Эпилепсия — одно из наиболее распространенных заболеваний нервной системы, причиной развития которой могут быть нейроинфекции, сосудистая патология головного мозга (ГМ), опухоли, перинатальная травма и т. д. Однако в 65,5% случаев этиология эпилепсии остается неизвестной. В патогенезе эпилепсии ведущее значение играет чрезмерная патологическая активность нейронов головного мозга, результатом которой является эпилептический приступ. Клиническое проявление эпилептического приступа зависит от места происхождения, длительности и распространения разряда. Клинический опыт наблюдения за пациентами с эпилепсией свидетельствует о том, что эпилептическая активность изменяет работу мозга, что проявляется изменениями психики и нарушениями когнитивной сферы, существенно снижающими качество жизни пациентов. На сегодняшний день представления о патогенезе эпилепсии смещаются в сторону трактовки его с позиций коннектомики (межклеточных связей), предметом изучения которой является коннектом — структура связей между отдельными областями нервной системы [1]. Эпилепсия, с этой точки зрения, является заболеванием определенных нейронных сетей мозга. Такой сдвиг произошел благодаря в том числе нейровизуализационным методикам in vivo, позволяющим регистрировать как анатомические, так и функциональные сети головного мозга на макроуровне. К этим методикам в первую очередь относится функциональная МРТ (фМРТ) покоя. Данный метод помогает определить влияние эпилепсии на мозговую активность в целом и установить патогенные нейронные сети, связанные с приступами [2, 3]. Имеются данные об ассоциированных с эпилепсией изменениях в структурных сетях [4, 5], а также состоянии функциональных сетей в межприступные периоды [6, 7]. Однако полученные результаты представляются противоречивыми, поскольку соответствующие работы проводятся в разных по подтипу эпилепсии группах пациентов. На сегодняшний день они скорее отражают стадию накопления фактического материала.

Цель настоящей работы — сравнительный анализ перестроек нейронных сетей на уровне целого мозга при фокальной и генерализованной эпилепсии.

Работа проводилась на базе Научно-практического психоневрологического центра им. З.П. Соловьева.

В исследование были включены 77 пациентов в возрасте от 18 до 65 лет с диагнозом эпилепсия. Среди них были 63 пациента с фокальными приступами и 14 с приступами, характеризуемыми генерализованным началом. Кроме того, у части пациентов в обеих группах было диагностировано сопутствующее эпилепсии аффективное непсихотическое нарушение тревожно-депрессивного круга.

В контрольную группу вошли 23 здоровых без заболеваний центральной нервной системы аналогичного возраста.

Критериями исключения являлись возраст моложе 18 лет или старше 65 лет, противопоказания для проведения МРТ, наличие алкогольной или наркотической зависимости.

Все обследуемые были правши, и их участие в исследовании было подтверждено информационным согласием в письменной форме.

В группе фокальной эпилепсии средний возраст пациентов составил 34±9 лет; 57,2% составили женщины, 42,8% — мужчины. В группе генерализованной эпилепсии средний возраст больных был 27±10 лет; 57,1% составили женщины и 42,9% — мужчины. Сопутствующее эпилепсии аффективное расстройство было у 25 из 63 пациентов с фокальным началом приступа и у 7 из 14 пациентов с генерализованным началом.

В контрольной группе здоровых было 80,9% женщин и 19,1% мужчин. Их средний возраст был 33±9 лет.

С целью оценки наличия и выраженности аффективных нарушений все обследуемые были осмотрены психиатром, при этом клиническая оценка была дополнена оценкой состояния по клинической шкале депрессии и тревоги, а также заполнением самоопросника Бека по депрессии и тревоге (Beck Depression Inventory — BDI).

