Нейропластичность (НП) — одна из самых широких и не до конца определенных концепций современной нейробиологии. Термин «пластичность», впервые использованный применительно к мозгу У. Джеймсом в 1890 г., а затем обозначенный как «нейропластичность» Е. Конорским в 1948 г., к настоящему времени превратился в термин-зонтик, под которым умещаются разнообразные изменения структуры и функции мозга в течение жизни. Тем не менее именно этот термин часто оказывается полезным при выборе наиболее эффективной терапии при церебральной патологии. Пластичность мозга — удивительная его способность изменяться и адаптироваться подразумевает прежде всего физиологические изменения в мозге, происходящие при взаимодействии организма с внешней средой. Этот динамический механизм, позволяющий адаптироваться к различному опыту и обучаться, является важнейшим фактором восстановления поврежденного мозга, поскольку реабилитация направлена на восстановление и установление новых связей между нейронами. Специфичность устройства мозга (разнообразие типов клеток, «географический» характер нейронов, отростки которых достаточно протяженны, «социальность» нейронов, не способных выживать «в одиночку», без связей с другими нейронами) и его ключевая роль в выживании животных и человека объясняют необходимость пластичности, обеспечивающей адаптивные изменения структуры и функционирования мозга. С другой стороны, множественность структур и ядер мозга, а также многочисленные взаимодействия и различные функции мозга объясняют появление вновь открываемых типов НП и выявление новых феноменов при углубленном исследовании ранее известных [1].

НП наблюдается на разных уровнях, при этом на вершине иерархии находятся адаптивное поведение, обучение и память. В основании этой пирамиды заложены молекулы и их взаимодействия, на базе которых и реализуются субклеточный/синаптический и клеточный уровни, а также уровни нейронных цепей и сетей. Фундаментальным компонентом НП является пластичность синаптических связей, которые исчезают и возникают вновь, причем баланс этих противоположных процессов зависит в первую очередь от активности нейронов. Несколько десятилетий назад были получены многочисленные свидетельства того, что НП возникает на базе ряда взаимосвязанных молекулярных событий, отчасти специфичных в отношении конкретных феноменов НП [2]. Стало ясно, что долговременная пластичность реализуется в результате изменений экспрессии генов, запускаемых сигнальными каскадами, которые в свою очередь модулируются различными сигнальными молекулами при изменениях нейронной активности. Очевидно, что «низший» молекулярный уровень НП формирует базис для всех «высших» уровней, а сотни молекулярных событий и путей, помноженные на уникальную множественность структур и клеток мозга, объясняют существование целого ряда феноменов НП и ее разнообразные потенциальные возможности защиты и восстановления функций мозга.

Анализируя феномен длительной потенциации (LTP), наиболее подробно исследованной формы НП, которую рассматривают как модель обучения и памяти, J. McEachern и C. Shaw [3] предложили концепцию континуума НП, чтобы поместить в правильный контекст различные формы модификации нейронов, некоторые из таких модификаций приводят к благоприятным изменениям, как, например, при обучении, а другие могут иметь патологическую природу. Это дало основу для оценки разнообразных синаптических и клеточных ответов на определенные стимулы в непрерывном множестве (континууме) пластических событий разной модальности, от благоприятных до повреждающих. Изменение Н.П. при патологии не означает исчезновения способности к ней, но свидетельствует об изменении формы пластичности. Иными словами, развитие патологии может быть ассоциировано с аномальными формами НП, которые некоторые авторы называют «патологической пластичностью», однако этот термин не принимается большинством исследователей, работающих в данной области.

Нарушения НП при церебральной патологии, как правило, связаны с развивающимся ограничением ее возможностей и это часто ассоциировано с нейродегенеративными процессами (снижением числа периферических синапсов, ретракцией отростков нейронов и гибелью нейронов). В этом отношении развитие эпилепсии (эпилептогенез) существенно отличается от развития других неврологических заболеваний, поскольку эпилептогенез основан на возникновении особой, аберрантной формы НП в специфических отделах мозга, и эта избыточная пластичность сменяется сниженной НП при сформированной эпилепсии по мере дегенерации и гибели нервных клеток. H. Scharfman [4] справедливо рассматривает эпилептогенез как ярчайший пример изменения Н.П. Некоторые изменения в период эпилептогенеза преходящи, другие устойчивы и являются основой структурно-функционального формирования эпилептического мозга. Наиболее изучены аберрантные пластические процессы при височной эпилепсии (эпилепсия височной доли, ЭВД) у взрослых. В связи с этим излагаемая далее концепция будет касаться в первую очерель именно этой формы заболевания.

