на основании клинической картины — поражение верхних дыхательных путей, легких, значительная эозинофилия в крови). На смену терапии дексаметазоном назначен метипред 30 мг/сут. Однако при снижении дозы на 2,5 мг пациент отмечал значительное нарастание слабости, снижение работоспособности, сонливость, затруднение носового дыхания. Госпитализирован в отделение ревматологии, где был поставлен диагноз полиартериита с поражением легких (синдром Черджа—Стросса), пазух (синусит), органов слуха (кондуктивная тугоухость двусторонняя), суставов (артралгии). Также клинически подтвердился диагноз ГПА. Во время госпитализации выявлена высокая активность основного заболевания, были определены показания к инициации терапии ритуксимабом (мабтера), в качестве стероидсберегающего выбран препарат азатиоприн 100 мг/сут с рекомендациями повышения дозы до 200 мг/сут. Ритуксимаб введен 08.07.14. Проведение биологической терапии осложнилось герпетической инфекцией, а также выраженными болями в губчатых костях. На фоне приема нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) и глюкокортикостероидов болевой синдром уменьшился, назначена противовирусная терапия. При обследовании наблюдалось повышение трансаминаз в сыворотке крови до 160 Ед/л, что трактовалось как проявление гепатотоксичности на фоне сочетанного применения НПВП и ацикловира. К терапии добавлены гепатопротекторы. В связи с носительством St. aureus определены показания к проведению терапии бисептолом. Выписан в удовлетворительном состоянии под наблюдение ревматолога.

Позже проведен курс инфузий ритуксимаба. Однако в ноябре 2014 г., через 4 года 9 мес от начала заболевания, пациент скончался от острого массивного носового и желудочно-кишечного кровотечения.

Несмотря на отрицательные результаты иммунологических тестов на c-ANCA и p-ANCA, клиническая картина указывала на наличие у пациента двух системных васкулитов — ГПА (гранулематоз Вегенера) с тяжелым полисинуситом, поражением кожи и паренхиматозных органов и ЭГПА (болезнь Черджа—Стросса) с персистирующей эозинофилией, т. е. больной страдал перекрестным синдромом полиангиита. Начало заболевания было связано с развитием неврологического осложнения — церебрального синус-тромбоза двух синусов, ВСС и ПС, с развитием кровоизлияния в обе лобные доли, что сопровождалось эпилептическим синдромом, и обнаружением в крови стойкой тромбоцитопении и антител к тромбоцитам, по поводу чего пациент в последующем долго наблюдался гематологом. Системные заболевания были диагностированы уже на поздней стадии, а сочетание двух СВ (перекрестный синдром) предопределило крайне тяжелое течение процесса с неблагоприятным исходом спустя почти 5 лет от первых клинических проявлений на фоне терапии кортикостероидами и ритуксимабом (на заключительной стадии болезни). Своевременную диагностику СВ затрудняли отсутствие выраженной эозинофилии в крови и астматических проявлений, обнаружение тромбоцитопении и генетической мутации гена MTHFR в период первой госпитализации, а также отрицательные результаты исследования крови на ANCA в последующем.

Ранее нам не встречалось описание случаев синдрома перекрестного полиангиита, манифестировавшего неврологическими проявлениями. Можно сделать вывод, что при диагностике церебрального венозного тромбоза у молодого пациента с наличием в анамнезе хронического полипозного синусита (как было у нашего больного) или признаков поражения кожных покровов или паренхиматозных органов, дифференциальную диагностику необходимо проводить с СВ.

Конфликт интересов отсутствует.