Метод фМРТ использовался в настоящем исследовании в качестве основной инструментальной методики, позволяющей картировать так называемые сети покоя, которые характеризуют активность мозга, не вовлеченного в выполнение какого-либо специального задания (в зарубежной литературе именуется «resting state» [8—10]) или состояние покоя/расслабленного бодрствования. Спонтанные флюктуации активности сетей состояния покоя детерминированы анатомической организацией связей головного мозга и представляют собой постоянный паттерн функциональной коннективности [11—13]. Впервые вопрос о физиологической подоплеке спонтанных, не связанных с заданием низкочастотных (<0,1 Гц) колебаний фМРТ-сигнала, был поставлен в работе B. Biswal и соавт. [14], в которой установлено, что временной паттерн спонтанного BOLD-ответа в сенсомоторной коре коррелирует с таковым в других функционально-связанных областях ГМ человека.

Испытуемым давали инструкцию лежать спокойно с открытыми глазами, расслабиться и постараться не думать ни о чем конкретном, постараться не засыпать. В это время осуществляли сканирование с BOLD-контрастом в течение 8 мин 13 с. В настоящем исследовании регистрировались известные на сегодняшний день сети покоя (сеть по умолчанию — default mode network, DMN), сенсомоторная сеть, сеть управляющих функций, до трех различных зрительных сетей, две латерализованные лобно-теменные компоненты, слуховая и височно-теменная сети).

МРТ проводилась на томографе EXCEL ART VantageAtlas-X 1.5 Т («Toshiba», Япония). Для получения анатомического изображения в сагиттальной плоскости использована последовательность 3D Т1MPR (TR —1400 мс, TE— 5,5 мс, 176 среза, толщина среза — 1 мм, FoV — 201 мм, матрица реконструкции — 192×192, размер вокселя — 1×1×1 мм).

Для сбора функциональных данных использована последовательность со следующими характеристиками: TR — 3700 мс, задержка — 0 мс, TE — 40 мс, 30 срезов, толщина среза — 3,4 мм, FoV — 220 мм, матрица — 64×64, размер вокселя — 3,4×3,4×3,4 мм. Исследование включало сбор 133 измерений (объемов) для каждого испытуемого.

Статистические методы: на индивидуальном уровне десять первых функциональных объемов исключались из анализа (для обеспечения полной релаксации атомов после анатомического сканирования, а также снижения ошибки, связанной с артефактами движения). Оставшиеся 123 изображения были предварительно обработаны с помощью пакета статистической обработки SPM 8 (http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/ software/spm8) в программной среде Matlab2012a («MathWorksInc.Sherborn», MA, USA). Предварительная обработка включала корректировку движений с выравниванием относительно первого объема, корегистрацию среднего функционального изображения со структурным, нормализацию в стандартном пространстве Montreal Neurological Institute (MNI) и сглаживание с использованием фильтра Гаусса с ПШПВ, равной 6×6×6 мм.

Сети покоя головного мозга, в том числе сеть пассивного режима работы мозга (СПРР), для групп обследуемых были построены в приложении GIFT v4.0b (Group ICA toolbox, http://icatb.sourceforge.net/groupica.htm) по данным изменения BOLD-ответа в состоянии расслабленного бодрствования с использованием метода независимых компонент. Этот метод является модель-независимым и позволяет оценить функциональную коннективность между любыми областями ГМ без ограничения сужения поиска, характерного для методов анализа, основанных на предварительной гипотезе. Во всех группах выявлялись типичные по локализации для каждой из сетей области активации (Т>3,14; р_uncorr<0,001). Отнесение независимых компонент к той или иной известной из литературы сети покоя осуществляли с помощью корреляции с картой данной сети, находящейся в открытом доступе [15], а также визуальной оценки экспертом.

В дальнейшем фокус внимания был сосредоточен на характеристиках сети пассивного режима работы мозга, которая являлась предметом интереса данной работы. C помощью инструмента MANCOVAN, встроенного в приложение GIFT, были проведены оценка и сравнение пространственных и спектральных характеристик данной сети в группах пациентов и здоровых. Кроме того, определяли функциональную связность компонент, входящих в СПРР, друг с другом и с другими независимыми компонентами на основе корреляционного анализа. С помощью инструмента MANCOVAN проводили многофакторный анализ (с учетом факторов типа приступов, локализации и латерализации начала приступа, а также наличия сопутствующего аффективного расстройства) и парный t-test для сравнения групп пациентов и здоровых. Кроме факторов, характеризующих заболевания, в анализе учитывались факторы возраста и пола.