ЭВД относится к особенно тяжелым, зачастую фармакорезистентным формам эпилепсии, сопровождается корковой дегенерацией, склерозом гиппокампа и когнитивными нарушениями, при этом сами по себе судороги являются фактором, ухудшающим эпилептическое состояние.

Эпилепсия — сложное заболевание с разнообразными клиническими характеристиками, исключающими один конкретный механизм патогенеза. Одним из перспективных путей выяснения потенциальных механизмов эпилепсии является редукция ее симптомов до базовых компонентов — судорожной активности, эпилептогенеза и состояния повторяющих неспровоцированных судорог. Рассматривая в качестве примера ЭВД, можно констатировать, что основные факторы, определяющие состояние гипервозбудимости, связаны с конкретными изменениями НП, хотя остаются не до конца ясными критические механизмы возникновения хронических судорог при ЭВД, а также их частоты и силы [5].

Для понимания эпилептогенеза и распространения судорожной активности в мозге принципиально важно выяснить поведение нейронных сетей. Связи и пластичность лимбических и неокортикальных областей мозга млекопитающих являются субстратом гиперсинхронности и гипервозбудимости, ассоциированных с эпилептической активностью [6]. Было показано, что основные морфологические изменения гиппокампа пациентов с ЭВД включают гибель нейронов, в первую очередь полиморфных или клеток хилуса, и реорганизацию афферентов волокон в молекулярном слое зубчатой извилины [7]. Реорганизация мшистых волокон из гранулярных клеток зубчатой извилины и аберрантная иннервация внутренней части молекулярного слоя цинк- и динорфинсодержащими мшистыми волокнами сопровождается дезорганизацией гранулярного слоя. Эти явные морфологические изменения непосредственно связаны с перестройкой нейронных сетей зубчатой извилины и усиливают чувствительность гиппокампальной формации к судорогам.

По мнению Y. Ben-Ari [8], долговременные изменения мозга после судорог опосредованы прежде всего синаптическими перестройками. Объясняя свою концепцию о том, что судороги порождают судороги, он продемонстрировал образование под действием судорожной активности новых возбуждающих (глутаматных) синапсов, которые участвуют в генерации последующих судорог. Индуцирующим сигналом является усиление синаптической эффективности, за которым следует молекулярный каскад, запускающий аксональный спраутинг. Новые синапсы аберрантны (образуются в тех областях, в которых отсутствуют в нормальном мозге). Эти синапсы содержат рецепторы (в первую очередь ионотропные глутаматные), отсутствующие в нормальных синапсах и облегчающие генерацию судорог. Эти процессы лежат в основе аберрантной формы реактивной НП и являются субстратом длительных последствий судорог [9]. Синапсы, содержащие ГАМК_A-рецепторы, обеспечивающие вход хлорида в клетку и реализацию тормозной нейротрансмиссии/гиперполяризации, существенно изменяются в периоды повышенной активности, приводя к потере тормозного тонуса, что является фундаментальной причиной судорожной активности и эпилепсии [10]. При этом пластичность ГАМКергических синапсов существенно меньше, чем глутаматергических, а погибающие в результате избыточного возбуждения ГАМКергические интернейроны и синапсы, как правило, не восстанавливаются. В число ключевых событий в каскаде, запускаемом транзиторными эпизодами гиперактивности и приводящем в конечном итоге к продолжительным модификациям нейронных сетей, входят активация генов раннего ответа, изменения глутаматных рецепторов, гипертрофия глиальных клеток и изменения белков цитоскелета. Каскад активируется повышением уровня внутриклеточного кальция и приводит к росту аксонов и образованию нео-синапсов, что в свою очередь лежит в основе этиологии эпилептического синдрома, снижая порог для дальнейших судорог. Иными словами, зрелые эпилептические нейронные сети принципиально отличаются от сетей до судорожной активности, в их состав входят нейроны с новыми рецепторами, ионными каналами и другими белками. После выявления нарушений нейрогенеза в результате судорожной активности (см. далее) стало ясно, что в аберрантной нейрональной реорганизации эпилептического гиппокампа участвуют как предсуществующие, так и вновь образованные гранулярные нейроны. Было также показано, что нейроны эпилептического мозга более чувствительны к эксайтотоксичности вследствие нарушения функции митохондрий и избыточной генерации активных форм кислорода [11].