Данные фМРТ покоя всех обследуемых в ходе анализа были разложены на 35 независимых компонент; выявлены компоненты, относящиеся к зрительной, слуховой, левой и правой лобно-теменной, сенсомоторной сетям покоя и сети покоя базальных ганглиев, а также 3 компоненты, соответствовавшие СПРР (включавшие следующие области ГМ: медиальные отделы лобных долей, задние отделы поясных извилин и предклинья, нижние отделы теменных долей).

В ходе анализа пространственных карт активации в СПРР были обнаружены достоверные отличия между группами.

Индивидуальные карты активности были суммированы для каждой группы: пациенты с эпилептическими приступами с фокальным началом (1-я группа), с генерализованным началом (2-я группа) и здоровые (3-я группа). На рис. 1 (см.) отображены карты трех компонент, входящих в состав СПРР, в группах пациентов и здоровых.

Многофакторный анализ ANOVA и последующие парные сравнения групп выявили изменения зон спонтанной нейрональной активности, относящихся к СПРР, у групп пациентов по отношению к группе здоровых. Пол и возраст испытуемых учитывали в анализе как кофакторы.

В группе пациентов с фокальным началом эпилепсии при сравнении со здоровыми испытуемыми отмечено уменьшение следующих зон спонтанной нейрональной активности, входящих в СПРР: средняя височная извилина (слева 0,5 см³, справа 2 см³), верхняя височная извилина (слева и справа по 0,5 см³), надкраевая извилина (0,5 см³ справа). Увеличение зон спонтанной нейрональной активности при сравнении указанных групп было обнаружено в передней поясной извилине (слева 0,5 см³, справа 0,5 см³), средней лобной извилине (справа 1 см³), верхней лобной извилине (слева 0,5 см³) (p<0,005_uncorr).

В группе пациентов с генерализованным началом эпилепсии при сравнении со здоровыми наблюдали уменьшение следующих зон спонтанной нейрональной активности, входящих в СПРР: надкраевая извилина (0,5 см³ справа), верхняя лобная извилина (справа 0,5 см³), поясная извилина (слева 0,5 см³) (p<0,005_uncorr). Увеличения ни в каких зонах СПРР не обнаружено.

Кроме пространственных карт, относящихся к сети покоя, были рассчитаны кроcс-корреляционные карты для временны́х рядов всех независимых компонент, относящихся к перечисленным выше сетям покоя. На рис. 2 (см.) представлены коэффициенты корреляции между временны́ми рядами сетей покоя в группах пациентов и здоровых.

Сопоставление коэффициентов корреляции между временны́ми рядами компонент СПРР друг с другом и с другими компонентами в группах больных эпилепсией и здоровых показало, что имеется сложная зависимость функциональной связности между компонентами СПРР и сетью базальных ганглиев (СБГ) и фактором наличия фокальной эпилепсии. А именно, коэффициенты корреляции как увеличивались, так и уменьшались под влиянием этого фактора в зависимости от комбинации компонентов СПРР и СБГ (p<0,05). Кроме того, в группе больных фокальной эпилепсией коэффициенты корреляции между компонентами СПРР и компонентами, относящимися к сенсомоторной, зрительной, левой лобно-теменной, а также островково-височной сети покоя, были снижены по сравнению с таковыми у здоровых.

В группе пациентов с генерализованной эпилепсией мы наблюдали (в отличие от фокальной эпилепсии) увеличение корреляционных связей между компонентами СПРР и СБГ (р=0,005), СМС (р=0,042), ЛЛТС (р=0,03) и СС (р=0,045) по сравнению со здоровыми.

С целью выявления возможных эффектов сопутствующего депрессивного расстройства было проведено сравнение групп больных с и без депрессии с группой здоровых. Соответствующие результаты приведены в таблице.