Итак, в ответ на снижение тормозных процессов происходит синаптическая реорганизация мшистых волокон, которая рассматривается как потенциальный механизм повышения возбудимости гиппокампальных нейронных сетей путем формирования новых возбуждающих коллатералей. Синаптическая реорганизация аксонов поля CA1, проецирующихся в субикулум, участвует в гипервозбудимости клеток, приводящей к развитию судорог [12]. Спраутинг мшистых волокон аксонов гранулярных клеток во внутреннем молекулярном слое зубчатой извилины и образование базальных дендритов в хилусе — важнейшие морфологические маркеры эпилептогенеза ЭВД. Коллатерали аксонов гранулярных клеток формируют дополнительные синапсы с апикальными и базальными дендритами гранулярных клеток, и эти новые связи участвуют в новых сетях, в которых циркулирует избыточное возбуждение [13].

Непрерывная генерация новых нейронов и глии является важнейшим фактором пластичности взрослого мозга [14]. Зубчатая извилина демонстрирует НП высочайшего уровня, что, в частности, связано с не прекращающимся в течение всей жизни нейрогенезом в этой области гиппокампа. Гранулярные нейроны зубчатой фасции, возникающие во взрослом гиппокампе в результате нейрогенеза, встраиваются в существующие нейронные сети гиппокампа и вносят существенный вклад в их пластичность, необходимую для реализации гиппокампзависимых обучения и памяти [15]. Нейрогенез в зубчатой извилине отвечает как на физиологические, так и на патологические стимулы. Стволовые клетки и нейрогенез в зубчатой извилине регулируются многочисленными факторами, включая старение, стресс, физическую активность, нейроваскулярные компоненты нейрогенной ниши, факторы роста, нейромедиаторы и гормоны. Пароксизмальная активность также существенно влияет на нейрогенез. Судорожная активность в области гиппокампальной формации оказывает влияние на пластичность зубчатой извилины, связанную со стволовыми клетками. Модели ЭВД, воспроизведенные на грызунах, показали, что судороги влияют практически на все стадии развития нейронов, начиная с деления стволовых клеток, до миграции и интеграции их в сети [16]. Определено, что судорожная активность многократно усиливает пролиферацию в субгранулярной нейрогенной нише и вызывает аберрантную миграцию новых нейронов в хилус, способствуя формированию эпилептических нервных сетей в поврежденном гиппокампе. Усиленный нейрогенез в субгранулярной нейрогенной нише и избыточное число клеток в гранулярном слое вызывают дисперсию клеток в гранулярном слое. Длительные судороги нарушают миграцию предшественников гранулярных нейронов, которые и дают начало эктопическим гранулярным клеткам хилуса. Эти нейроны аномально встраиваются в сети, способствуя формированию гипервозбудимости. Несомненно, вызванный судорожной активностью аберрантный нейрогенез вносит вклад в развитие ЭВД, хотя и может интерпретироваться как попытка саморепарации поврежденного мозга, в итоге, видимо, недостаточно удачная. Важно также, что нарушенный нейрогенез во взрослом эпилептическом мозге играет существенную роль в формировании когнитивной коморбидности, ассоциированной с ЭВД. Это связано с тем фактом, что при хронической судорожной активности, сопровождающей ЭВД, нейрогенез в отличие от эпилептогенного периода драматически снижается [17].

С момента получения очищенного препарата нейротрофического фактора из мозга (BDNF) в 1982 г. были опубликованы многочисленные данные о его центральной роли в развитии, физиологии и патологии мозга. В настоящее время нет сомнения в ключевом участии BDNF в реализации синаптической пластичности, особенно в гиппокампе и новой коре. Было показано, что BDNF повышает возбудимость нейронов и локализован в областях, важных для эпилептогенеза, где уровень мРНК и белка BDNF может быть повышен, в частности, при судорожной активности. На основании полученных данных была сформулирована концепция об участии BDNF в эпилептогенезе [18, 19]. К настоящему времени подтверждена ключевая роль BDNF и трансдукции сигнала через его рецепторы TrkB в лимбическом эпилептогенезе, включая структурные изменения (в том числе спраутинг мшистых волокон) [20]. Учитывая последние данные о прямых регуляторных связях BDNF с глутаматными рецепторами [21], измененная пластичность которых лежит в основе судорожной активности, а также прямую стимуляцию этим нейротрофином нейрогенеза в субвентрикулярной зоне, концепция о первостепенной роли BDNF в патогенезе ЭВД не вызывает сомнения.

Все известные факторы, стимулирующие развитие эпилепсии (травма, опухоли, инфекции и др.), сопровождаются нейровоспалительными процессами, которые считают ассоциированными с судорожной активностью. К ключевым медиаторам нейровоспаления относят интерлейкин (IL)-1β, IL-6, фактор некроза опухоли α, молекулы адгезии и компоненты комплемента. У пациентов с фармакорезистентной ЭВД показаны активация специфических нейровоспалительных путей и их связь с судорожной активностью [22]. ЭВД с гиппокампальным склерозом характеризуется потерей нейронов и глиозом в гиппокампе и миндалине. Это прогрессирующий процесс, в основе которого могут лежать неконтролируемые процессы нейровоспаления. Самораспространяющийся процесс нейровоспаления сопровождается нарушениями гематоэнцефалического барьера и повреждениями клеток мозга [23]. Основным клеточным элементом, реализующим процессы нейровоспаления, особенно в остром периоде, являются клетки микроглии. Однако при хронизации процесса существенную роль начинают играть астроциты. С применением магнитно-резонансной спектроскопии на моделях эпилепсии у грызунов показаны различные нарушения взаимодействия астроцитов и нейронов в зависимости от периода судорожной активности (острый, латентный, хронический) [24]. Астроциты являются важным компонентом эпилептических очагов мозга человека. Считают, что эти глиальные клетки играют принципиальную роль в развитии судорожной активности, особенно у пациентов с ЭВД с гиппокампальным склерозом [25, 26]. Предполагают, что определенная популяция астроцитов участвует в создании вокруг нейрона окружения с высокой концентрацией глутамата, в то время как другая популяция способствует поддержанию высокого уровня внеклеточных ионов калия, тем самым внося вклад в гипервозбудимость нейронов.

Итак, эпилептогенез, приводящий к ЭВД, — это процесс, при развитии которого исходное повреждающее действие на мозг какого-либо фактора индуцирует каскад молекулярных и клеточных изменений, в конечном итоге приводящих к возникновению спонтанных судорог. Изменения на клеточном уровне включают нарушения нейрогенеза, аксональный спраутинг, повреждение аксонов, ремоделирование дендритов, нейродегенерацию, глиоз, инвазию воспалительных клеток, ангиогенез, изменения внеклеточного матрикса, приобретенные каналопатии. Глобальный молекулярный профайлинг эпилептогенной ткани позволил получить информацию о биохимических путях, которые инициируют и поддерживают клеточные изменения [27]. Каскад морфологических и функциональных изменений при эпилептогенезе продолжается в поврежденном мозге в течение многих месяцев и, возможно, даже лет до появления спонтанных повторяющихся судорог, которые и являются ключевым симптомом эпилепсии. Этот латентный (скрытый) период представляет собой «окно» для потенциального прекращения эпилептогенеза и предотвращения эпилепсии [28]. В настоящее время важной задачей является не столько разработка маркеров эпилепсии, сколько выявление надежных маркеров эпилептогенеза. Наличие таких маркеров позволило бы создать валидные модели эпилептогенеза на животных и начать разработку препаратов, предотвращающих именно эпилептогенез, а не просто купирующих судорожную активность [29]. Есть основания полагать, что эпилептогенные механизмы, антиэпилептогенные вмешательства и биомаркеры достаточно специфичны и зависят от причин и форм эпилепсии.

В данной работе мы смогли разделить и разграничить изменения пластичности на разных уровнях в период развития ЭВД (эпилептогенеза) и при сформировавшейся эпилепсии (результаты нашего анализа кратко суммированы на рисунке). При этом нужно понимать, что между полюсами — начало эпилептогенеза (аберрантная клеточная и субклеточная суперпластичность) и выраженное хроническое заболевание ЭВД (недостаточная НП, нейродегенерация, склероз гиппокампа) — существуют переходные стадии (очевидно, континуум состояний), когда эпилептогенез еще продолжается, но нейродегенерация уже происходит в специфических отделах мозга. Учитывая долгое течение заболевания, можно полагать, что такой переходный период, сочетающий нарушения, характерные для обеих стадий, может продолжаться достаточно долго, что в существенной степени затрудняет как лечение, так и исследования.