Сравнение группы пациентов с эпилепсией с депрессией с группой пациентов с эпилепсией без депрессии выявило минимальное отличие в средней височной извилине (слева 0,5 см³, эпилепсия > эпилепсия +депрессия, p<0,005_uncorr).

В группе больных эпилепсией без депрессии зона спонтанной нейрональной активности в верхней лобной извилине меньше, чем в группе больных эпилепсией с депрессией (слева 1 см³, справа 0,5 см³). И, напротив, зоны средней лобной, средней височной, поясной извилины и предклинья немного меньше в группе больных эпилепсией с депрессией по сравнению с эпилепсией (везде — слева 0,5 см³, p<0,005_uncorr).

При сравнении функциональной коннективности у групп с и без депрессии удалось выявить только снижение связности между СПРР и ЛЛТС при наличии депрессии (р=0,046).

Интересно, что при фокальной эпилепсии с депрессией снижена связанность между двумя компонентами СПРР, т. е. внутри сети (p=0,04, по сравнению со здоровыми). Эта группа отличается также более слабой корреляцией между СПРР и сенсомоторной сетью по сравнению с группой больных фокальной эпилепсией без депрессии (p=0,038).

В ходе настоящей работы основные различия между группами пациентов с эпилепсией и здоровыми были выявлены в областях, связанных с СПРР мозга. Эта сеть состоит из пространственно разобщенных, но функционально связанных между собой участков серого вещества. Основные узлы сети по умолчанию включают билатерально расположенные задние отделы поясной извилины, предклинье, медиальную лобную кору, а также нижнюю теменную область. Активность этой сети значительно повышается в состоянии покоя по сравнению с выполнением когнитивных задач [16]. Считается, что сеть по умолчанию управляет спонтанными, независимыми от внешней стимуляции, автореферентными и социально-когнитивными функциями [17]. Интересно, что активность именно этой сети снижается во время эпилептических приступов, сопровождающихся потерей сознания. Также имеются данные [18] о заинтересованности этой системы в патогенезе аффективных расстройств.

Мы наблюдали противоположные паттерны активации узлов СПРР в двух подгруппах пациентов: при фокальной эпилепсии увеличивается активность в поясной извилине (слева и справа) и верхней лобной извилине (слева) по сравнению с группой здоровых, тогда как при генерализованной эпилепсии активность в поясной извилине (слева) и верхней лобной извилине (справа) снижается.

Однако нейрональная активность СПРР в надкраевой извилине (нижней теменной дольке) справа как при фокальной, так и при генерализованной эпилепсии ведет себя одинаково — снижается. Эта область участвует в осуществлении ряда когнитивных функций, в том числе фокусировки внимания [19], ориентировки в трехмерном пространстве [19], входя в состав сети внимания [15], речевой сети [15], сети по умолчанию сторон [20, 21] и сетях, связанных с функцией памяти [15]. Исследования когнитивных расстройств на фоне эпилепсии также говорят о нарушениях функциональной коннективности в сети по умолчанию, сети внимания [22], речевой сети [23] и сети пространственной зрительной памяти [24]. Таким образом, снижение активности в этой области может отражать функциональные нарушения в указанных сетях покоя и может быть связано с достаточно широким спектром когнитивных изменений у пациентов с эпилепсией.

При фокальной эпилепсии также была снижена активность височных долей и слева, и справа. Такой результат можно объяснить неоднородностью группы по латерализации начала приступа (в данном исследовании анализ по этому признаку не проводили ввиду недостаточного числа (n=6) пациентов с правосторонней латерализацией.

В ходе анализа функциональной коннективности в группах пациентов с эпилепсией нами выявлены противоположные паттерны межсетевых взаимодействий сетей покоя в двух группах пациентов.

Так, в группе пациентов с фокальной эпилепсией наблюдали статистически значимое (относительно нормы) снижение функциональной коннективности между СПРР и сенсомоторной, зрительной, левой лобно-теменной и островково-височной сетью, что можно объяснить имеющимися данными о том, что области коры, свободные от пароксизмальной активности, отвечают компенсаторным торможением, удерживая ее в патогенном очаге (антиэпилептическая система) [25]. Однако стоит отметить, что результаты работ по исследованию сетевых взаимодействий при фокальной эпилепсии на сегодняшний день представляются противоречивыми, и по данным одних авторов, межсетевая коннективность при данной патологии увеличена [7], по данным других — снижена при сравнении со здоровыми [2]. Изменение функциональной коннективности в паре СПРР—СБГ носило амбивалентный характер, в зависимости от взаимодействующих узлов. Сложный характер взаимодействия структур СПРР и СБГ был также найден в работах L. Dong и соавт. [26, 27].

В группе пациентов с генерализованной эпилепсией, наоборот, имело место увеличение функциональной коннективности между СПРР и сенсомоторной, левой лобно-теменной, слуховой сетями и СБГ. Этот результат соответствует данным некоторых авторов [15], согласно которым у пациентов с генерализованной эпилепсией увеличивается сила кортико-таламических взаимодействий. Имеются также работы [15], показывающие снижение таламокортикальных взаимодействий (с медиальной префронтальной корой, задней поясной извилиной), но при этом функциональная связанность таламуса и билатеральной медиальной префронтальной коры отрицательно коррелирует с длительностью заболевания. Было показано [15] увеличение межсетевой коннективности при генерализованной эпилепсии особенно выражены были эти изменения в моторной сети, средней лобной и височной областях ГМ.

По некоторым сведениям [25], до 20—55% пациентов с височной эпилепсией страдают от депрессии. Данные литературы [28] подтверждают гипотезу о том, что депрессия при височной эпилепсии обусловлена патологической эпилептической активностью.

В подгруппе пациентов с депрессией мы определили снижение нейрональной активности (по сравнению с группой пациентов без депрессии) в левой средней лобной извилине, левой средней височной извилине, левой поясной извилине и предклинье слева. Увеличение активности при коморбидной депрессии наблюдали в верхней лобной извилине справа и слева.

При наличии депрессии на фоне эпилепсии, по нашим данным, также уменьшены связи между СПРР и левой лобно-теменной сетью. Функциональные (но гиперконнективные в отличие от наших результатов) изменения в СПРР наблюдаются при депрессии, по данным многих источников [18, 29, 30]. Однако есть данные [31], что рост ФК при депрессии происходит на фоне снижения количества серого вещества в медиальной префронтальной коре. Левая лобно-теменная сеть наряду с речевой отвечает за целый спектр и других когнитивных функций, и полученный нами результат, соответственно, может отражать принципиально иной патогенез расстройств когнитивного и аффективного спектра при эпилепсии.

Что касается результатов исследования коморбидных эпилепсии аффективных расстройств, то на сегодняшний день они противоречивы: имеются данные как об увеличении функциональной коннективности между пространственно удаленными сетями мозга [18], так и о ее снижении [15, 32] при коморбидых эпилепсии аффективных расстройствах.

Таким образом, в ходе настоящего исследования установлено, что функциональные перестройки коннектома при фокальной и генерализованной эпилепсии имеют противоположные паттерны дезорганизации. Так, функциональная межсетевая коннективность СПРР при фокальной эпилепсии снижается (на фоне увеличения активации относительно нормы в области поясной извилины и лобных долей), а при генерализованной растет (на фоне снижения активации относительно нормы в области поясной извилины и лобных долей). Возможно, выявленный нами феномен связан со спецификой распространения патологического возбуждения при двух видах эпилепсии и, соответственно, различными механизмами подавления патологической активности, что требует дальнейшего изучения.

Снижение активности в правой надкраевой извилине является общим для двух типов эпилепсии.

Наличие сопутствующего аффективного расстройства проявляется на уровне коннектома как снижение силы взаимодействия СПРР и левой лобно-теменной сети.

Работа выполнена при поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (грант № 16−04−00910).

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.