Четкое механистическое разграничение изменений НП при эпилептогенезе, противоположная по ряду показателей направленность таких изменений имеют принципиальное значение для практики. Теоретически, на стадии эпилептогенеза необходимо использовать противоэпилептические препараты и, наиболее важно, противоэпилептогенные препараты. Необходимость последних строго обоснована, однако к настоящему времени нет достоверных подтверждений выраженного антиэпилептогенного действия у большинства современных противоэпилептических (противосудорожных) препаратов. Как в период эпилептогенеза, так и в период эпилепсии показано применение препаратов противовоспалительного действия, так как нейровоспаление характерно практически для всего периода заболевания.

На стадии сформированной ЭВД, при потере нейронов, сниженном нейрогенезе и склерозе гиппокампа наряду с применением противоэпилептических препаратов целесообразно применение нейропротекторов, которые могут хотя бы частично компенсировать снижение НП на этом этапе, в частности за счет их нейротрофических эффектов. С этой точки зрения привлекает внимание возможное применение препаратов, содержащих нейропептиды мозга. Наиболее часто при лечении церебральных патологий используются препараты, содержащие гидролизат пептидов мозга, — церебролизин и кортексин. В отношении церебролизина, очень подробно изученного в эксперименте и клинике, показано нейропротективное и нейрорегенеративное действие при нейродегенерации, которое опосредовано стимуляцией нейротрофической поддержки мозга (усилением секреции нейротрофинов и экспрессии их рецепторов), что приводит к повышению НП, усилению нейрогенеза, и восстановлению поврежденных нейронов [30]. Показано нейропротективное действие кортексина, и есть основания предполагать, что оно также может быть связано со стимуляцией системы нейротрофинов [31]. Теоретически, прямо или опосредованно, любой эффективный нейропротектор должен позитивно воздействовать на нейротрофиновую систему и эпилептический мозг в период сформировавшейся ЭВД.

Важный вопрос, который в той или иной форме встает регулярно на практике, касается потенциала применения нейропротекторов на стадии активного эпилептогенеза. Учитывая, что эпилептогенез связан с избыточной, аберрантной пластичностью, в основе которой лежит усиление сигнализации в системе BDNF — рецептор TrkB, этот вопрос несомненно нуждается в дополнительном исследовании и обсуждении. В настояшее время нет документированных оснований считать, что использование нейропротекторов, осуществляющих свои эффекты путем стимуляции трофической поддержки нейронов, может оказать неблагоприятное влияние и усилить эпилептогенез, а практическое применение наиболее часто используемых препаратов, содержащих гидролизат пептидов мозга, церебролизина и кортексина, подтверждает их неэпилептогенность. Более того, оба препарата применяются при лечении некоторых форм эпилепсии [32—34]. При этом достаточно велика вероятность позитивного ответа на вопрос об использовании в период эпилептогенеза определенных нейропротекторов. Дело в том, что нейропротекторы в зависимости от их природы не только могут иметь различные механизмы действия, но и эффекты их в разных структурах мозга могут быть различными. Учитывая, что действие BDNF имеет паракринный (локальный) характер, неблагоприятные эффекты можно ожидать только в случае аномального усиления сигнализации через рецепторы TrkB и только в определенных областях гиппокампа. Например, результаты наших исследований [35] влияния церебролизина на нейротрофиновые системы мозга старых крыс показали, что препарат специфически стимулирует систему NGF/TrkA в неокортексе и существенно не влияет на состояние системы BDNF/TrkB в гиппокампе. Исследование механизмов действия конкретных нейропротекторов с нейротрофическим механизмом действия на моделях в период активного эпилептогенеза чрезвычайно важно, поскольку их применение сможет предотвратить нейровоспалительные и нейродегенеративные процессы, которые вносят существенный вклад в патологию мозга при ЭВД. Можно полагать, что применение нейротрофической терапии позволит существенно снизить развитие фармакорезистентности.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.